Einführung der Nasal Potential Difference Measurement (NPD)-Technik am LUKS
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Bachelor-Thesis Medizintechnik HS19
TA.BA_BAA_MT.H1901
Autor: Urs Schumacher
E-Mail: urs.schumacher@stud.hslu.ch
Einführung der Nasal Potential
Difference Measurement
(NPD)-Technik am LUKS
Hochschule Luzern – Technik & Architektur
Bachelor-Thesis HS1901
Bachelor Medizintechnik
Dozent: Name: Prof. Dr. Marcel Egli
Tel.: +41 41 349 36 18
Email: marcel.egli@hslu.ch
Projektpartner: Luzerner Kantonsspital
Prof. Dr. Nicolas Regamey
Spitalstrasse
6000 Luzern
Horw, Hochschule Luzern – Technik & Architektur, 06.01.2020
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 1/34
Bachelor-Thesis an der Hochschule Luzern - Technik & Architektur
Titel Einführung der Nasal Potential Difference Measurement
(NPD)-Technik am LUKS
Diplomandin/Diplomand Schumacher, Urs
Bachelor-Studiengang Bachelor Medizintechnik
Semester HS19
Dozentin/Dozent Egli, Marcel
Expertin/Experte Stämpfli, Philipp
Abstract Deutsch
Cystische Fibrose ist die häufigste tödlich endende autosomal-rezessive Erbkrankheit in der
kaukasischen Bevölkerung. (Hergersberg et al., 1997) In der Schweiz waren im Jahr 2016 rund
900 Personen von der Krankheit betroffen und jährlich wird bei 35 Neugeborenen Cystische
Fibrose diagnostiziert. (Schweizerische Gesellschaft für Cystische Fibrose (CFCH), 2016)
Das Luzerner Kantonsspital möchte neben den bisherigen Diagnostik-Methoden eine weitere
Technik einführen, welche in der Lage ist, die Funktion des Chlorid-Kanals auf Epithelzellen zu
erfassen. Die Fähigkeit Chlorid aus dem Zellinnern zu diffundieren, ist bei an Cystischer Fib-
rose erkrankten Patienten stark verringert oder gänzlich fehlend. Dies führt zu elektrischen
Potentialunterschieden im Epithelgewebe, welche gemessen werden können.
Das Ziel dieser Arbeit ist es, eine Grundlage für diese in der Schweiz noch nicht verfügbare
Technik der Nasenpotentialmessung zu schaffen. Um dieses Verfahren am Luzerner Kan-
tonsspital implementieren zu können, wurde in einem ersten Schritt durch Literaturrecherche
sowie einem mehrtägigen Besuch eines europäischen Referenzzentrums die Technik erlernt.
Sämtliche benötigten Gerätschaften, Kleinartikel und Verbrauchsmaterialen wurden im Rah-
men dieser Arbeit mittels einem klaren Anforderungskatalog identifiziert und erworben. Zur
Herstellung der für die Nasenpotentialmessung benötigten Lösungen wurde mit einem exter-
nen Partner unter Absprache mit Experten eine Produktionsanleitung entwickelt und an die
Apotheke des Luzerner Kantonspitals übergeben. Eine Standard Operation Procedure für Na-
senpotentialmessungen am Luzerner Kinderspital wurde erarbeitet. Die Prüfung der Standard
Operation Procedure konnte aufgrund von Lieferverzögerungen der benötigten Geräte nicht
durchgeführt werden. Diese Prüfung, die Schulung des Personals wie auch die ersten Unter-
suchungen von Patienten werden durch den Autor im Anschluss dieser Arbeit weitergeführt.
Des Weiteren wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Kostenabschätzung der Nasenpotential-
messung durchgeführt, die Kosten von 850 CHF pro Messung prognostiziert. Diese Kosten
werden im Vergleich zu den gesamten Behandlungskosten und den Vorteilen einer frühen Di-
agnose und Verlaufskontrolle der Krankheit als verhältnismässig erachtet.
Alle Rechte vorbehalten. Die Arbeit oder Teile davon dürfen ohne schriftliche Genehmigung der Rechteinhaber weder in
irgendeiner Form reproduziert noch elektronisch gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden.
Sofern die Arbeit auf der Website der Hochschule Luzern online veröffentlicht wird, können abweichende Nutzungsbedingungen
unter Creative-Commons-Lizenzen gelten. Massgebend ist in diesem Fall die auf der Website angezeigte Creative-Commons-Lizenz.
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 2/34
Abstract Englisch Cystic fibrosis is the most common fatal autosomal recessive hereditary disease in the Cauca- sian population. (Hergersberg et al., 1997) In Switzerland, the disease affected approximately 900 people in 2016 and 35 newborns are diagnosed with cystic fibrosis every year. (Schweizerische Gesellschaft für Cystische Fibrose (CFCH), 2016) The Lucerne Cantonal Hospital would like to expand the existing diagnostic methods by imple- menting another technique that is able to detect the function of the chloride channel on epi- thelial cells. The ability of diffusing chloride from the cell interior is greatly reduced or completely absent in patients suffering from cystic fibrosis. This leads to electrical potential differences in the epithelial tissue, which can be measured. The aim of this work is to create a basis for this technique of nasal potential measurement, which is not yet available in Switzerland. In order to be able to implement this method at the Lucerne Cantonal Hospital, the technique was learned in a preliminary step through literature research and a several-day visit to a European reference center. All the required equipment, small articles and single-use articles were identified and acquired in the course of this work by using a clear catalogue of requirements. To produce the solution required for the nasal poten- tial measurement, production instructions were developed with an external partner in consul- tation with experts and handed over to the pharmacy of the Lucerne Cantonal Hospital. A standard operation procedure for nasal potential measurements at the Lucerne Children's Hospital was developed. Due to delays in the delivery of the required devices, the standard operation procedure could not be tested. This review, the training of the staff as well as the first examinations of patients will be continued by the author after this thesis. In addition, a cost calculation of the nasal potential measurement was carried out within the scope of this thesis, the cost of which was predicted to be 850 CHF per measurement. These costs are considered to be reasonable compared to the total cost of treatment and the benefits of early diagnosis and monitoring of the disease. Ort, Datum Horw, 06.01.2020 © Urs Schumacher, Hochschule Luzern – Technik & Architektur Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 3/34
Inhaltsverzeichnis
Abstract Deutsch 2"
Abstract English 3"
Inhaltsverzeichnis 4"
1" Ausgangslage 6"
2" Erkenntnisinteresse 7"
3" Zielsetzung 8"
4" Projektplan 9"
4.1" Soll-Zeitplan 9"
4.2" Ist-Zeitplan 10"
5" Methodik 11"
5.1" Literaturrecherche 11"
5.2" Besuch europäisches Referenzzentrum 11"
5.3" Anforderungserhebung 11"
6" Einleitung 12"
6.1" Cystische Fibrose 12"
6.1.1" Ursache 12"
6.1.2" Auswirkungen 13"
6.1.3" Aktuelle Diagnostik 13"
6.1.4" Therapiemöglichkeiten 15"
6.2" NPD 16"
6.2.1" NPD in der Schweiz 16"
6.2.2" Funktionsweise 16"
7" Resultate 18"
7.1" Geräte 18"
7.1.1" Investitionsgüter 19"
