Candida-Adhäsion: Pathogenitätsaspekte
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ÜBERSICHT
❚ L. Vitkov1, 2, M. Hannig1, W. D. Krautgartner2, J.-E. Otten3
Candida-Adhäsion: Pathogenitätsaspekte
Der Hefepilz Candida verursacht eine klinisch charakteristische ten, korreliert mit deren Virulenz im Tiermodell [23, 57].
Schleimhautentzündung (Candidiasis). Eine entscheidende Rol- Stämme von C. albicans, die eine verringerte Adhäsionsfä-
le für das Entstehen dieser Entzündung spielt die Adhäsion des higkeit haben, sind weniger virulent [9, 11]. Antiserum ge-
Pilzes an Wirts- und artifiziellen Oberflächen in der Mundhöhle. gen Adhäsine, welche eine disseminierte Candidiasis im
Die Adhäsion basiert auf der Erkennung der Wirtsrezeptoren Tiermodell verhindern [36] und Impfstoff gegen Adhäsine
durch die Pilzadhäsine. Die Bindung der Adhäsine an die Wirts- rufen die Produktion von monoklonalen Antikörpern im
rezeptoren bewirkt die Freisetzung proinflammatorischer Zytoki- Tiermodell hervor, die gegen Candidiasis schützen [37].
ne, die den Entzündungsprozess einleiten. Auch die Invasion Obwohl viele pathogenetische Aspekte der Candida-Ad-
des Epithels durch die Candidazellen kann erst nach der Adhä- häsion noch nicht zur Gänze geklärt sind, wurden diesbe-
sion des Pilzes erfolgen. Die Biofilmbildung durch interzelluläre züglich in der letzten Dekade große Fortschritte erzielt [10,
Adhäsion führt zur Steigerung der Pilzresistenz gegen Antimyko- 12, 15, 57, 73], die das Bild der Candidiasis aus pathogeneti-
tika und Wirtsabwehr. Nichtsekretoren (se-Homozygoten) zei- scher Sicht in ein neues Licht stellen.
gen eine erhöhte Anfälligkeit für eine Infektion mit Candida, da
die Speichelblutgruppenantigene, welche die Pilzadhäsion 2 Adhäsion
unterbinden, nicht sezerniert werden.
2.1 Die Candida-Adhäsine
Schlüsselwörter: Candida; Adhäsine; Rezeptoren; Zytokine, pro-
inflammatorische; Entzündung Das Verbleiben von einzelnen planktonischen (einzelne
mikrobielle Zellen, die keine Gruppen bzw. keinen Biofilm
Candida adhesion: Pathogenical aspects. The yeast Candida bilden) Candida-Zellen an den oralen Schleimhäuten – als
causes characteristic mucosa inflammation (candidiasis). The erste Voraussetzung für das Überleben des Pilzes unter dem
first and crucial step in the pathogenesis of this inflammation is Einfluss des reinigenden Speichelflusses – wird durch die
the yeast adhesion to host and artificial surfaces in the oral cavi- Haftung des Pilzes an der Epitheloberfläche gewährleistet.
