Einfluß von Östradiol-17ß auf die Hirnentwicklung und seine Eigenschaften als Neuroprotektivum
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Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
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JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Einfluß von Östradiol-17ß auf die
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Hirnentwicklung und seine
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Eigenschaften als Neuroprotektivum JNeurolNeurochirPsychiatr
Rao ML, Kölsch H Online-Datenbank
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Journal für Neurologie
und Stichwortsuche
Neurochirurgie und Psychiatrie
2002; 3 (2), 34-39
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EINFLUSS VON ÖSTRADIOL-17β
ÖSTRADIOL 17β AUF DIE HIRNENTWICKLUNG UND
AUF DIE HIRN-
ENTWICKLUNG SEINE EIGENSCHAFTEN ALS NEURO-
UND SEINE
EIGENSCHAFTEN PROTEKTIVUM
ALS NEURO- M. L. Rao, H. Kölsch
PROTEKTIVUM Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Bonn
Estradiol-17β influences brain development and is a potential neuro- EINFLUSS VON ÖSTROGENEN
protectant
AUF DIE ENTWICKLUNG DES
Summary of the menopause there is a sec-
ond increase of the incidence for GEHIRNS
Estradiol-17β is the most potent this disease in women.
female sexual hormone. The Frühere Beobachtungen sexueller
mechanism of action of estradiol- With respect to progression and Differenzierung des Gehirns weisen
17β is mediated with and without therapeutic response of schizo- bereits darauf hin, daß sich ähnlich
receptors. Apart from its influence phrenia there are pronounced wie bei peripheren Organen das
on primary and secondary sexual sexual differences. In this respect Gehirn bei Mangel an Geschlechts-
characteristics it influences during the influence of the hormone on hormonen „weiblich“ entwickelt und
embryonal and fetal phase growth dopaminergic and serotonergic die Gegenwart von Androgenen ein
and development of the brain. systems which are involved in physiologisch „männliches“ Gehirn
Furthermore, it possesses neuro- schizophrenia points to its impor- bedingt [1]. Diese Befunde werden
protective properties, which are tance for the course of schizophre- durch Beobachtungen an kastrierten
relevant for the course of schizo- nia. Tieren oder an Tieren, denen Andro-
phrenia in that the onset of schizo- gene verabreicht werden, erhalten.
phrenia of women is about 4 years Keywords: female sex hormone, Damit wird gezeigt, daß kastrierte
later than that of men. With onset schizophrenia, neurotoxicity Männchen Feminisierungserschei-
nungen aufweisen und Weibchen,
die mit Androgenen behandelt wer-
den, männliche Eigenschaften ent-
wickeln [2, 3].
sind, weist auf die Bedeutung von
ZUSAMMENFASSUNG Östradiol-17β für den Verlauf der
Schizophrenie hin. J Neurol
Weiterführende Experimente zeigen,
daß sich der hormonelle Einfluß auf
Neurochir Psychiatr 2002; 3 (2): 34– die Entwicklung des Gehirns doch
Östradiol-17β besitzt unter den 39. noch sehr von diesem etablierten
Östrogenen die höchste Potenz als Modell unterscheidet. Damit ergibt
weibliches Geschlechtshormon. Die sich auch, daß die hormonelle Mani-
Wirkung von Östradiol-17β erfolgt pulation das „weibliche“ Verhalten
sowohl rezeptorvermittelt als auch
ohne Beteiligung von Rezeptoren.
EINLEITUNG unterdrücken kann, ohne männliches
Verhalten zu induzieren, d. h., es
Neben seinem Einfluß auf primäre besteht somit ein Defeminisierungs-
und sekundäre Geschlechtsmerkma- Klinische und experimentelle Befun- effekt, der nicht notwendigerweise
le steuert es während der embryona- de zeigen, daß steroidale Hormone männliche Eigenschaften bedingt
len und fötalen Zeit das Wachstum die Gehirnstrukturen während der [1, 4]. Es wird weiterhin beobachtet,
und die Entwicklung des Gehirns. frühen Entwicklungsphase und wäh- daß Östrogene für das männliche
Weiterhin besitzt es neuroprotektive rend des gesamten Lebens eines Indi- Gehirn eine entscheidende Rolle bei
Eigenschaften, die wahrscheinlich viduums beeinflussen. Dies betrifft der Maskulinisierung spielen [5].