7.1.2" Kleinartikel/ Verbrauchsmaterial 21"
7.2" Lösungen 23"
7.3" Setup 24"
7.4" Messung 24"
7.5" Auswertung 25"
7.6" Standard Operating Procedures (SOP) 26"
7.7" Kosten NPD-Messung 26"
8" Diskussion und Ausblick 27"
9" Fazit 29"
10" Tabellen- und Abbildungsverzeichnis 30"
11" Literaturverzeichnis 31
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Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 4/34
12" Anhang 34" a)" Bestätigung Besuch Universitätsspital INEM Paris i" b)" SOP 01 - Vorbereiten der Geräte ii" c)" SOP 02 - Vorbereiten der Lösungen vi" d)" SOP 03 - Durchführen der Messung viii" e)" SOP 04 - Herstellungsprotokoll der Lösungen für LUKS-Spitalapotheke x" f)" SOP ECFS 2014 xx" g)" Offerte Investitionsgüter lx" h)" Offerte Produktion Lösungen Spitalapotheke lxii" Abkürzungsverzeichnis ATP Adenosintriphosphat CF Cystische Fibrose CFFT Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator CHUV Centre hospitalier universitaire vaudois ECFS European Cystic Fibrosis Society ICM Intestinale Kurzschlussstrommessung INEM Institut Necker Enfants Malades KISPI Luzerner Kinderspital KW Kalenderwoche LUKS Luzerner Kantonsspital NBS Neugeborenen Screening NPD Nasenpotentialmessung, Nasal Potential Difference Measurement SOP Standard Operating Procedure Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 5/34
1! Ausgangslage Das Luzerner Kantonsspital (LUKS) betreut durchschnittlich etwas mehr als 90 Patienten, welche an der Erbkrankheit Cystische Fibrose (CF) erkrankt sind. Rund die Hälfte davon sind jünger als 18 Jahre und werden darum am Luzerner Kinderspital (KISPI) betreut. Auf- grund eines defekten Chlorid-Kanals kommt es im ganzen Körper der erkrankten Personen zur Bildung von zähmen Schleim. Betroffen sind vor allem Lunge und der Verdauungstrakt. Letztendlich führt die Krankheit zum Tod durch Ersticken, aufgrund der von CF verursach- ten Schleimansammlungen in der Lunge. Der schwere Verlauf der Erbkrankheit bedingt eine lebenslange, kontinuierliche und enge Betreuung der Erkrankten durch eine auf CF spezialisierte Einrichtung. Patienten mit Verdacht auf CF werden anhand eines Schweisstests auf die Erbkrankheit geprüft. Zudem kann ein Gentest Klarheit schaffen. Weisen beide Tests ungenaue Ergeb- nisse auf, steht mit der Technik der Nasenpotentialmessung (Englisch "Nasal Potential Dif- ference Measurement" (NPD), eine weitere Diagnosetechnik zur Verfügung. (Schneider et al., 2007) Denn eine eindeutige Diagnose sowie eine adäquate Behandlung von CF beein- flussen die Lebenserwartung und Lebensqualität der betroffenen Patienten stark. (Naehrig, Chao, & Naehrlich, 2017) Durch die Anwendung der NPD-Technik können neben einer Di- agnose auch zeitnahe Aussagen über die Wirkung von Therapien in vivo erfolgen. Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 6/34
2! Erkenntnisinteresse Die Behandlung von CF-Patienten erfolgt in der Schweiz in neun Spezialkliniken: Neben den Universitätsspitälern Basel, Bern, Genf, Lausanne und Zürich, auch in den Zentrumspitä- lern Aarau, Lugano, Luzern und St. Gallen. Durch die rasante Entwicklung in der Behand- lung von CF, müssen die Spitäler neben den neuen Behandlungsmethoden auch die Wirksamkeitsüberprüfung der kostenintensiven Therapien anbieten können. Vor Behand- lungsbeginn ist eine klare Diagnostik notwendig. Der Schweisstest als Goldstandart, aber auch ein Gentest können bei der Diagnose teilweise unklare Werte liefern, welche keine exakten Schlussfolgerungen zulassen. Beim Schweisstest ergeben sich unklare Resultate in Form von intermediären Chlorid-Werten und beim Gentest durch atypische oder Fehlen von stark signifikanten Mutationen. Mittels NPD-Technik können diese Tests ergänzt wer- den und eine Diagnose kann zeitnah in vivo erfolgen. In absehbarer Zukunft wird die NPD- Technik dazu beitragen, dass die neuen kostenintensiven medikamentösen Behandlungen (sogenannte CFTR-Modulatoren), im Sinne einer personalisierten Medizin, zeitnah in vivo auf deren Effektivität geprüft werden können. Durch die freie Spitalwahl können die Patienten die Behandlungsorte anhand der zur Ver- fügung stehenden Techniken sowie Leistungen der Ärzte abhängig machen. Damit das LUKS sich für CF-Patienten attraktiv gestalten und seine Stellung in der Behandlung aus- bauen kann, müssen neue Technologien und Techniken angeboten werden. Als erste me- dizinische Einrichtung der Schweiz, welch die NPD-Technik anbietet, kann eine vorteilhafte Stellung erreicht werden. Diese Bachelor-Thesis soll in Zusammenarbeit mit dem KISPI eine Grundlage für die Diag- nose und für die gezielte Therapeutika-Auswahl mittels NPD schaffen. Dazu werden alle nötigen Gerätschaften identifiziert, die Technik an einem europäischen Referenzzentrum erlernt und mit angepassten Standard Operating Procedure (SOP) implementiert. Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 7/34
3! Zielsetzung Neben den am LUKS bereits zur Verfügung stehenden Diagnosemethoden (Schweiss- und Gentest), kann mit der Implementierung der NPD-Technik ein weiteres Tool zur Verfügung gestellt werden. Die Etablierung des CF-Zentrums Luzern in der Schweiz, sowie eine Ange- botserweiterung für die Patienten stehen dabei im Vordergrund. Zukünftig möchte das LUKS in Zusammenarbeit mit dem Universitätsspital Lausanne (Centre hospitalier univer- sitaire vaudois, CHUV) und allenfalls auch anderen Kliniken, einen Test anbieten, mit dem der Effekt von neuen Therapeutika, welche die Funktionsweise des defekten Chlorid-Kanals bei CF am Patienten beeinflusst, getestet werden kann. Im ersten Jahr nach Implementierung der Technik sind rund 20 Durchführungen geplant. Das Einzugsgebiet der Patienten wird sich dabei auf die gesamte Schweiz erstrecken, bis das CHUV diese Technik ebenfalls anbieten kann. Danach wird sich das Einzugsgebiet auf den deutschsprachigen Raum der Schweiz verringern. Zielsetzung dieser Arbeit ist die Grundlage zur Verwendung der NPD-Technik am LUKS zu schaffen; mit Fokus auf die Beschaffung der Geräte, Produktion der Lösungen, Erstellen der nötigen SOPs sowie Erlernen der Technik an einem europäischen Referenzzentrum. Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 8/34
4! Projektplan 4.1! Soll-Zeitplan Abbildung 1: Soll-Zeitplan: Die geplanten Arbeitsstunden sind pro Kalenderwoche auf die angefallenen Bereiche verteilt. Die mit Farbe ausgefüllten Felder und die davon ausgehenden Striche zeigen, wann die Meilensteine erreicht werden sollen. Unter Arbeitsaufwand Urs Schumacher können die total zu investierenden Stunden entnommen werden. Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 9/34
4.2! Ist-Zeitplan
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Abbildung 2: Ist-Zeitplan: Der Ist-Zeitplan zeigt die reale Aufteilung pro Kalenderwoche auf die verschiedenen Bereiche. Unter Arbeitsaufwand Urs Schumacher können die
total investierten Stunden entnommen werden.