ty. The adhesion is based on the recognition of host receptors by Aufgrund von In-vitro-Untersuchungen [40, 57] wurde längst
adhesins. The host receptors are expressed on the outer cell angenommen, dass die Anhaftung von Candida auf einem
membranes and their binding by adhesins results in production Prozess der Adhäsion basiert. Die Pilzadhäsion in der Mund-
of proinflammatory cytokines, which induce inflammation. In höhle wurde erst vor kurzem bei oraler Candidiasis demon-
addition, the epithelial penetration can occur only if binding of a striert [73]. Die Adhäsion basiert grundsätzlich auf der Bin-
yeast via adhesion has taken place in advance. The formation of dung der mikrobiellen Lektine (zuckerbindender Proteine)
a biofilm via intercellular adhesion leads to an increase of the an den Kohlenhydratanteil von Rezeptormolekülen. Diese
yeast resistance against antimycotics and host defence. Non-se- Bindungsreaktion ist der Reaktion zwischen Antigen und
cretors (se homozygotes) have a higher susceptibility to Candi- Antikörper sehr ähnlich, wobei die Lektine den Antikörpern
da, for the salivary blood group antigens preventing the yeast und die Zuckerreste den Antigenen äquivalent sind. Im
adhesion are not secreted. Gegensatz zu den Antikörpern zeichnen sich die Lektine
durch eine sehr unterschiedliche biochemische Struktur aus,
Keywords: candida; adhesins; receptors; cytokines, proinflam- bis auf die Tatsache, dass sie alle Proteine oder Glycoproteine
matory; inflammation sind. Die für die bakterielle bzw. Pilzadhäsion zuständigen
1 Einleitung
Candida ist ein Kommensale, dessen natürliche Umgebung
die Schleimhäute des Menschen sind, die als natürliches Re-
servoir für den Hefepilz dienen [58]. Candida ist ubiquitär
verbreitet und kann eine im klinischen Erscheinungsbild
charakteristische Entzündung in der Mundhöhle – Candidia-
sis (auch als Candidose in der Literatur bekannt) verursachen
(Abb.1). Einer der Faktoren, die für die Candida-Virulenz ver-
antwortlich sind, ist die Candida-Adhäsion. Diese wird als er-
ster und entscheidender Schritt in der Candida-bedingten
Entzündung bezeichnet [73]. Die Fähigkeit der Candida-
Stämme, an humanen Epithelzellen via Adhäsion anzuhaf-
1 Abteilung für Zahnerhaltung und Parodontologie
(Direktor: Univ.-Prof. Dr. Matthias Hannig), Universitätskliniken des Saarlandes;
2 Abteilung für Elektronenmikroskopie
(Leiter: O. Rat Dr. Wolf Dietrich Krautgartner), Universität Salzburg, Österreich; Abbildung 1 Typische kolonieartige, abwischbare weiße Effloreszenzen auf
3 Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Wangenschleimhaut als klinische Manifestation einer Candidiasis bei
(Direktor Prof. Dr. Dr. Rainer Schmelzeisen), Universitätsklinikum Freiburg einem immunsupprimierten Patienten
12 © Deutscher Ärzte-Verlag, Köln Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift 59 (2004) 1L. Vitkov et al.: Candida-Adhäsion
Lektine sind als Adhäsine bekannt [68 – 70]. Die Adhäsine
sind imstande die Rezeptoren (spezifische Kohlehydratantei-
le eines Wirtsmoleküls) exponiert an der Wirtszellmembran
zu erkennen und zu binden. Die Candida-Adhäsine sind
morphologisch in den sog. Fimbrien integriert. Aufgrund
dessen wird diese Art Adhäsion als fimbrienvermittelte Ad-
häsion bezeichnet [68 – 70]. Fimbrien sind lange, dünne, fa-
denartige Anhängsel an der Zellwandoberfläche (Abb. 2, 3).
Sie bilden eine Extrazellulärschicht, die Glycocalyx [68 – 70].
Die strukturelle Haupteinheit der Fimbrien besteht aus ei-
nem 80 – 85%igen Kohlenhydratanteil (überwiegend D-Man-
nose) und einem 10–15%igen Proteinanteil, so dass die Fim-
brien von Candida den bakteriellen Fimbrien unter struktu-
rellen Aspekten sehr ähnlich sind [75]. Die Adhäsion von
Candida am oralen Epithel erfolgt über rutheniumrot-positi-
ve Fimbrien [73].
Candida albicans exprimiert eine Vielzahl von unter-
schiedlichen Adhäsinen – zum Epithel, zu Bindegewebema-
trixproteinen, für die interzelluläre Adhäsion sowie zu ande-
ren Mikroorganismen:
Das hoch glycosylierte Adhäsin Als1p (agglutininähnli-
che Sequenz) von C. albicans bewirkt die Adhäsion an Epi-
thelzellen [29].
Das Adhäsin Hwp1p ermöglicht die Candida-Adhäsion
Abbildung 3 Transmissionselektronenmikroskopie eines Gaumenexzisates
an humanen bukkalen Epithelzellen [61]. Hwp1p wurde nur bei Candidiasis. Kontrastierung mit Rutheniumrot-OsO4-Technik [73]. Die Pilz-
bei Hyphen beobachtet [59, 62] und ist für eine feste Bin- glycocalyx (die elektronmikroskopisch stark kontrastierte Schicht außerhalb
dung zu den Epithelzellen verantwortlich, die sich erst nach der Zellwand) ist aus einer Vielzahl von einzelnen Fimbrien formiert
18 Std. vollständig entwickelt [61]. Die Mutanten, die das Gen
HWP1 verloren haben, zeigen eine verringerte Virulenz [64].
