Cefiderocol: Kultur und Molekularbiologie - Wertigkeit, Aussagekraft und Interpretation - infektiologie.co.at
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
Cefiderocol: Kultur und Molekularbiologie – Wertigkeit, Aussagekraft und Interpretation Rainer Gattringer I Institut f. Hygiene u. Mikrobiologie, Infektiologie und Tropenmedizin I Klinikum Wels/Grieskirchen
Versagen der antimikrobiellen Therapie – Warum? • Infektionsfokus - unzureichende Konzentration am Infektionsort • Intrinsische Resistenz des Erregers • Erworbene Resistenz des Erregers (MRSA, VRE, ESBL, Carbapenemasen,…); Resistenzentwicklung unter Therapie • Organfunktion/Ersatzverfahren • …und vieles mehr (Mischinfektionen, Immunsuppression,etc.,….)
Cefiderocol/Gram-negative Problemkeime
• Global threat
• Einige neue Substanzen in den letzten Jahren
• Meist ß-Lactamase-Hemmer +/- neue oder alte Substanzen
• MDR P. aeruginosa: Ceftolozan/Tazobactam
• KPC-Produzenten: Ceftazidim/Avibactam, Meropenem/Vaborbactam, Imipenem/Relebactam
• OXA-48-like: Ceftazidim/Avibactam
• Ambler Class B Metallo ß-Lactamasen,NDM, VIM, IMP: ???
Fachinformation
Cefiderocol/Allgemeines
• Ehemals S-649266
• Erste in einer neuen Cephalosporinklasse
• Injizierbares „Siderophore Cephalosporin“
• Siderophore und Cephalosporin Kern
• Bindet an Penicillin Bindeprotein 3 (PBP 3)
Cefiderocol/Allgemeines
• Struktur und einzigartiger Wirk-Mechanismus garantieren:
• Stabilität gegen viele ß-Lactamasen
• CTX-M
• Carbapenemasen wie
• KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-23,
OXA-48-like, OXA-51-like und OXA-58
• Cefiderocol-Spektrum:
• Laktose fermentierende Gram-negative Bakterien
• Laktose nicht-fermentierende Gram-negative Bakterien
Cefiderocol/Eisenstoffwechsel
• Eisenstoffwechsel wichtig für den Wirkmechanismus von Cefiderocol
• Fe3+ wichtig für verschiedene zelluläre Prozesse beim Menschen
• Infektion:
• Eisen-Sequestrierung wird zusätzlich erhöht durch
• Proteine wie Lactoferrin
• Peptide wie Hepcidin
• Zytokine wie Interferon gamma, Tumor necrosis factor alpha, Interleukin-1 und Interleukin-6
• Mikroorganismen brauchen auch Eisen für zelluläre Prozesse
• Verschiedene Mechanismen um in “eisenarmer Umgebung” dieses zu bekommen
Cefiderocol/Eisenstoffwechsel
• Einer dieser Mechanismen:
• Produktion und Abgabe von Siderophor-Molekülen
• Binden freies Eisen
• Werden als Siderophor-Eisen-Komplex über Eisentransportkanäle aufgenommen
• 3 Klassen:
• Hydroxamate (Pilze, einige Bakterien)
• Carboxylate (Pilze, einige Bakterien)
• Catecholate (Bakterien)Cefiderocol/Siderophor-Beispiele
• Escherichia coli
• Enterobactin
• Catechol Siderophore
• Hohe Affinität zu Fe3+
• P. aeruginosa:
• Kombination aus
• Pyoveridine (Hydroxamate-Typ)
• und Pyochelin (Catecholate-Type)Cefiderocol/Allgemeines
• Benzen-1,2-diol Substitution
• Diese funktioniert als Siderophor und bildet einen Eisen(III)-Chelat-Komplex
• Dadurch kann Cefiderocol (CFDC) mit aktivem bakteriellem Eisentransporter durch die
äußere Membran gramnegativer Erreger gelangen („trojanisches Pferd“)
• Beschleunigte Aufnahme und deutlich erhöhte Konzentration im periplasmatischen Raum
von gramnegativen Erregern
• Antimikrobielle Aktivität im Vergleich zu Cephalosporinen, Carbapenemen und BL/BLI
Kombinationen erhöhtNovel mechanism of cefiderocol entry into the
periplasm
ן Cefiderocol is actively transported across the outer membrane via an iron-uptake mechanism1,2
Cefiderocol
Fe
Other β-lactam
1. Cefiderocol chelates extracellular iron
Fe 1. antibiotics
Extracellular space 4. 2. Chelated complex is actively transported into
Fe
the periplasm by outer-membrane receptors
Fe 3. Once in the periplasm, cefiderocol dissociates
Outer-membrane
from iron ions
Outer membrane Porin
siderophore receptor
2. 4. Like other beta-lactam antibiotics, cefiderocol
also enters the periplasm via diffusion
Fe
3. through porins
Peptidoglycan
TonB 5. 5. Once inside the periplasm, cefiderocol binds
Periplasm system and inhibits PBPs (Mainly PBP3)
Fe
Inner membrane
High affinity for PBP3 (1.5–12.5 times higher than
ceftazidime) across the test strains.