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 10/345! Methodik Um die Systeme und Ressourcen des LUKS verwenden zu können, sowie einen Einblick in den Spitalbetrieb zu erhalten, wurde ein Arbeitsverhältnis von 40% über den Zeitraum der Bachelor-Thesis abgeschlossen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde folgende Methodik angewandt. 5.1! Literaturrecherche Zu Beginn der Arbeit wurde eine erste Literaturzusammenstellung von Prof. Dr. med. Nico- las Regamey, dem Supervisor des Projekts, bereitgestellt. Diese beinhaltete ein erstes nicht mehr aktuelles SOP zur NPD-Technik aus dem Jahr 2010 und 11 Originalarbeiten aus den Jahren 2010 bis 2014. Diese Sammlung wurde durch eine gezielte Literaturrecherche im PUBMED erweitert. Folgende Stichworte wurden dazu verwendet: Cystic Fibrosis, Nasal Po- tential, electro physiology, NPD, Nasal Potential Difference Measurement, CFTR, CF. Aus den bedeutsamsten Publikationen konnten weitere Paper identifiziert werden. Des Weite- ren wurde das aktuelle europäische SOP der European Cystic Fibrosis Society (ECFS) mit Jahrgang 2014, welches den Leitfaden zur Implementierung bildete, durch das Universi- tätsspital Institut Necker Enfants Malades (INEM) Paris zur Verfügung gestellt. 5.2! Besuch europäisches Referenzzentrum In einem weiteren Schritt konnte im führenden Institut von Europa (Prof. Sermet, Universi- tätsspital INEM Paris) die neuesten Entwicklungen der Technik erlernt und diskutiert wer- den. Während des zweitägigen Besuchs, konnte die Identifizierung der Geräte und die Produktion der Lösungen ebenfalls aufgezeigt werden. Neben einem theoretischen Teil zur Krankheit CF und Elektrophysiologie in den Atmungsorganen, wurde die praktische Vorge- hensweise bei den Messungen unter Anleitung des fachkundigen und routinierten Teams erlernt. So wurden beide Techniken des SOPs mehrfach vorbereitet, durchgeführt und aus- gewertet. Die Produktion der Lösungen wurde intensiv besprochen und durch die Teilneh- menden (Dr. med. Clara Fernandez, CHUV und Urs Schumacher, LUKS) erlernt. Die ausgestellte Bestätigung des Besuches ist dem Anhang zu entnehmen. (Anhang: A) 5.3! Anforderungserhebung Anhand des SOP und den Erfahrungen aus Paris wurden Anforderungen an die Investitions- güter erhoben. Diese Anforderungen wurden in einem Anforderungskatalog zusammenge- fasst, welcher bei der Evaluation der Geräte berücksichtigt werden musste. Neben dem Preis und technischen Anforderungen spielten auch die Lieferfristen eine ausschlagge- bende Rolle bei der Wahl der Lieferanten. Bei den Verbrauchsartikeln wurde besonders darauf geachtet, nur bereits am LUKS verwendete Artikel zu verwenden. Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 11/34
6! Einleitung
6.1! Cystische Fibrose
Dieser Abschnitt beschreibt die Krankheit Cystische Fibrose und die am LUKS verfügbaren
Diagnose- sowie Therapiemöglichkeiten.
6.1.1! Ursache
!