Auch das Adhäsin Int1p bindet an das Epithel. Stämme Das Adhäsin Ala1 ermöglicht die Candida-Adhäsion zu
von C. albicans ohne das Gen INT1 weisen eine verringerte Fibronektin, Lamilin und Kollagen Typ IV [31, 32].
Virulenz auf [30]. Außerdem bindet dieses Adhäsin einige
Bindegewebematrixproteine einschließlich Fibronektin, La- 2.2 Adhäsinrezeptoren
milin sowie Kollagen Typ I und IV [14, 39].
Das Adhäsin CaMnt1p ermöglicht ebenfalls die Candida- Die Candida-Fimbrien reagieren mit den Kohlehydratantei-
Adhäsion zu Epithelzellen [9]. Stämme von C. albicans, die das len der Rezeptoren, die an der Epithelzelloberfläche expo-
Gen CaMNT1 verloren haben, zeichnen sich durch eine ver- niert sind. Einige der Rezeptormoleküle an der Epithelzell-
ringerte Adhäsionsfähigkeit und eine geringe Virulenz aus [9]. membran, die von den Candida-Fimbrien erkannt werden,
sind die (Histo-)Blutgruppenantigene des ABH- und Lewis-
Systems [5, 12, 26, 47]. Die Blutgruppenantigene sind eine
Gruppe von Kohlehydratdeterminanten (Oligosacchariden),
die kovalent an ein Lipid oder Protein gebunden sind [73].
Die erste Form sind Glycolipide, welche an der Außenfläche
der Zellmembran der Epithel- [19, 50] sowie anderer Zellen
gebunden sind. Die zweite Form sind Glycoproteine, welche
in den Gewebeflüssigkeiten und Sekreten einschließlich des
Speichels gelöst sind. Der Kohlenhydratanteil macht
80 – 85 % des Molekulargewichts der Blutgruppenantigene
aus. Die AB sowie Lewis (Lea, Leb, Lex, Ley)-Antigene werden
von dem gesamten Vorläufer Antigen H synthetisiert [73].
Die Expression der (Histo-)Blutgruppenantigene ABH und
Le beim Menschen beruht auf 3 strukturellen genetischen
Loci (ABO, Lele und Hh) und wird von einem vierten regula-
tiven Gen Se (FUT 2) kontrolliert [42, 46, 73]. Die Begriffe
„Sekretor“ und „Nichtsekretor“ beziehen sich auf die Fähig-
keit eines Menschen diese Antigene im Speichel zu sezernie-
ren oder nicht zu sezernieren [73]. Nichtsekretoren exprimie-
ren nur sehr geringe bzw. keine Mengen von A/B, Leb oder
Ley [56]. Bei diesen Patienten sind Lea und Lex bei den paraba-
salen und spinosen Epithelschichten exprimiert [56].
2.3 Interzelluläre Adhäsion, Biofilm
Abbildung 2 Transmissionselektronenmikroskopie eines Gaumenexzisates Der mikrobielle Biofilm ist keine einfache Ansammlung von
bei Candidiasis. Kontrastierung mit Rutheniumrot-OsO4-Technik. Einzelne
Fimbrien haften an der Epithelmembran. Die Abbildung ist reproduziert von
Mikroorganismen, sondern eine komplexe mikrobielle Ge-
Vitkov, L. et al. Candida attachment to oral epithelium. Oral Microbiol Immu- meinschaft, die durch Eigenschaften charakterisiert ist, die
nol 17, 60 (2002) mit der Erlaubnis von Blackwell Publishing bei planktonischen Mikroorganismen nicht vorkommen:
Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift 59 (2004) 1 13L. Vitkov et al.: Candida-Adhäsion
eine primitive Homöostasis und metabolische Kooperativität viert [74]. Da die Adhäsin-Adhäsinrezeptor-Interaktion die
[17], die Signal-Transduktion von Zelle zu Zelle (quorum Produktion der proinflammatorischen Zytokine veranlasst,
sensing) [22] sowie ein primitives Zirkulationssystem [17]. kann die Fimbrien-vermittelte Adhäsion der Candida als pri-
Charakteristisch für den Pilzbiofilm ist eine bis zu 50fach ge- märer Faktor für die Entstehung der Candida-bedingten Ent-
steigerte Antimykotikaresistenz [38, 41] sowie die Dissemi- zündung betrachtet werden.