für den zeitlichen Ablauf der Schizo- insbesondere die Geschlechtshormo- In diesem Zusammenhang berichtet
phrenie von Bedeutung sind. So liegt ne Östradiol-17β und Testosteron. Van der Schoot [6], daß ein neonata-
der Beginn der Schizophrenie bei Die Einflußnahme erfolgt sowohl ler Mangel von Östradiol-17β zu
Frauen etwa 4 Jahre später als bei durch Änderung transkriptionaler einem späteren Zeitpunkt in adulten
Männern, und mit Beginn der Meno- und translationaler als auch post- männlichen Ratten eine Defizienz
pause ist eine zweite Phase der Zu- translationaler Prozesse. Diese be- hinsichtlich des kopulatorischen
nahme der Inzidenz dieser Erkran- treffen Transportmoleküle und Re- Verhaltens provoziert. Es liegt nahe
kung zu verzeichnen. Weiters sind zeptoren für Neurotransmitter, aber anzunehmen, daß Östradiol-17β
zahlreiche Geschlechtsunterschiede auch morphologische Veränderun- auch bei der Organisation derjenigen
hinsichtlich Progression und Thera- gen von Neuronen und Dendriten, Gehirnareale involviert ist, die das
pieresponse der Schizophrenie be- die möglicherweise nicht transmitter- kopulatorische Verhalten steuern,
kannt. Vor allem der Einfluß auf do- gesteuert sind. Im folgenden wird auf und daß Abwesenheit oder Mangel
paminerge und serotonerge Systeme, diese Prozesse eingegangen, soweit von Östradiol-17β zur Malfunktion
die bei der Schizophrenie involviert sie die Schizophrenie involvieren. während der Entwicklung dieser
34 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 2/2002
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ÖSTRADIOL 17β
AUF DIE HIRN-
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ALS NEURO-
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Areale führt. Holman et al. [7] be- tration zur Entwicklung eines „männ- andere Areale projizieren und ge-
richten über den Einfluß von Östra- lichen“ Gehirns notwendig ist. Müt- schlechtsspezifische Unterschiede
diol-17β, das in der kastrierten Wü- terliches Östradiol-17β erreicht über bedingen. Der Vollständigkeit halber
stenspringmaus experimentell unter- das Blut den Embryo, und man fragt sei erwähnt, daß nicht nur Östroge-
drücktes Sexualverhalten wiederher- sich, wie der weibliche Embryo sich ne, sondern auch Y-chromosomale
stellt. Sie beobachten, daß die Im- gegen die Maskulinisierung des Ge- Faktoren die Differenzierung auf
plantation von Östradiol-17β-benzoat hirns schützt. In weiblichen neuge- geschlechtsspezifische Art beeinflus-
in das mediale präoptische Areal von borenen Ratten geschieht dies durch sen [5].
kastrierten Männchen sehr viel ra- das alpha-Fetoprotein (AFP) [10], es
scher männliches Kopulationsverhal- bindet Östradiol-17β und verhindert Ein Review der Literatur faßt die
ten wieder rekonstituiert als Implan- damit dessen Eintritt in das Neuron. zahlreichen Geschlechtsunterschiede
tate von Testosteron. Es scheint, daß Die AFP-Expression ist während der verschiedener Hirnareale zusammen
Testosteron zuerst zu Östradiol aro- Embryogenese hoch und nimmt nach [13]. Morphologische Untersuchun-
matisiert werden muß, bevor es Än- der Geburt dramatisch ab [11]. gen zeigen, daß sich die Gestalt des
derungen im physiologischen Verhal- Corpus callosum bei Männern und
ten induziert. Diese Beobachtungen Hinsichtlich der Aromatisierungs- Frauen unterscheidet [14]. Weiterhin
weisen den Östrogenen während der hypothese bleiben noch eine Reihe ist der sexuell dimorphe Kern des
Entwicklung des männlichen Gehirns von Fragen ungelöst [5]: präoptischen Areals bei Männern
eine große Bedeutung zu (Aromati- 1. Die Geschlechtsdifferenz bei der größer als bei Frauen; dieser Unter-
sierungshypothese). Neuronale Zel- Synthese von Östradiol-17β ist schied basiert auf der größeren Zahl
len des Hypothalamus und des lim- perinatal am höchsten, aber der neuronaler Zellen bei Männern.
bischen Areals synthetisieren das für sexuelle Dimorphismus kann bis Weiterhin zeigt dieses Areal größere
die Katalysierung dieser Prozesse zur 2. postnatalen Woche induziert Geschlechtsunterschiede während
notwendige Cytochrom-P450-Enzym, werden, obwohl dann die Östra- des Alterungsprozesses, da sich die
nämlich CYP19. Dieses Enzym ist diol-17β-Konzentration bei beiden Zellzahl bei Frauen schneller ändert
verantwortlich für die Synthese von Geschlechtern gleich niedrig ist. als bei altersgleichen Männern.
Östrogenen aus Androstendion und 2. Weiterhin wird sexueller Dimor-
Testosteron [8]. Die Aromatase wird phismus in Hirnregionen beob- Der Hypothalamus ist die Haupt-
auch im Kortex, im Hippokampus, in achtet, in welchen zwischen schaltstelle hormoneller Regulation;
der Hypophyse und im Mittelhirn Männchen und Weibchen kein diese betrifft auch die geschlechts-
gefunden. Unterschied bei der Synthese von spezifischen Unterschiede, die am
Östradiol-17β besteht. deutlichsten im paraventrikulären
Die Konzentration der Östrogene ist Bis heute sind diese Fragen nicht klar und im suprachiasmatischen Nukle-