CF wird durch einen Funktionsfehler auf dem Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance
Regulator (CFTR) -Gen hervorgerufen. Dieser Fehler führt zur Dysfunktion der Chloridkanäle
auf der Zelloberfläche von Epithelzellen, welche die inneren und äusseren Oberflächen des
Körpers ausmachen. Dadurch wird weniger oder kein Chlorid aus dem Zellinneren ausge-
schieden, was wiederum zu einer übermässigen Natriumaufnahme durch Epithelnatrium-
kanäle führt. (Abbildung: 3) (Solomon et al., 2018) Die Viskosität von Sekreten nimmt in
Folge des reduzierten Wassergehaltes stark zu. Dort lässt sich auch der deutsche Name
der Krankheit Mukoviszidose ableiten. Von lateinisch mucus ‚Schleim', und viscidus ‚zäh'
bzw. ‚klebrig'. (Naehrig et al., 2017)
Gesunde Person
An CF erkrankte Person
Abbildung 3: Transepithelialer Ionentransport bei gesunder und an CF erkrankter Person
Da es sich um eine autosomal-rezessive Erbkrankheit handelt, müssen beide Elternteile
Träger des mutierten Gens sein. Nur wenn ein Kind von beiden Elternteilen das veränderte
Gen erhält, können die Symptome einer CF auftreten. In der Schweiz sind rund 320'000
Personen Träger des mutierten Gens. Bekommen zwei Genträger ein gemeinsames Kind,
so liegt die Wahrscheinlichkeit bei 25% dass dieses an CF erkrankt ist. (Naehrig et al.,
2017; Schweizerische Gesellschaft für Cystische Fibrose CFCH, 2018)
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 12/346.1.2! Auswirkungen
In flüssigkeitsbildenden Regionen wie der Lunge, Nase, Bauchspeicheldrüse, Verdauungs-
trakt, Leber und Schweissdrüsen sind die Folgen am stärksten. Zu zähe und dickflüssige
Schleime beeinträchtigen die gewünschten Funktionen der Organe. Die Auswirkungen auf
die Atemwege stehen dabei im Vordergrund, weshalb die CF meistens durch Lungenspezi-
alisten (Pneumologen) behandelt wird. (Naehrig et al., 2017) Die zähen Schleimansamm-
lungen im Atmungsorgan führen zu Husten, Bakterienansammlungen und Entzündungen
der oberen Atemwege sowie der Lunge. Durch diese Reaktionen trägt das Atmungsorgan
Schaden und das Lungenvolumen sowie die Lungenfunktion nehmen stetig ab. Diese Schä-
digungen können bis zum kompletten Funktionsverlust der Lunge führen. (Rafeeq & Murad,
2017) Zu den Komplikationen im Verdauungssystem gehören Bauchschmerzen, Durchfall,
sowie reduzierte Nahrungsaufnahme und Gedeihstörung. Ebenso können Leberfunktions-
einschränkungen, Gallensteine sowie Darmverschlusse auftreten. Zusätzlich liegt die Wahr-
scheinlichkeit vor dem 30. Lebensjahr an Diabetes zu erkranken bei rund 20%. Weitere
mögliche Auswirkungen von CF sind Osteoporose, Unfruchtbarkeit und stetiges Schwäche-
gefühl und Müdigkeit. Die mittlere Lebenserwartung eines im Jahr 2010 oder nachher ge-
borenen Patienten liegt bei rund 50 Jahren. (Naehrig et al., 2017; Rafeeq & Murad, 2017;
Schweizerische Gesellschaft für Cystische Fibrose CFCH, 2018)
6.1.3! Aktuelle Diagnostik
Dieser Abschnitt zeigt die am LUKS verwendeten Diagnosemöglichkeiten und Verlaufskon-
trollen auf.
6.1.3.1! Diagnosemöglichkeiten am LUKS
•! Pränataltest: Bereits vor der Geburt kann eine CF durch Chorionzottenbiopsie (Pla-
zenta-Untersuchung) oder Fruchtwasserpunktion diagnostiziert werden. Dies macht
Sinn, falls ein Elternteil oder Geschwister an CF erkrankt ist, oder beide Elternteile
diagnostizierte Träger der Genmutation sind. Bei diesen Verfahren werden Plazen-
taproben oder Fruchtwasser entnommen und Zellen des ungeborenen Kindes mit-
tels Erbgutanalyse auf Mutationen im CFTR-Gen geprüft. (Hadj Fredj et al., 2015)
•! Neugeborenen Screening: Bei allen Neugeborenen wird am 3. oder 4. Lebenstag
der sogenannte Guthrie-Test durchgeführt, bei dem an der Ferse entnommenes
Blut auf verschiedene angeborene Krankheiten untersucht wird. In der Schweiz
wird seit 2011 im Rahmen dieses Verfahrens ein Screening für CF durchgeführt, in
dem ein Enzym (Immunreaktives Trypsinogen, IRT) gemessen und anschliessend
das Blut auf verschiedene CF-verursachende Genmutationen untersucht wird. Ein
verdächtiges Resultat muss an einem CF-Zentrum durch weitere Untersuchungen
(Schweisstest) weiter abgeklärt werden. (Torresani et al., 2013)
•! Schweisstest: Der Schweiss bei an CF erkrankten Personen weist einen erhöhten
Chloridgehalt auf. Besteht der Verdacht an CF erkrankt zu sein, wird als erstes ein
Schweisstest durchgeführt. Dabei wird am Unterarm mittels Pilocarpin Iontopho-
rese die Schweissproduktion stimuliert und während mehrerer Minuten der austre-
tende Schweiss gesammelt. Weisst der Schweiss einen stark erhöhten
Chloridgehalt auf, deutet dies auf eine CF Erkrankung hin. (Naehrlich et al., 2013)
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 13/34•! Gentest: Wird beim Neugeborenen Screening oder beim Schweisstest eine mögli-
che Erkrankung vermutet, wird Blut oder Speichel mittels einer Erbgutanalyse auf
Genveränderungen, welche CF verursachen können, überprüft. (Naehrlich et al.,
2013)
6.1.3.2! Ablauf Diagnostik
!
Wird aufgrund von Symptomen, bekannter familiärer Erkrankungen oder eines positiv aus-
fallenden Neugeborenen Screening (NBS) eine CF vermutet, soll als erstes ein Schweisstest
durchgeführt werden. Übersteigt der Chloridgehalt eine Konzentration von 60mmol/L, kann
eine CF Diagnose gestellt werden. Ist die Konzentration kleiner als 60mmol/L, aber grösser
als 30mmol/L, erfolgt in zweiter Instanz ein Gentest. Können in der Erbgutanalyse zwei
oder mehr bekannte CF verursachende Mutationen festgestellt werden, wird ebenfalls die
Diagnose CF gestellt. Wird nur eine bekannte Mutation festgestellt oder ist die Diagnose zu
ungenau, steht mit der NPD eine weitere Diagnosemöglichkeit zur Verfügung. (Torresani et
al., 2013 Ng et al., 2015 ; Naehrlich et al., 2013 ; Farrell et al., 2017)
Abbildung 4:Verfahrensweise zur Diagnose von CF. Nach Richtline der ECFS.
Das physiologische Testen der CFTR (Chlorid-) Kanalfunktion durch NPD oder auch Intesti-
nale Kurzschlussstrommessung (ICM) ist bis anhin in der Schweiz nicht möglich. Patienten
welche eine solche Messung benötigen, müssen sich dazu bis anhin ins Ausland begeben.
!
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 14/346.1.4! Therapiemöglichkeiten
!
Die Behandlung der Krankheit ist heutzutage hauptsächlich symptomatisch, das heisst es
werden die Folgen der defekten Chlorid-Kanal Funktion behandelt.
Herkömmliche Therapiemöglichkeiten am LUKS:
•! Ernährung und Enzymsubstitutionstherapie: Durch die gestörte Verdauung und die
damit einhergehende geminderte Aufnahme von Nährstoffen, müssen an CF er-
krankte Patienten bewusst mehr Kalorien und Vitamine einnehmen. Zusätzlich
müssen regelmässig fehlende Verdauungsenzyme verabreicht werden. (Lusman &
Sullivan, 2016)
•! Atemphysiotherapie: Um der stetigen Verminderung des Lungenvolumens und der
Lungenfunktion entgegenzuwirken, sind regelmässige Atem- und Inhalationsübun-
gen unerlässlich. So wird zum Beispiel erlernt, wie man zähe Schleime aushustet,
sowie die Muskulatur trainiert. (Warnock & Gates, 2015)
•! Inhalationstherapie: CF-Erkrankte müssen täglich Medikamente, welche die Atem-
wege erweitern oder den Schleimauswurf fördern, inhalieren. Die Inhalationen
erfolgen meist autonom in häuslicher Umgebung und ohne Beisein einer Fachper-
son. (Hebestreit et al., 2015)
•! Antibiotikatherapie: Antibiotika werden vorbeugend und kontrollierend eingesetzt,
um die in den Atmungsorganen häufig auftretenden Infektionen zu behandeln.