nationsfähigkeit. Die Formierung von Candida-Biofilmen Eine Candida-bedingte Mucosaentzündung (Abb. 1) kann
auf Stimm- und Zahnprothesen ist gut dokumentiert. Dies in zwei histopathologischen Grundformen beobachtet wer-
ist ein wichtiger [8, 72] pathogenetischer Faktor beim Men- den: nichtinvasive und invasive. Bei der ersten Form befindet
schen. In der Mundhöhle ist häufig ein Biofilm bestehend sich eine erhöhte Keimzahl an der Epitheloberfläche, meis-
aus Bakterien und Pilzen [13, 25, 28, 65, 66, 70] vorzufinden, tens Blastosporen. Bei der zweiten Form ist die Bildung von
wobei die Frage der Antimykotikaresistenz bei solchen Hyphen charakteristisch [73], welche die zytoplasmatische
„Mischbiofilmen“ bisher nicht geklärt ist. Der entscheidende Membran der Epithelzellen durchdringen (Abb. 4, 5). Die
Unterschied zwischen planktonischen Zellen und Biofilm Epithelzellen können von Blastosporen nicht durchgedrun-
besteht im Vorhandensein von extrazellulärem Material gen werden, sondern nur durch die wachsenden Hyphenspit-
beim Biofilm [15], das wie ein Gerüst funktioniert, worin alle zen [40, 73]. Die Haftung mittels Glycocalyx an der Zellmem-
Pilzzellen eingebettet sind. Das extrazelluläre Material wird bran sichert die mechanische Verankerung der Hyphe und
als Matrix bezeichnet und ist der Matrix im bakteriellen Bio- ermöglicht der wachsenden Hyphenspitze das Epithelgewebe
film sehr ähnlich [17, 18, 20]. Die Verbindung zwischen den zu durchdringen. Folglich kann die Invasion nur dann erfol-
Zellen im Biofilm erfolgt mittels der interzellulären Adhä- gen, wenn eine Haftung durch Adhäsion bereits besteht.
sion, welche zugleich die Voraussetzung für die Biofilmbil-
dung ist. Die Ultrastruktur der Biofilmmatrix sowohl bei 4 Klinische Relevanz der Candida-Adhäsion
Bakterien als auch bei Pilzen ist noch nicht erforscht. Die
Fimbrien jedoch, durch die die interzelluläre Adhäsion bei Ein Teil der angeborenen Abwehr gegen die Candida-Ober-
Candida stattfindet, sind rutheniumrot-negativ mit einem flächenkolonisation stellt die Fähigkeit des Menschen dar,
nicht sulfatierten, karboxylreichen und/oder phosphatierten die Blutgruppenantigene in den Speichel zu sezernieren [6,
Kohlehydratanteil [43]. 63]. Diese wasserlöslichen Blutgruppenantigene binden sehr
Candida-Zellen können in der Mundhöhle auch durch wahrscheinlich die Candida-Adhäsine und verhindern auf
Pilzanhaftung innerhalb der Prothesen- [13, 28] und der diese Weise die Candida-Adhäsion. Es besteht ein ausgepräg-
Zahnplaque (des Prothesen- und Zahnbiofilms) [25] residie- ter Zusammenhang zwischen Nichtsekretion der Blutgrup-
ren. Diese Haftung kann durch die interzelluläre Adhäsion penantigene und erhöhter Candida-Dichte [1, 4, 6, 7, 21, 63].