in männlichen Embryonen signifikant beantwortet; daher wird spekuliert, us ausgeprägt sind. Der suprachias-
höher als in weiblichen. Weiterhin daß Östradiol-17β während der Em- matische Nukleus beherbergt die
üben Androgene ihre Wirkung bei bryogenese bereits morphologische internen Uhren, die z. B. die zirkadi-
der sexuellen Differenzierung im Änderungen, die erst nach der Geburt anen Rhythmen der Konzentration
Gehirn von männlichen Mäusen nur zum Tragen kommen, initiiert, wenn von Aminosäurevorstufen der Neu-
zwischen Tag 15–17 der Gestation die Östradiol-17β-Konzentrationen rotransmitter, von Neurotransmittern
aus. Danach nimmt die Wirkung ab bereits wieder absinken. Weiterhin und Hormonen regulieren. Interes-
[5, 9]. Beyer (1999) zeigt, daß die ist auch möglich, daß die Sensitivität sant ist in diesem Zusammenhang,
Expression der Aromatase im Hypo- der Zellen durch unterschiedliche daß diese Struktur auch morpholo-
thalamus männlicher Mäuse gegen- Expression des Östrogenrezeptors gisch geschlechtsspezifische Unter-
über weiblichen Tieren erhöht ist. beeinflußt wird, d. h., die Östradiol- schiede aufweist. Es unterscheiden
Am 15. Tag der Schwangerschaft bis 17β-Konzentrationen sind zwar bei sich auch die zirkadianen Rhythmen
zum 2. postnatalen Tag nimmt die beiden Geschlechtern ähnlich, aber einiger Hormone und Aminosäuren
Aromataseaktivität zu, und danach die Endorgan-Response differiert sowie von Neurotransmittern zwi-
verringert sie sich wieder. Diese Er- zwischen beiden Geschlechtern. schen Männern und Frauen und zwi-
gebnisse deuten an, daß im Vergleich Dies zeigt sich auch im präoptischen schen Gesunden und schizophrenen
dazu die lokale Östrogensynthese im Areal von zwei Tage alten Ratten, Patienten (z. B. die Acrophase, der
weiblichen Gehirn relativ niedrig ist. hier ist die Östrogenrezeptor-mRNA tägliche Zeitpunkt der höchsten Kon-
Also kann resümiert werden, daß im weiblichen Hirn höher als beim zentration eines Parameters; der
sich die Östradiol-17β-Konzentratio- Männchen [12]. Prinzipiell besteht Mesor, die durchschnittliche Tages-
nen bei männlichen und weiblichen auch die Möglichkeit, daß Afferenzen konzentration, die Amplitude, die
Embryonen unterscheiden und daß aus Hirnregionen unterschiedlicher Abweichung vom Mesor) [15–17].
eine erhöhte Östradiol-17β-Konzen- Östradiol-17β-Konzentrationen in Morphologische Untersuchungen
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 2/2002 35EINFLUSS VON
ÖSTRADIOL 17β
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ergeben, daß die Neuronen der Wer- serotonerge System beeinflußt, die als bei der Negativsymptomatik [31].
nicke-Region, also des Sprachzen- beide bei der Schizophrenie involviert Andererseits könnten auch ganz an-
trums im superioren temporalen sind. Östradiol-17β reduziert die Sen- dere Faktoren, nämlich solche, die
Gyrus, bei Frauen mehr dendritische sitivität des Dopamin-D2-Rezeptors die Pharmakokinetik der Antipsycho-
Verknüpfungen aufweisen und daß in neonatalen Ratten [21] und beein- tika beeinflussen, hierbei eine Rolle
diese Dendriten bei Frauen länger sind flußt dadurch das dopamininduzierte spielen [32]. Frauen weisen bei-
als bei Männern [13]. Geschlechts- Verhalten [23]. Des weiteren verrin- spielsweise eine langsamere Magen-
unterschiede der Myelinisierung der gert Östradiol-17β das Spleißen der entleerung auf als Männer. Daher
Axone werden auch im Corpus callo- Dopamin-D2-Rezeptor-RNA und die werden Antipsychotika von Frauen
sum beobachtet [18]. Gesamtmenge der Dopamin-D2- besser resorbiert als von Männern.
Rezeptor-cDNA [24, 25]. Östradiol- Dies führt zu höheren Plasmaspiegeln,
17β erhöht die Expression und maxi- wie bei Clozapin beobachtet [33].
male Bindungskapazität des Serotonin- Die zerebrale Durchblutung ist bei
SCHIZOPHRENIE UND 2A-Rezeptors [26], wohingegen die
Expression und die Rezeptorbindung
Frauen besser als bei Männern, und
dies betrifft damit auch die Vertei-
GESCHLECHTSUNTERSCHIEDE des Serotonin-1A-Rezeptors nach lung der antipsychotischen Medika-
BEI DER SCHIZOPHRENIE Östradiol-17β-Behandlung verringert
sind [27, 28]. Da dopaminerge und
mente im Gehirn, die bei Frauen
besser ist als bei Männern. Ein dritter
serotonerge Systeme bei der Schizo- Faktor, der die Resorption der Anti-
Die oben berichteten Ergebnisse phrenie involviert sind, moduliert psychotika beeinflußt, ist der Anteil
weisen auf die Änderungen in Hirn- Östradiol-17β möglicherweise über an Körperfett, der prozentual bei
arealen hin, die für psychiatrische erstere das zeitliche Auftreten der Frauen höher ist als bei Männern.
Erkrankungen von Bedeutung sind, Schizophrenie. Da antipsychotische Medikamente
wie solche im Corpus callosum so- lipophil sind, ist ihre Speicherung
wie im paraventrikulären und supra- Die Regulation der Sensitivität des effizienter, und dies schützt die Frau-
chiasmatischen Nukleus. Diese Area- Dopamin-D2-Rezeptorsystems kann en während der medikamentenfreien
le sind besonders bei der Schizo- bei Männern und Frauen unter- Zeit.