(Rafeeq & Murad, 2017)
CFTR-Modulatoren:
•! CFTR-Modulatoren sind neuartige Medikamente, welche die Ursache von CF direkt
an den fehlerhaften Chloridkanälen bekämpfen. Verschiedene Medikamente kom-
men bei unterschiedlichen Mutationen zum Einsatz. Der in der Schweiz zugelas-
sene und von den Versicherungsträgern rückvergütete Wirkstoff "Ivacaftor", kommt
bei der Gating-Mutation zum Tragen. Jedoch ist dies eine in der Schweiz selten auf-
tretende Mutation (aktuell 8 Personen). Für die häufigste CFTR-Mutation F508del
gibt es in der Schweiz ein zugelassenes Medikament "Orkambi", welches aber auf-
grund des ungenügenden Therapieeffekts im Verhältnis zu den Kosten nicht rück-
vergütet wird. Das Medikament "Trikafta", welches die Zulassung in den USA Ende
2019 erhalten hat, wird die Behandlung von CF in Zukunft stark beeinflussen. Die
Lungenfunktionssteigerung von durchschnittlich 14,3% nach 24 Wochen Therapie
bei der CFTR-Mutation F508del haben enormen Einfluss auf die Lebensqualität so-
wie -erwartung der Patienten. (Jung, 2017; Mahase, 2019) Die Kosten einer sol-
chen Therapie belaufen sich auf über 200'000 CHF pro Jahr. Im Vergleich kostet
die herkömmliche Behandlung 15'000 bis 20'000 CHF pro Jahr. (Fajac &
Wainwright, 2017; Vadagam, Kamal, Covvey, Giannetti, & Mukherjee, 2018)
!
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 15/346.2! NPD
Dieser Abschnitt zeigt den aktuellen Stand der NPD in der Schweiz sowie die Funktions-
weise der Technik auf.
6.2.1! NPD in der Schweiz
In der Schweiz ist die NPD-Technik in keiner medizinischen Einrichtung verfügbar. Am LUKS
wird die Technik ab Frühjahr 2020 und in Zusammenarbeit mit dem CHUV im Jahr 2021 in
Lausanne zur Verfügung stehen.
6.2.2! Funktionsweise
!
Automatischer transepithelialer Ionentransport durch Transportproteine ermöglicht den
Austausch von Ionen aus dem intrazellulären Raum in den extrazellulären Raum. Die
Epithelzellen, welche Drüsen und Schleimhäute wie zum Beispiel die Nasenschleimhaut
bekleiden, tauschen kontinuierlich Ionen aus. Die Konzentrationsunterschiede zwischen
verschieden geladenen Teilchen führt zu Potentialunterschieden und einer Polarisation der
Zellmembran. (Boucher, 1999) Durch Anlegen von Messelektroden können diese Span-
nungsdifferenzen gemessen werden. Die chemische Konzentration der Ionen kann durch
Beigabe von Substanzen beeinflusst werden, was sich in Form von Potentialveränderungen
und Ionenkanaleigenschaftsänderungen zeigt. Durch die gestörte oder gänzlich fehlende
Fähigkeit Chlorid Ionen aus dem Zellinneren zu diffundieren, verhält sich die Potentialdiffe-
renzänderung als Antwort auf die verschiedenen Lösungen anders ausgeprägt als bei ge-
sunden Patienten.
Bei der NPD-Messung wird zuerst beim Patienten das Ruhepotential bestimmt. Durch An-
bringen einer Referenzelektrode in der Subkutis und Kontakt der Nasenschleimhaut mit
der Messelektrode, können die Polarisierung und somit auch die auftretenden Potentialun-
terschiede gemessen werden.
•! Das Spülen der Nase mit Lösung 1 bewirkt eine Stabilisierung der Start-Messwerte.
Auffallend dabei ist das bereits deutlich negativere Startpotential der CF-Patienten
im Vergleich mit gesunden Personen.
•! Anschliessend werden durch das in Lösung 2 inhärierte Amilorid die Natriumkanäle
blockiert. Dies bewirkt eine starke Abnahme des negativen Potentials, da das Nat-
rium somit nicht mehr in das Zellinnere diffundieren kann.
•! Eine Chlorid-freie Lösung, im englischen Zero chlorid oder auch Low chlorid ge-
nannt, enthält kein oder sehr wenig Chlorid. Am LUKS werden Chlorid-freie Lösun-
gen verwendet, welche durch das fehlende Chlorid im extrazellulären Raum einen
Sog erzeugen, der das Chlorid aus dem Zellinneren ziehen will. Sind nun wie bei
einem CF-Patienten die CFTR-Kanäle defekt, kann kein Chlorid aus den Zellen dif-
fundieren. Die Antwort auf das Diffundieren der Lösung 3 fällt somit klein oder kom-
plett aus.
•! Das in Lösung 4 hinzugefügte Isoprotenerol bewirkt eine zusätzliche direkte Öff-
nung der CFTR-Chloridkanäle. Ist der Patient an CF erkrankt, kann weiterhin keine
oder nur eine schwache Änderung der Elektronegativität festgestellt werden.
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 16/34•! Lösung 5 dient der Positivkontrolle der Messung. Das Adenosintriphosphat (ATP)
öffnet alle Kanäle, welche in der Lage sind Chlorid zu transportieren. Dadurch ist
ein Ausschlag der Elektronegativität zu erwarten, auch bei CF-Patienten. Kann keine
starke Veränderung gemessen werden, ist die Messung als nicht erfolgreich zu wer-
ten und es bedarf einer Wiederholung. Gründe für einen solchen Fall sind vielfältig.
Vom Verrutschen des Katheters während der Messung bis hin zu Verwendung von
fehlerhaften Lösungen oder stark entzündeter Nasenschleimhaut.
Die Messverläufe werden in einem Graphen dargestellt, bei welchem in der X-Achse die Zeit
in Minuten (min.) und in der Y-Achse die Elektronegativität in Millivolt (mVolt) dargestellt
wird. Zu beachten ist, dass die Y-Achse nach oben negativer wird.
Abbildung 5 zeigt die Messverlaufskurve einer gesunden Person.
Abbildung 6 zeigt die Kanalstimulierung während des Versuches.