Penicillin-binding Efflux pump
Cytoplasm Fe
proteins
ABC transporter
PBP, penicillin-binding protein.
1. Ito A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:7396–401; 2. Ito A, et al. Poster Saturday-114 presented at ASM Microbe 2017, New Orleans, LA.Cefiderocol/Struktur
• Cephalosporin-Kern mit Seitenketten ähnlich Ceftazidim und Cefepime
• Hemmt die Peptidoglycan-Synthese in der bakteriellen Zellwand, die zur Lyse und zum Tod
der Zelle führt
• Durch angefügte Aminothiazole-Ring und Carboxypropyl-Oxyimino-Gruppe
vermehrte Aktivität gegen
• Enterobakterien
• P. aeruginosa
• A. baumannii
• Aktivität gegenüber „selteneren“ Nonfermentern wie S. maltophilia, Burkholderia cepaciaZusammenfassung Wirkmechanismus
• Describe the first cases of prescriptions and the efficacy of cefiderocol for compassionate use in the 2months following its access in France • Retrospective study of all patients who received at least one dose of cefiderocol from2 November 2018 to 5 November 2019 • 5 P. aeruginosa strains were not susceptible to cefiderocol according to Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) breakpoints • If considering susceptible strains, the cure rate was 6/7, while being 0/5 among not-susceptible strains • This study underlines the necessity to test strains in adequate conditions.
Resistenzdaten Gramnegative Erreger
Meropenem nicht sensibel
SIDERO-WT/CR 2014
• Enterobacterales
• Cefiderocol Aktivität (MHK90 und MHK50) vergleichbar mit CAZ-AVI bei non MBL CPE
• Cefiderocol Aktivität (MHK90 und MHK50) war CAZ-AVI überlegen bei MBL CPE (blaNDM, blaVIM)
• P. aeruginosa und A. baumannii
• Aktivität von Cefiderocol übertraf mit Ausnahme von Colistin alle anderen Komparator-Substanzen
• Keine klare Korrelation nachgewiesenen Beta-Laktamasen und erhöhten MHKs
• Keine Korrelation zwischen MHK und Porinveränderungen bei E. coli und K. pneumoniae mit Meropenem NS
International Journal of Antimicrobial Agents 53 (2019) 177–184Aktivität MDR Gramnegative Erreger
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017 Dec;36(12):2319-2327Aktivität MDR Gramnegative Erreger
Resistenzmechanismen und Conclusio
• 24/753 Isolate hatten CFDC MHK > 8 mg/L
• 11 (45%) NDM Produzenten: Aber 68 von 79 NDM Produzenten waren sensibel
(obwohl zahlreiche koexprimierte Mechanismen)
• 7 (30%) OXA-23 Produzenten
• 2x VEB, 1x SHV, 1x VIM 1x OXA-48
• CFDC hatte besser Aktivität als die meisten Vergleichssubstanzen in Hinblick
auf MHK50/90 mit Ausnahme von Colistin und Tigecyclin (ohne P. aeruginosa)Resistenzmechanismen • Veränderungen beim PBP • Betalactamase-Enzyme, die Cefiderocol hydrolysieren können • Mutationen, die die Regulierung der Eisenaufnahme durch die Bakterien beeinflussen • Mutationen in Siderophor-Transportproteinen
Cefiderocol
Empfindlichkeitstestung
• FDA (Food and Drug Administration) /CLSI
(Clinical and Laboratory Standards Institute)
Breakpoints verfügbar
• Seit 30.4.2020 EUCAST (European Comittee on
Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
(BB) verfügbar https://www.fda.gov/drugs/development-resources/cefiderocol-injection
• Spezies: Enterobacterales, P. aeruginosa
• PK/PD: finden Anwendung bei Acinetobacter
baumannii und Stenotrophomonas maltophilia
• Breakpoints für BMD und Blättchendiffusion
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial
Susceptibility Testing. 29th ed. CLSI supplement M100. Wayne, PA: Clinical and Laboratory
Standards Institute; 2019.Cefiderocol
Empfindlichkeitstestung
https://www.eucast.org
https://www.eucast.orgVerschiedene Cefiderocol Breakpoints
ן Unterschiede (EUCAST1, FDA2 and CLSI3,4)
MIC, mg/L Disk diffusion zone,a mm
Pathogen EUCAST FDA CLSI EUCAST FDA CLSIb
S R S I R S I R S R S I R S I R