phrenie betroffen, z. B. nimmt die schiedlich beeinflußt werden. Beob-
Größe des Corpus callosum mit fort- achtungen bei Nagern zeigen, daß Männer haben ein höheres Risiko,
schreitender Erkrankung ab [19, 20]. die Östradiol-17β-Behandlung die eine tardive Dyskinesie zu entwik-
Ausgeprägte Geschlechtsunterschie- Dopamin-D2-Rezeptordichte in keln, als altersgleiche prämenopau-
de werden auch hier beobachtet und neonatalen weiblichen Ratten verrin- sale Frauen [34]. Nach der Meno-
sind möglicherweise auf den Einfluß gert. Jedoch berichten Kaasinen et al. pause steigt das Risiko der Frauen,
der Östrogene zurückzuführen. [29], daß bei Frauen die Dopamin- an einer tardiven Dyskinesie zu er-
Häfner et al. [21] zeigen, daß das D2-Rezeptordichte höher ist als bei kranken, an. Auch dies ist ein mögli-
Ersterkrankungsalter von Männern bei Männern vergleichbaren Alters. Das cher Hinweis auf die protektive Rolle
15 bis 24 Jahren liegt. Dies ist etwa Durchschnittsalter der Probanden von Östradiol-17β. Man nimmt an,
3 bis 4 Jahre früher als bei Frauen. war allerdings 56 Jahre, die Gruppe daß die tardive Dyskinesie auf neu-
Frauen weisen einen zweiten Anstieg bestand also größtenteils aus Frauen rodegenerativen Veränderungen im
der Inzidenz der Schizophrenie zwi- in der Menopause, ein Zeitpunkt in Striatum beruht. Wenn also nach der
schen 45 und 54 Jahren auf, der mit dem Östrogenkonzentrationen nied- Menopause die Östradiol-17β-Kon-
der Menopause in Zusammenhang rig sind. zentrationen abfallen, der protektive
gebracht und bei Männern nicht Einfluß abnimmt, sind die Zellen
beobachtet wird. Männer weisen häufiger als Frauen nicht mehr vor neurotoxischem Insult,
eine negative Symptomatik der Schi- der zum Zelltod führt, geschützt.
Riecher-Rössler et al. [22] finden zophrenie mit neuropathologischen
niedrigere Östradiol-17β-Serumkon- Veränderungen auf, wohingegen der Die Wirkung einer Kombinations-
zentrationen in schizophrenen Frau- paranoide und disorganisierte Subtyp therapie von Antipsychotika mit
en verglichen mit gesunden. Die Kon- der Schizophrenie häufiger bei Frau- Östrogenen ist bis dato nur wenig
zentrationen von Serum-Östradiol- en auftritt [30]. Weiterhin wird beob- untersucht. Frauen mit einem mittle-
17β korreliert mit dem Schweregrad achtet, daß Frauen besser auf eine ren Alter von 25 Jahren, die zusätz-
der psychopathologischen Änderung medikamentöse antipsychotische lich zur Neuroleptikatherapie Östro-
in der Brief Psychiatric Rating Scale Therapie ansprechen als Männer. gene erhielten, zeigten eine schnel-
(BPRS). In diesem Zusammenhang ist Dies hängt möglicherweise damit lere Verbesserung der psychotischen
es von Interesse, daß Östradiol-17β zusammen, daß bei Positivsympto- Symptomatik als Frauen ohne Östro-
sowohl das dopaminerge als auch das matik die Therapieresponse besser ist gengabe [35]. Allerdings waren nach
36 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 2/2002EINFLUSS VON
ÖSTRADIOL 17β
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Ende der Studie keine Unterschiede werden. So kann z. B. der Dopamin- NFκB und beeinflußt die Expression
in der Gesundung festzustellen. Eine D2-Rezeptor CREB aktivieren. Zu- von Apolipoprotein E [46]. Die zu-
weitere Studie belegt bei postmeno- sätzlich zur Phosphorylierung durch letzt erwähnten vier Mechanismen
pausalen Frauen, die zusätzlich zur cAMP wird CREB durch zwei Kinasen sind noch nicht aufgeklärt.
Antipsychotikatherapie eine Hormon- phosphoryliert, die MAP-Kinase und
ersatztherapie mit Östrogenen erhiel- die CAM-Kinase; beide werden durch Kalzium spielt beim Zelltod eine kri-
ten, weniger negative Symptome, auch Östradiol-17β reguliert [38]. Dies tische Rolle, indem eine Zunahme
erhielten diese Patientinnen geringe- macht CREB zu einem Schlüsselfaktor der intrazellulären Kalziumkonzen-
re tägliche Dosen an Antipsychotika. bei östradiol-17β-mediierten Signal- tration zu einer Aktivierung mehrerer
Für die Positivsymptomatik wurden transduktionsereignissen [40]. Auch Endonukleasen führt, die beim DNA-
keine Unterschiede zwischen den beim dendritischen Wachstum, der Abbau involviert sind, wie beispiels-
Gruppen festgestellt [36]. Diese Stu- Expression von Neurotensin, bei der weise die Protease Calpain, die die
dien belegen, daß die Komedikation Neurotransmittersynthese und der Proteolyse des Zytoskeletts, bewirkt
mit Östrogenen die Wirkung der Anti- neuronalen Depolarisation spielt [47–49]. Östradiol-17β scheint die
psychotika positiv beeinflussen kann. Östradiol-17β eine wichtige Rolle. Konzentration von Kalzium aufrecht-
zuerhalten und verhindert dadurch
Die Östrogenbindung an den Östro- den Zelltod. Der genaue Reaktions-
genrezeptor beeinflußt die Expressi- mechanismus von Östradiol-17β hin-
NEUROPROTEKTIVER EINFLUSS on mehrerer Gene, wie die für die
neurotrophen Faktoren, z. B. BDNF
sichtlich intrazellulärer Kalziumkon-
zentrationen ist noch nicht aufgeklärt,
VON ÖSTROGENEN (brain-derived neurotrophic factor). aber Östradiol-17β moduliert die
BDNF steigert und erhält die Dopa- intrazellulären Kalziumkonzentratio-
min-D3-Rezeptorexpression. Dar- nen offensichtlich durch Interaktion
Die obenerwähnten indirekten Hin- über hinaus wird diskutiert, ob Poly- mit den Glutamatrezeptoren, wie
weise erlauben den Schluß, daß morphismen im BDNF-Gen Entwick- NMDA- und AMPA-Rezeptor [50]. Es
Östrogenen, insbesondere Östradiol- lungsprozesse, die für die Schizophre- ist in diesem Zusammenhang von Inter-
17β, ein neuroprotektiver Einfluß nie wichtig sind, beeinflussen [41, 42]. esse, daß glutamaterge Dysfunktion
zukommt. In-vivo- und In-vitro-Er- Weiterhin wird die Expression der bei der Schizophrenie postuliert wird
gebnisse zeigen, daß Östradiol-17β Bcl-2-Familie, von Bcl-2 und Bcl-xl, [51, 52]. Substanzen, die die NMDA-
die Zellen vor Zelltod aufgrund von ebenfalls durch Östradiol-17β beein- Rezeptorfunktion verstärken, wie z. B.