Abbildung 7 zeigt die Messverlaufskurve einer an CF erkrankten Person.
Abbildung 5: Messverlaufkurve gesunde Person
Abbildung 6: Kanalstimulierung
während Messung
Abbildung 7: Messverlaufkurve CF-Patient
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 17/347! Resultate
In diesem Abschnitt werden die Wahl und Aufbau der benötigten Geräte, Lösungen, Klein-
artikel und Verbrauchsmaterial, sowie die Auswertung einer NPD-Messung beschrieben.
!
7.1! Geräte
Um die NPD am LUKS durchführen zu können, müssen diverse Geräte angeschafft werden.
Damit die gemessenen Werte auch interkontinental ausgewertet und vergleichbar sind, ha-
ben die CFFT Therapeutics Development Network und die ECFS Clinical Trial Network eine
Richtlinie zur Durchführung der NPD und Gerätevorschläge erarbeitet. Bei einem mehrtägi-
gen Besuch des Universitätsspitals INEM Paris konnte zudem die Geräteauswahl mit Exper-
ten in einem der führenden Spitälern der NPD-Technik besprochen und getestet werden.
Ebenfalls wurde ein Anforderungskatalog (Tabelle: 1) für die Investitionsgüter erstellt. Die
Spezifikationen der Geräte müssen diese Anforderungen erfüllen und wurden im Pflichten-
heft (Tabelle: 2) erfasst.
!
Tabelle 1: Anforderungskatalog Investitionsgüter
Gerät Nr. Anforderungen erfüllt nicht erfüllt
Headstage 1a Standardanschlüsse für Elektroden
1b CE-Zertifizierung
1c Empfehlung SOP
1d Lieferfrist innerhalb 2019
Bioamplifier 2a Hochohmig um Spannungsrange von
-100mV –100mV messen zu können
2b 220V Netzspannung
2c Einfache Bedienung
2d Offset korrigieren möglich
2e Schnittstelle für AD-Wandler
2f CE-Zertifizierung
2g Empfehlung SOP
2h Lieferfrist innerhalb 2019
AD-Wandler 3a Taktfrequenz verursacht keine Verzerrung der
analogen Messwerte
3b Schnittstelle für Computer
3c Darstellungsmöglichkeit in Software
3d CE-Zertifizierung
3e Empfehlung SOP
3f Lieferfrist innerhalb 2019
Computer 4a Betriebssystem min. Windows 7
4b Monitor-Auflösung min. 1280x768
4c Transportfähig
4d Arbeitsspeicher min. 4GB RAM
4e USB 2.0 Schnittstelle
4f min. 50GB freier Speicher
4g Ethernet-Schnittstelle
Spritzenpumpe 5a Typ bereits am KISPI verfügbar
5b Spritzenkapazität min. 50ml
5c Kontinuierliches Ausstossvolumen von
90ml/h–300ml/h
5d CE-Zertifizierung
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 18/34Tabelle 2: Lastenheft Investitionsgüter
Gerätetyp, Nr. Spezifikationen erfüllt nicht erfüllt
Hersteller
Headstage ISO-Z, 1a 1.5mm DIN-safety socket Buchsen X
CWE 1b CE-Zertifizierung X
1c Empfehlung SOP X
1d Lieferbar innerhalb 6 Wochen X
Bioamplifier 2a 109 Ohm, Range ±2mV, ±20mV, ±200mV X
BMA-200, 2b 220V Netzspannung X
CWE 2c Übersichtliches Interface X
2d Offset korrigieren möglich mittels Drehknopf X
2e Schnittstelle für AD-Wandler mittels BNC X
2f CE-Zertifizierung X
2g Empfehlung SOP X
2h Lieferbar innerhalb 6 Wochen X
AD-Wandler 3a Taktfrequenz 100'000 Messungen pro Sekunde X
PowerLab 4/26, 3b Schnittstelle USB 2.0 und USB 3.0 X
AD-Instruments 3c LabChart zur Darstellung mitgeliefert X
3d CE-Zertifizierung X
3e Empfehlung SOP X
3f Lieferbar innerhalb 6 Wochen X
Laptop 4a Betriebssystem Windows 10 Pro X
Lenovo Think Pad 4b Monitor-Auflösung 1920x1080 X
E590,
4c Laptop, 2.1 Kg, inkl. Akku X
Lenovo
4d Arbeitsspeicher 8GB RAM X
4e 1x USB 2.0, 2x USB 3.1 Schnittstelle X
4f 256 GB SSD X
4g Ethernet-Schnittstelle X
Spritzenpumpe 5a Typ bereits am KISPI verfügbar X
Perfusor Space, 5b Spritzenkapazität 2ml - 60ml X
B. Braun 5c Kontinuierliches Ausstossvolumen von X
0.01ml/h - 999.9ml/h
5d CE-Zertifizierung X
Zum Schluss wurden folgende Geräte, Kleinartikel und Verbrauchsmaterialien als beste
Option identifiziert und gekauft.
7.1.1! Investitionsgüter
Die "ISO-Z Isolation Head-Stage" von CWE ermög-
licht den Anschluss von drei Elektroden. Zusätzlich
dazu dient er der Störsignalminderung. Die ISO-Z
Isolations Head-Stage wird mittels Systemkabel mit
dem BMA-200 Bioamplifier verbunden.
Abbildung 8: ISO-Z Headstage!
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 19/34Die elektrischen Potentiale werden mit dem "BMA-
200 high-performance Bioamplifier" von CWE ge-
messen. Das hochohmige Voltmeter (>109 Ohm)
kann Wechsel- sowie auch Gleichspannungmessun-
gen mit einer Genauigkeit von 7x10-6 Volt, bei einer
Range von bis max. ± 200 mV ausgeben. Ein Offset-
Abbildung 9: Bioamplifier BMA-200 Kalibrierer ermöglicht, den Primäroffset vor der
Durchführung der NPD zu minimieren. Band-Pass Fil-
ter können Störungen von externen Einflüssen kom-
pensieren. Mittels BNC Kabel wird der Bioamplifier
mit dem PowerLab verbunden.
Die übertragenen analogen Messwerte werden
durch das "PowerLab 4/26" von AD-Instruments in
digitale Werte umgewandelt. Die Messtaktgeschwin-
digkeit von bis zu 400'000 Samples pro Sekunde er-
laubt eine genaue und unverzerrte Darstellung der
Abbildung 10: AD-Wandler PowerLab 4/26 Messung. Mittels USB Kabel wird ein Computer an-
geschlossen, welcher mit der Software LabChart
ausgerüstet ist. Diese erlaubt eine Darstellung sowie
Auswertung der Messungen.