Enterobacterales ≤2 >2 ≤4 8 ≥16 ≤4 8 ≥16 ≥22 2 ≤1 2 ≥4 ≤4 8 ≥16 ≥22 15-fold5 17,0% 15,6%
0% 0% 0%
Verschiedene Interpretationen haben Auswirkungen in der Therapie EUCAST… FDA… CLSI…
*Previous BPs
AST, antimicrobial susceptibility testing; CLSI, Clinical and Laboratory Standards; CRE, carbapenem-resistant Enterobacterales;
EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; FDA, Food and Drug Administration; MIC, minimum inhibitory concentration;
aDisks impregnated with 30 µg cefiderocol; b2021 disk zone diameters to be confirmed
1. EUCAST. https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/Addenda/Cefiderocol_addendum_20200501.pdf;
2. FDA. Cefiderocol Injection 2020. https://www.fda.gov/drugs/development-resources/cefiderocol-injection; 3. CLSI http://em100.edaptivedocs.net;
4. CLSI Public Meeting. February 2021; 5. Yamano Y. ID week 2020; poster 1269Cefiderocol
Empfindlichkeitstestung BMD
• MHK Bestimmung mit Bouillon-Mikrodilution (BMD) bedarf einer Eisen-
depletierten und Kationen-adjustierten Müller-Hinton Bouillon (ID-CAMHB)
• Ergebnisse sind reproduzierbar und gute Korrelation mit in-vivo Modellen
• Eisenkonzentration > 0,03µg/ml: schlechte Reproduzierbarkeit und Korrelation
Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 94 (2019) 321–325• The MIC of cefiderocol is read as the first well in which the reduction of growth corresponds to a button of 2 mm or heavy turbidity.
Reading BMD cefiderocol results can also be tricky for certain
organisms where trailing may occur.
This is most evident with Acinetobacter species where up to 30% of
isolates will demonstrate trailing.
Trailing end-points or unusual growth patterns are not atypical for
Acinetobacter spp. (should be ignored)Cefiderocol
Empfindlichkeitstestung Blättchendiffusion
• Gute Korrelation zwischen zwischen BMD
und Blättchendiffusion (disc content 30µg)
• Gemäß EUCAST keine Änderung an der
Eisenkonzentration des MHA notwendig
• Einfache Testung in der Laborroutine mit
raschen und zuverlässigen Ergebnissen
Correlations between Cefiderocol Broth Microdilution MICs and Disk Diffusion Inhibitory Zone
Diameters among Target Gram-Negative Organisms, P0186, ECCMID 2018Cefiderocol
• Acinetobacter spp.
• Zone diameters of ≥17 mm for the cefiderocol 30 μg disk correspond to MIC values
below the PK-PD breakpoint of S ≤ 2 mg/L
• Stenotrophomonas maltophilia
• Zone diameters of ≥20 mm for the cefiderocol 30 μg disk correspond to MIC values
below the PK-PD breakpoint of S ≤ 2 mg/L„Nach-Testen“ mit BMD, wenn möglich
“DD offers a convenient alternative approach to BMD methods for cefiderocol AST, with the exception of A. baumannii complex isolates”
E-test
Unser Procedere
• Blättchendiffusion
• Gut in Routineworkflow integrierbar
• Vor allem bei Stufentestung bei höher resistenten Isolaten
• Unklare Ergebnisse
• Wiederholung
• Eventuell Nachtestung mit Mikrodilution
• Bei grenzwertigen Ergebnissen, trotz Wiederholung und Nachtestung, Besprechung mit
Kliniker
• Welche Therapieoptionen? Schwere der Infektion?
• Unklarheiten in der Testung werden mit zunehmenden Daten klarer werden
• Sich der möglichen Fehler in der in Vitro-Testung bewusst seinTrotz Unsicherheiten in der Testung, nicht vergessen, dass.. • Exzellente Aktivität gegenüber Enterobacterales, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii besteht • sowohl MDR (Carbapenem nicht empfindlich) als auch nicht MDR • Aktivität gegenüber seltene Nonfermenter (S. maltophilia und Burkholderia spp.) • Resistenzen (inkl. Entwicklung unter Therapie) bereits beschrieben • Nicht alle zugrundeliegende Mechanismen abschließend geklärt • Empfindlichkeitstestung immer anstreben!
Herzlichen Dank !
Sie können auch lesen