Serumdeprivation, der Exposition flußt. Die Bcl-2-Familie umfaßt eine Glyzin, d-Serin und d-Cykloserin, ver-
gegenüber β-Amyloid, Exzitotoxinen Reihe von Protoonkogenen, die beim ringern Negativsymptomatik und
und oxidativem Streß schützt [37, 38]. apoptotischen Zelltod involviert sind. kognitive Defizite von Patienten mit
Wie vorher erwähnt, beruhen einige Bcl-2 und Bcl-xl haben antiapoptoti- chronischer Schizophrenie, die Neuro-
dieser neuroprotektiven Einflüsse von sche Eigenschaften, ihre Gene besit- leptika erhalten [53].
Östradiol-17β auf seiner Bindung an zen Östrogene-Response-Elemente in
den Östrogenrezeptor. Östradiol-17β ihrer Promotorregion [38]. Die Behand- Die östradiol-17β-bedingte Neuro-
führt zu einer Zunahme der cAMP- lung mit Östradiol-17β erhöht die protektion beruht auch auf der anti-
Akkumulation in neuronalen Zellen. Expression dieser Proteine und schützt oxidativen Wirkung dieses Hormons.
Dies wiederum erhöht die Phosphory- dadurch vor dem Zelltod [43, 44]. Oxidativer Streß ist möglicherweise
lierung des Transkriptionsfaktors CREB Bcl-2 ist wahrscheinlich bei der Schi- bei der Pathogenese der Schizophre-
(cAMP-response-element-binding [39]). zophrenie involviert, aber die Rolle nie beteiligt, da bei Patienten im Blut
CREB ist bei Prozessen wie T-Zell-Ent- des Bcl-xl ist bei dieser Erkrankung eine Verringerung der antioxidativen
wicklung, Spermatogenese, der Re- noch nicht untersucht worden [45]. Kapazität und eine Zunahme der
gulation des Blutdrucks, dem Wachs- Produktion von Lipidperoxidations-
tum von Dendriten und der Expres- Für andere Wirkungsweisen von Östra- produkten beobachtet wird [54, 55].
sion von Neurotensin involviert. Ein diol-17β werden Reaktionsmechanis-
Anstieg der Phosphorylierung von men beschrieben, die keine Rezeptor- Die meisten Studien zur antioxidati-
CREB ist mit einer erhöhten Resistenz bindung involvieren. Östradiol-17β ven Wirkung von Östradiol-17β arbei-
gegenüber ischämischen Hirninsulten moduliert die Konzentration des ten in einem unphysiologischen Kon-
verbunden. CREB ist auch möglicher- intrazellulären Kalziums, es besitzt zentrationsbereich von 1–10 µmol/l.
weise bei der Schizophrenie beteiligt, antioxidative Eigenschaften, modu- Die Arbeiten von Gridley et al. [56]
da es als Botenmolekül bei intrazel- liert die Na+/K+-ATPase, moduliert zeigen aber auch, daß Neuroblastom-
lulären Signaltransduktionsprozessen die Membranfluidität, die die Eigen- zellen in Kultur, die auf β-Amyloid
involviert ist, die von dopaminergen schaften der Ionenkanäle steuert; es mit Zelltod reagieren, durch Östra-
und serotonergen Rezeptoren reguliert aktiviert den Transkriptionsfaktor diol-17β im nanomolaren Konzen-
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 2/2002 37EINFLUSS VON
ÖSTRADIOL 17β
AUF DIE HIRN-
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ALS NEURO-
PROTEKTIVUM
trationsbereich als Antioxidans gegen che Gabe weiblicher Sexualhormone 7. Holman SD, Hutchison RE, Hutchison JB.
das Toxin geschützt werden. Unsere zu erweitern. Dabei ist zu beachten, Microimplants of estradiol in the sexually
dimorphic area of the hypothalamus activate
eigene Arbeitsgruppe beobachtete daß langfristige Östrogenmonothera- ultrasonic vocal behavior in male Mongolian
ebenfalls, daß Östradiol-17β im pie Endometriumkarzinome begün- gerbils. Horm Behav 1991; 25: 531–48.
nanomolaren Konzentrationsbereich stigt, kombinierte Östrogen-Gestagen- 8. Lephart ED. A review of brain aromatase
wirksam ist. Neuronale Zellen, die Therapie dieses Risiko aber vermeidet cytochrome P450. Brain Res Brain Res Rev
mit einem neurotoxischen Oxysterol und gegenüber unbehandelten Frau- 1996; 22: 1–26.