Mit einer Spritzenpumpe werden die fünf vorbereite-
ten Lösungen kontinuierlich in die Nase diffundiert.
Wichtig bei der Auswahl ist, dass 50ml Spritzen ein-
gesetzt und kontinuierlich mit 300ml/h (5ml/min)
Fliessgeschwindigkeit ausgedrückt werden können.
Im KISPI bereits vorhanden sind Perfusor Space von
B. Braun, welche die Anforderungen erfüllen.
Abbildung 11: Spritzenpumpe Perfusor Space
Die Software LabChart V8.1.16 wird dazu verwen-
det, die Messdaten vom PowerLab grafisch darzu-
stellen und zu exportieren. Dazu wurde in der
Software ein Template erstellt, welches es verein-
facht, die Daten in nutzbarer Form zu erfassen. Die
Software wird auf einem Lenovo ThinkPad E590 (In-
tel Core i7, 8GB RAM, 256GB SSD) installiert, wel-
cher alle Anforderungen des Software-Herstellers
erfüllt.
Abbildung 12: Laptop Lenovo ThinkPad E590
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 20/347.1.2! Kleinartikel/ Verbrauchsmaterial
Die Firma Marquat hat in Zusammenarbeit mit dem
Hôpital Necker Research Centre on cystic fibrosis ei-
nen Katheter entwickelt, welcher die Diffusion der
verschiedenen Lösungen am elektronegativsten
Punkt an der Naseninnenwand ermöglicht. Dabei
handelt es sich um einen Doppellumen-Katheter,
wobei ein Gang mit ECG Creme gefüllt mit der Mes-
selektrode verbunden wird und der zweite die Appli-
kation der Lösungen ermöglicht. Das zylinderförmige
Distalende ist zehn Zentimeter blau eingefärbt und
mit Zentimetermarkierungen versehen, das proxi-
Abbildung 13: Doppellumen-Kather
male Ende gestalten zwei female Luerlock-An-
schlüsse. Der Durchmesser beträgt am Distalende
2,5 Millimeter und der gesamte Katheter ist 80 Zen-
timeter lang. Diese Katheter können nur einmal ver-
wendet werden.
Um die elektrischen Signale messen zu können, wer-
den verschiedene Elektroden benötigt. Als Mes-
selektroden wurden konventionelle Silber/
Silberchlorid Profilelektoden mit 8mm Durchmesser
gewählt. Die Messelektrode (rot) wird in einem mit
leitender Flüssigkeit gefülltem Gefäss mit dem Dis-
talende des Katheters verbunden. Die Referen-
zelektrode (schwarz) wird mit genügend leitendem
Medium auf die zuvor aufgeraute Haut des Unter-
Abbildung 14: 8mm Ag/AgCl Profilelektroden arms geklebt. Diese Elektroden lassen sich kalt ste-
rilisieren und dürfen mehrmals verwendet werden.
Bezogen werden diese Elektroden bei der Firma
Neuospec.
Mit einer sogenannten Groundelektrode möchte
man Stromleitungsrauschen vermindern. Der Pati-
ent wird darüber geerdet, um die von äusseren Ein-
flüssen verursachten Ströme ableiten zu können.
Dazu wird dem Patienten am Oberarm oder falls
möglich am Unterarm eine konventionelle Elektro-
kardiogramm-elektrode angeklebt, welche ebenfalls
an der ISO-Z Headstage angeschlossen werden
kann. Diese Elektroden dürfen nur einmalig verwen-
det werden und können bei der Firma AMBU bezo-
Abbildung 15: Ground EKG Elektrode
gen werden.
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 21/34Damit die Referenzelektrode mit elektrisch leitfähi-
gem Gewebe in Kontakt kommen kann, wird mit Hilfe
eines Hautabrasierers die Haut bis auf die Subkutis
aufgeraut. Gemäss SOP der NPD empfiehlt sich dazu
ein Nagelschleifgerät, welches mit einer CE-
Markierung versehen ist. Der Promed Feeling wurde
dabei explizit erwähnt und kann zugleich bei der
gleichnamigen Firma erworben werden.
Abbildung 16: Hautabrasierer Promed Feeling
Die Verbrauchsmaterialien wurden in einer Liste (Tabelle: 03) zusammengefasst. Damit die
Kosten und Lieferaufwände so klein wie möglich bleiben, werden die Einkäufe im LUKS
zentral in einem Pool getätigt. Dabei wurde die Artikelauswahl auf die bereits vorhandenen
Lieferanten und Artikel angepasst. Dazu wurde mit der Einkaufsabteilung des LUKS eine
Typspezifizierung durchgeführt und eine Bestellliste mit definitiver Typenbezeichnungen an-
gefertigt.
Tabelle 3: Verbrauchsmaterialliste mit Typenbezeichnung
Verbrauchsmaterial Typen-Bezeichnung
Spritzen 1ml (Luerlock) Spritze Plastipak LL 1ml
Spritzen 50ml (Luerlock) Spritze Omnifix LL 50ml
Spritze 1ml mit Nadel (oder Pipette) Spritze Insulin m Kanüle 1ml 0.33x12.7mm
Becher 50ml Becher klar ohne Deckel 50ml
Becher 30ml Medi-Becher neutral 30ml
Abdeckpapierfolie Abdeckpapier U-liege perf 59cmx50m
Verlängerung 30mm Luerlock für Spritze Heidelberger Verlängerung 30cm
ECG Creme Elektrodenpaste 50gr
Tape für Haut 1cm breit Heftpflaster Durapore 12mm x 9.1m
Tape für Haut 2cm breit Heftpflaster Durapore 25mm x 9.14m
Handschuhe Handschuh cosaLine Nitril Eco M blau
Papiertaschentuch Kosmetiktüchlein (Box)
Reinigungsmittel/ Flächendesinfektion DesinfTuch Meliseptol Sensitive XL Pack
Nierenschale Nierenschale aus Karton 150x252x48mm
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 22/347.2! Lösungen
Insgesamt werden fünf unterschiedliche Lösungen benötigt, welche nacheinander in die
beiden Nasenlöcher des Patienten diffundiert werden. Da die Produktion der Lösungen ge-
mäss SOP für keine der angefragten Apotheken (Bichsel, Spitalapotheken Basel, Lausanne,
Luzern und Bern) möglich war, wurde in Zusammenarbeit mit dem Universitätsspital INEM
in Paris und mit Fachpersonen der "Alten Suidterschen Apotheke" in Luzern die Herstel-
lungsspezifikationen angepasst. Für jede der fünf Lösungen wurden Herstellungsprotokolle
verfasst, welche eine Produktion in der Spitalapotheke des LUKS ermöglichen. (Anhang: E)
Folgende zwei Punkte weichen dabei vom bestehenden SOP ab:
1.! Damit die Lösungen ohne Kontamination gelagert und in die Spritzen eingefügt wer-
den können, werden diese in 50ml Infusionsflaschen aus Braunglas mit Luer-Lok
Adaptern abgefüllt.