zu Bakterien aus dem Biofilm erfolgen, wie z. B. zu Strepto- Daher hängt die Wirtsempfindlichkeit auf das opportunisti-
coccus salivarius und Actinomyces spp. [51], zu Streptococcus sche Pathogen Candida in hohem Maße von der Expression
gordonii [49] und zu Fusobacterium spp. [34]. Im Unterschied der Adhäsinrezeptoren (Blutgruppenantigene) an der zyto-
zu den Bakterien [52], die an vier Stunden alten Pellikeln ad- plasmatischen Membran und insbesondere von der fehlen-
härieren, wurde bei Candida keine In-vivo-Haftung an einer den Sekretion der Blutgruppenantigene im Speichel (Nicht-
vier Stunden alten Prothesenpellikel festgestellt [65]. Ein sekretorstatus) ab. Die häufigere Candidiasis bei Xerostomie
Durchdringen und Durchwachsen der bereits formierten und bei qualitativen Störungen der Speichelsekretion [6, 16,
bakteriellen Plaque mit Ausbildung eines Myzels geschieht 44, 53] kann auch auf fehlende bzw. verringerte Sekretion der
innerhalb von 48 Stunden [66]. Daher ist die Rolle der Pro- Blutgruppenantigene im Speichel zurückgeführt werden.
thesen- und Zahnplaque als Candida-Reservoir nur auf Pa-
tienten mit schlechter Mundhygiene begrenzt. In einem
Drittel der Fälle mit schwerer Parodontitis wurde Candida
aus der subgingivalen Plaque isoliert [60, 74]. Dass eine gute
Mundhygiene allein dieses subgingivalen Candida-Reservoir
nicht gänzlich eliminieren kann, ist offensichtlich.
3 Einleitung der Entzündung durch Botenstoffe,
Epithelpenetration
Die Erkennung eines Wirtsrezeptors durch ein Adhäsin be-
wirkt eine schwache, nicht kovalente Bindung [55]. Deren
Folgen sind einerseits die Haftung des Pilzes an der Wirts-
membranoberfläche, andererseits eine Änderung des Zu-
standes des Wirtsrezeptors. Diese Änderung wird von der be-
troffenen Wirtszelle erkannt und resultiert in der Freiset-
zung von proinflammatorischen Zytokinen. Ein Adhäsin-
bestandeil, das „Supernatant“ der Mannoproteinfraktion
(MP-F2), ruft eine stark verzögerte Hypersensibilitätsreak-
tion, Th1- und Th2-Zytokinproduktion sowie einen Anti-
Candida-Schutz bei der Maus hervor [48]. Ein anderer Be-
standteil der Glycocalyx, die β-1,2-Verbindungen der Oligo-
mannosidreste von Candida albicans, wirkt als Adhäsin zu
den Makrophagen und veranlasst sie zur Zytokinproduktion
[27]. Mannan von Candida albicans verursacht die Produktion
des IL-2, IL-4 und Gammainterferon von Maussplenozyten Abbildung 4 Transmissionselektronenmikroskopie eines Gaumenexzisates
[45]. Außerdem sind die Mannoserezeptoren der Makropha- bei Candidiasis. Kontrastierung mit Rutheniumrot-OsO4-Technik [73]. Gelo-
gen in die IL-1β-, IL-6- und GMCSF-Zytokinantworten invol- ckerte Epithelzellen mit extra- und intrazellulär lokalisierten Pilzzellen
14 Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift 59 (2004) 1L. Vitkov et al.: Candida-Adhäsion
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bei Candidiasis. Kontrastierung mit Rutheniumrot-OsO4-Technik. Penetration 10. Calderone, R. A., Fonzi, W. A.: Virulence factors of Candida albicans. Trends Mi-
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führen. Häufig handelt sich dabei um eine Beeinträchtigung 3593 (2000).
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der Wirtsabwehr mit der Folge, dass die Pilzadhäsion nicht B. M., Macrury, S. M., MacCuish, A. C.: The relationship between colonisation,
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Eine Antimykotika-Therapie muss daher bei banalen Erkran- 24. Dorocka-Bobkowska, B., Budtz-Jörgensen, E., Wloch, S.: Non-insulin-depen-
dent diabetes mellitus as a risk factor for denture stomatitis. J Oral Pathol Med
kungen kritisch gesehen werden. Bei zwingenden Indika- 25, 411 (1996).
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Diese Studie wurde zum Teil von der Ärztekammer Salzburg pression of the Candida albicans gene ALS1 in Saccharomyces cerevisiae in-
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unterstützt.
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16 Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift 59 (2004) 1Sie können auch lesen