(24-Hydroxy-Cholesterin) behandelt en eher senkt. Bei nichthysterektomier- 9. Hutchison JB, Beyer C, Hutchison RE,
werden und dabei zum größten Teil ten Frauen ist deshalb die kombinierte Wozniak A. Sexual dimorphism in the de-
velopmental regulation of brain aromatase.
degenerieren, werden in Gegenwart Gabe beider Hormone seit Jahrzehn- J Steroid Biochem Mol Biol 1995; 53: 307–13.
von Östradiol signifikant vor dem ten Standardtherapie [58]. Die um-
10. Raynaud JP, Mercier-Bodard C, Baulieu EE.
Zelltod bewahrt [57]. Unsere Unter- strittene Annahme, daß Östrogene Rat estradiol binding plasma protein (EBP).
suchungen belegen, daß die Neuro- und Gestagene das Mammakarzi- Steroids 1971; 18: 767–88.
toxizität von 24-Hydroxy-Cholesterin nomrisiko geringfügig steigern sollen, 11. Ali M, Sahib MK. Changes in alpha-feto-
hauptsächlich auf der Bildung freier basiert lediglich auf epidemiologischen protein and albumin synthesis rates and their
Radikale beruht und die neuroprotek- Observationsstudien [59, 60] und levels during fetal and neonatal development
of rat brain. Brain Res 1983; 282: 314–7.
tive Wirkung von Östradiol-17β daher wird derzeit kontrovers diskutiert. Die
vermutlich auf seine antioxidativen Klärung dieser Problematik wird von 12. DonCarlos LL, Handa RJ. Developmental
profile of estrogen receptor mRNA in the
Eigenschaften zurückzuführen ist. mehreren gegenwärtig laufenden ran- preoptic area of male and female neonatal
domisierten und placebokontrollierten rats. Brain Res Brain Res Rev 1994; 79: 283–9.
Studien erwartet, aus denen erste Er- 13. Supprian T, Kalus P. Sexual dimorphism of
gebnisse bis gegen Ende dieses Jahr- the human brain – A review of the literature.
SCHLUSSFOLGERUNGEN zehnts (2010) vorliegen sollen. Maß-
geblich für die Indikation zur Sexual-
Fortschr Neurol Psychiatr 1996; 64: 382–9.
14. Kawata M. Roles of steroid hormones and
hormontherapie sollte deshalb der their receptors in structural organization in
the nervous system. Neurosci Res 1995; 24:
Aus dem oben Gesagten ergibt sich, therapeutische Nutzen sein, den die 1–46.
daß Östradiol-17β einen entscheiden- individuelle Patientin im Vergleich
15. Rao ML, Strebel B, Halaris A, Gross G,
den neuroprotektiven Einfluß hinsicht- zum potentiellen Risiko erwarten kann. Bräunig P, Huber G, Marler M. Circadian
lich neuronaler Zellen besitzt. Mögli- rhythm of vital signs, norepinephrine, epi-
cherweise ist dies auch relevant für Danksagung: Wir danken Herrn Prof. nephrine, thyroid hormones, and cortisol in
die Entwicklung der Supersensitivität Dr. med. Wolfgang Nocke für die schizophrenia. Psychiatry Res 1995; 57: 21–
39.
bei der Schizophrenie. Die meisten kritische Durchsicht des Manuskripts
Ergebnisse hierzu werden indirekt am und seine hilfreichen Kommentare. 16. Rao ML, Gross G, Strebel B, Halaris A,
Huber G, Bräunig P, Marler M. Circadian
Tiermodell und mit Hilfe von Zellinien rhythm of tryptophan, serotonin, melatonin,
erhalten. Unterschiede sind zum Teil Literatur: and pituitary hormones in schizophrenia. Biol
speziesbedingt. Die Ergebnisse weisen 1. Fitch RH, Denenberg VH. A role for Psychiatry 1994; 35: 151–63.
auf eine erhebliche Beeinflussung ovarian hormones in sexual differentiation of 17. Rao ML, Gross G, Halaris A, Huber G,
der neuronalen Entwicklung durch the brain. Behav Brain Sci 1998; 21: 311–27. Marler M, Strebel B, Bräunig P. Hyperdopa-
Östradiol-17β, sie unterstützen die 2. Dorner G, Docke F, Gotz F. Male-like minergia in schizophreniform psychosis: a
sexual behaviour of female rats with uni- chronobiological study. Psychiatry Res 1993;
Vermutung, daß die Geschlechts- 47: 187–203.
lateral lesions in the hypothalamic ventro-
differenz – männlich/weiblich – einen medial nuclear region. Endokrinologie 1975; 18. Aboitiz F, Rodriguez E, Olivares R, Zaidel E.
großen Einfluß auf die Gehirnentwik- 65: 133–7. Age-related changes in fibre composition of
klung besitzt. Andererseits besitzt 3. D’Occhio MJ, Brooks DE. Effects of andro- the human corpus callosum: sex differences.
Östradiol-17β neuroprotektive Eigen- genic and oestrogenic hormones on mating Neurpt 1996; 7: 1761–4.
schaften, die unterschiedliche Reak- behaviour in rams castrated before and after 19. Saugstad LF. The maturational theory of
tionswege betreffen. So beeinflußt puberty. J Endocrinol 1980; 86: 403–11. brain development and cerebral excitability in
4. Hutchison JB, Wozniak A, Beyer C, the multifactorially inherited manic-depressive
es die Expression von Dopamin- und psychosis and schizophrenia. Int J Psychophysiol
Karolczak M, Hutchison RE. Steroid meta-
Serotoninrezeptoren, wirkt neuropro- bolising enzymes in the determination of 1994; 18: 189–203.
tektiv und ist möglicherweise daher brain gender. J Steroid Biochem Mol Biol 20. Downhill JE, Jr., Buchsbaum MS, Wei T,
auch bei der Schizophrenie involviert. 1999; 69: 85–96. Spiegel-Cohen J, Hazlett EA, Haznedar MM,
Es hat Eigenschaften, die weit über 5. Beyer C. Estrogen and the developing Silverman J, Siever LJ. Shape and size of the
seine Funktion als Geschlechtshormon mammalian brain. Anat Embryol (Berl) 1999; corpus callosum in schizophrenia and
199: 379–90. schizotypal personality disorder. Schizophr
hinaus zum Tragen kommen. Aufgrund Res 2000; 42: 193–208.
dieser Befunde erscheint es sinnvoll, 6. van der Schoot P. Effects of dihydro-
testosterone and oestradiol on sexual 21. Häfner H, Riecher-Rössler A, an der
bei Frauen mit Schizophrenie die spe- differentiation in male rats. J Endocrinol 1980; Heiden W, Maurer K, Fatkenheuer B, Löffler
zifische Therapie durch die zusätzli- 84: 397–407. W. Generating and testing a causal explana-
38 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 2/2002EINFLUSS VON
ÖSTRADIOL 17β
AUF DIE HIRN-
ENTWICKLUNG
UND SEINE
EIGENSCHAFTEN
ALS NEURO-
PROTEKTIVUM
tion of the gender difference in age at first 34. van Os J, Walsh E, van Horn E, Tattan T, 48. James T, Matzelle D, Bartus R, Hogan EL,
onset of schizophrenia. Psychol Med 1993; Bale R, Thompson SG. Tardive dyskinesia in Banik NL. New inhibitors of calpain prevent
23: 925–40. psychosis: are women really more at risk? degradation of cytoskeletal and myelin proteins
22. Riecher-Rössler A, Häfner H, Stumbaum M, UK700 Group. Acta Psychiatr Scand 1999; in spinal cord in vitro. J Neurosci Res 1998;
Maurer K, Schmidt R. Can estradiol modulate 99: 288–93. 51: 218–22.
schizophrenic symptomatology? Schizophr 35. Kulkarni J, de Castella A, Smith D, Taffe J, 49. Walker PR, Sikorska M. New aspects of
Bull 1994; 20: 203–14. Keks N, Copolov D. A clinical trial of the the mechanism of DNA fragmentation in
23. Häfner H, Behrens S, De Vry J, Gattaz WF. effects of estrogen in acutely psychotic apoptosis. Biochem Cell Biol 1997; 75: 287–
An animal model for the effects of estradiol on women. Schizophr Res 1996; 20: 247–52. 99.
dopamine-mediated behavior: implications 36. Lindamer LA, Buse DC, Lohr JB, Jeste DV. 50. Pozzo-Miller LD, Inoue T, Murphy DD.
for sex differences in schizophrenia. Psychiatry Hormone replacement therapy in post- Estradiol increases spine density and NMDA-
Res 1991; 38: 125–34. menopausal women with schizophrenia: dependent Ca2+ transients in spines of CA1
24. Guivarch D, Vincent JD, Vernier P. positive effect on negative symptoms? Biol pyramidal neurons from hippocampal slices.
Alternative splicing of the D2 dopamine Psychiatry 2001; 49: 47–51. J Neurophysiol 1999; 81: 1404–11.
receptor messenger ribonucleic acid is modu- 37. Green PS, Simpkins JW. Neuroprotective 51. Coyle JT. The glutamatergic dysfunction
lated by activated sex steroid receptors in the effects of estrogens: potential mechanisms of hypothesis for schizophrenia. Harv Rev
MMQ prolactin cell line. Endocrinology 1998; action. Int J Dev Neurosci 2000; 18: 347–58. Psychiatry 1996; 3: 241–53.
139: 4213–21. 38. Vedder H, Anthes N, Stumm G, Würz C, 52. Bunney BG, Bunney WE, Carlsson A.
25. Kukstas LA, Domec C, Bascles L, Bonnet J, Behl C, Krieg JC. Estrogen hormones reduce Schizophrenia and glutamate. In: Bloom FE,
Verrier D, Israel JM, Vincent JD. Different lipid peroxidation in cells and tissues of the Kupfer DJ (eds). Psychopharmacology: The
expression of the two dopaminergic D2 central nervous system. J Neurochem 1999; Fourth Generation of Progress. Raven Press,
receptors, D2415 and D2444, in two types of 72: 2531–8. New York, 1995; 1205–14.
lactotroph each characterised by their response 39. Haus-Seuffert P, Meisterernst M. Mecha- 53. Javitt DC. Treatment of negative and
to dopamine, and modification of expression nisms of transcriptional activation of cAMP- cognitive symptoms. Curr Psychiatry Rep
by sex steroids. Endocrinology 1991; 129: responsive element-binding protein CREB. 1999; 1: 25–30.
1101–3. Mol Cell Biochem 2000; 212: 5–9. 54. Herken H, Uz E, Ozyurt H, Sogut S, Virit
26. Sumner BE, Fink G. Testosterone as well 40. Kawanishi Y, Harada S, Tachikawa H, O, Akyol O. Evidence that the activities of
as estrogen increases serotonin2A receptor Okubo T, Shiraishi H. Novel variants in the pro- erythrocyte free radical scavenging enzymes
mRNA and binding site densities in the male moter region of the CREB gene in schizophrenic and the products of lipid peroxidation are
rat brain. Brain Res Mol Brain Res 1998; 59: patients. J Hum Genet 1999; 44: 428–30. increased in different forms of schizophrenia.
205–14. Mol Psychiatry 2001; 6: 66–73.
41. Krebs MO, Guillin O, Bourdell MC,
27. Pecins-Thompson M, Bethea CL. Ovarian Schwartz JC, Olie JP, Poirier MF, Sokoloff P. 55. Yao JK, Reddy RD, van Kammen DP.
steroid regulation of serotonin-1A autoreceptor Brain derived neurotrophic factor (BDNF) Human plasma glutathione peroxidase and
messenger RNA expression in the dorsal raphe gene variants association with age at onset symptom severity in schizophrenia. Biol
of rhesus macaques. Neuroscience 1999; 89: and therapeutic response in schizophrenia. Psychiatry 1999; 45: 1512–5.
267–77. Mol Psychiatry 2000; 5: 558–62. 56. Gridley KE, Green PS, Simpkins JW. Low
28. Raap DK, DonCarlos L, Garcia F, Muma NA, 42. Wassink TH, Nelson JJ, Crowe RR, concentrations of estradiol reduce beta-
Wolf WA, Battaglia G, Van de Kar LD. Andreasen NC. Heritability of BDNF alleles amyloid (25–35)-induced toxicity, lipid
Estrogen desensitizes 5-HT(1A) receptors and and their effect on brain morphology in peroxidation and glucose utilization in human
reduces levels of G(z), G(i1) and G(i3) proteins schizophrenia. Am J Med Genet 1999; 88: SK-N-SH neuroblastoma cells. Brain Res
in the hypothalamus. Neuropharmacology 724–8. 1997; 778: 158–65.
2000; 39: 1823–32.
43. Garcia-Segura LM, Cardona-Gomez P, 57. Kölsch H, Ludwig M, Lütjohann D, Rao
29. Kaasinen V, Nagren K, Hietala J, Farde L, Naftolin F, Chowen JA. Estradiol upregulates ML. Neurotoxicity of 24-hydroxycholesterol,
Rinne JO. Sex differences in extrastriatal Bcl-2 expression in adult brain neurons. an important cholesterol elimination product
dopamine d(2)-like receptors in the human Neurpt 1998; 9: 593–7. of the brain, may be prevented by vitamin E
brain. Am J Psychiatry 2001; 158: 308–11. and estradiol-17β. J Neural Transm 2001; 108:
44. Zheng XL, Hendry WJ, III. Neonatal diethyl-
30. Goldstein JM, Link BG. Gender and the stilbestrol treatment alters the estrogen- regulated 475–88.
expression of schizophrenia. J Psychiatr Res expression of both cell proliferation and apopto- 58. Nocke W. Erhöht postmenopausale
1988; 22: 141–55. sis-related proto-oncogenes (c-jun, c-fos, c- Östrogen-Gestagen-Substitution das
31. Szymanski S, Lieberman JA, Alvir JM, myc, bax, bcl-2, and bcl-x) in the hamster Endometriumkarzinom-Risiko? Klinik und
Mayerhoff D, Loebel A, Geisler S, Chakos M, uterus. Cell Growth Differ 1997; 8: 425–34. Forschung 1997; 3: 23–8.
Koreen A, Jody D, Kane J. Gender differences 45. Jarskog LF, Gilmore JH, Selinger ES, 59. Collaborative Group on Hormonal Factors
in onset of illness, treatment response, course, Lieberman JA. Cortical bcl-2 protein expression in Breast Cancer. Breast cancer and hormone
and biologic indexes in first-episode schizo- and apoptotic regulation in schizophrenia. replacement therapy: collaborative reanalysis
phrenic patients. Am J Psychiatry 1995; 152: Biol Psychiatry 2000; 48: 641–50. of data from 51 epidemiological studies of
698–703. 52,705 women with breast cancer and
46. Stone DJ, Rozovsky I, Morgan TE,
32. Seeman MV, Lang M. The role of Anderson CP, Finch CE. Increased synaptic 108,411 women without breast cancer. Lancet
estrogens in schizophrenia gender differences. sprouting in response to estrogen via an apo- 1997; 350: 1047–59.
Schizophr Bull 1990; 16: 185–94. lipoprotein E-dependent mechanism: Implica- 60. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S,
33. Lane HY, Chang YC, Chang WH, Lin SK, tions for Alzheimer’s disease. J Neurosci 1998; Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen
Tseng YT, Jann MW. Effects of gender and age 18: 3180–5. and estrogen-progestin replacement therapy
on plasma levels of clozapine and its meta- 47. Berridge MJ, Bootman MD, Lipp P. and breast cancer risk. JAMA 2000; 283: 485–
bolites: analyzed by critical statistics. J Clin Calcium – a life and death signal. Nature 91.
Psychiatry 1999; 60: 36–40. 1998; 395: 645–8.
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 2/2002 39Mitteilungen aus der Redaktion
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