2.! Ebenfalls wird das Isoprotenerol nicht wie vorgeschlagen in kristalliner Form den
Lösungen beigemischt, sondern in der gleichen Konzentration in bereits gelöster
Form. Diese Anpassung wurde aufgrund der hohen Kosten und Lieferfristen von
kristallinem Isoprotenerol vorgenommen. Aufgrund der Instabilität der Lösung 4
und 5 darf das Isuprel maximal 2 Stunden vor Beginn der Diffusion mit 0.2mg/ml
Konzentration beigefügt werden. In 50ml Lösung sollen 0.125mg Isoprotenerol ent-
halten sein. Bei der verwendeten Isoprotenerol Konzentration von 0.2mg/ml im
Isuprel, müssen somit 0.625ml der Ampulle hinzugefügt werden.
Nach der Produktion sind die Lösungen gefroren 6 Monate haltbar. Gekühlt sind diese in-
nerhalb 3 Monaten zu verbrauchen. Im LUKS werden die Lösungen zentral in der Spitalapo-
theke gefroren gelagert und sind ab Lager verfügbar. Damit sie rechtzeitig geliefert werden
können, muss die Bestellung mit einer Vorlaufzeit von mindestens einem halben Tag bei
der Spitalapotheke eingehen.
Die folgende Tabelle (Tabelle: 4) zeigt die Schlüssel-Inhaltsstoffe und die Funktionsweise
der verschiedenen Lösungen auf.
Tabelle 4: Wirkstoffe und Funktion der Lösungen
Lösung Inhaltsstoffe Funktion
Lösung 1 Ringerlösung Reinigung der Naseninnenwand,
Stabilisiert Startpunkt der Messung
Lösung 2 Ringerlösung + Amiloride Amilorid blockiert Natriumkanäle in Zellwand
Lösung 3 Zero chloride + Amiloride Zerochlorid schafft Sog von Chloridionen aus der
Zelle
Lösung 4 Zero chloride + Amiloride + Isoproterenol öffnet CFTR-Chloridkanäle
Isoprotenerol
Lösung 5 Zero chloride + Amiloride + ATP öffnet alle Kanäle, welche im Stande sind
Isoprotenerol + ATP Chlorid zu transportieren
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 23/347.3! Setup
Die NPD-Messung wird am LUKS im Lungenfunktionslabor des KISPI durchgeführt. Um
einen reibungslosen Ablauf gewährleisten zu können, müssen die Vorbereit-
ungen und das Setup der Messung gemäss SOP 01 - Vorbereiten der Geräte
(Anhang B) getroffen werden.
Die Abbildung 17 stellt das Setup der NPD grafisch dar.
Abbildung 17: Setup der NPD ECG Technik
7.4! Messung
Die NPD-Messung wird am LUKS von zwei speziell für die Betreuung von CF-Patienten aus-
gebildeten Pflegefachpersonen durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass die Patienten die
durchführenden Personen bereits kennen. Bei der Implementierungsphase, welche im
Frühjahr 2020 stattfinden wird, werden die Messungen zusätzlich vom leitenden Arzt der
Pneumologie Prof. Dr. med. Nicolas Regamey sowie einem wissenschaftlichen Mitarbeiter
des KISPI begleitet.
Der Zeitaufwand für die Messung eines Patienten gemäss SOP 03 - Durchführung der Mes-
sung (Anhang D) beträgt etwa 30 Minuten pro Nasenloch. Werden beide Seiten gemessen,
ist dementsprechend mit einer Durchführungszeit von knapp 60 Minuten für den Patienten
zu rechnen.
Die Vor- und Nachbereitungszeitaufwände belaufen sich gemäss SOP 01 - Vorbereiten der
Geräte (Anhang B) und SOP 02 - Vorbereiten der Lösungen auf je 30 Minuten. (Anhang: C)
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 24/347.5! Auswertung
Nach Durchführung der Messung können anhand der Potentialdifferenzen (∆amiloride,
∆zero chloride, ∆isoprotenerol) Rückschlüsse auf die Funktionsfähigkeit der CFTR-Kanäle
getätigt werden. Folgende Werte der Messung sind für eine Diagnose wichtig:
(Tridello et al., 2016)
Tabelle 5: Auswertung PD (Nach Tridello et al., 2016)
Messwert (mV) Ø-Wert ohne CF Ø-Wert mit CF
Startwert: -19.7 -40.4
∆amiloride: 9.12 18.3
∆zero chloride: -7 3.4
∆isoprotenerol: -8.4 0.4
∆zero chloride + isoprotenerol: -15.4 3.8
∆ATP: -1.9 -1.7
Damit die Diagnose CF in den verschiedenen CF-Zentren einheitlich erfolgen kann, gibt es
den Wilschanski-Index sowie den Sermet-Score.
Beim Sermet-Score erfolgt die Diagnose CF ab einem Wert 0.7.
(Wilschanski et al., 2001)
Folgende Formel wird dabei verwendet:
Da das LUKS bereits mit Frau Prof. Dr. med. Sermet-Gaudelus vom Universitätsspital
INEM Paris zusammengearbeitet hat, wird für die Diagnose am KISPI primär der Sermert-
Score verwendet.
!
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 25/347.6! Standard Operating Procedures (SOP)
Eine hohe Reproduzierbarkeit der NPD ist essentiell, um die Messwerte untereinander ver-
gleichen zu können. Damit die Messungen unabhängig von Untersucher und Patient mög-
lichst einheitlich ablaufen, werden bei der Durchführung verschiedene SOPs zur Verfügung
stehen. Bei der Vorbereitung, Durchführung, Nachbereitung und Auswertung orientiert sich
das LUKS am bestehenden SOP der CFFT (Anhang F), sowie am Vorgehen des Universitäts-
spitals INEM Paris. Zur Implementierung der NPD-Technik am LUKS wurden im Laufe dieser
Arbeit mehrere SOPs verfasst.
Das SOP der CFFT beinhaltet neben der ECG- noch eine alternative Agar-Version, bei wel-
cher der Doppellumenkatheter mit Agar gefüllt und die Subkutane Elektrode mittels Butter-
flynadel eingeführt wird. Da das KISPI zu Beginn nur die ECG-Version implementiert, wurde
die Agar-Version aus dem angepassten SOP entfernt. Ebenfalls wurde die Verständlichkeit
der SOPs durch einen schlanken Aufbau und Verzicht auf Herstellungsprotokolle der Lösun-
gen, sowie Übersetzung ins Deutsche erhöht. Die Herstellungsprotokolle der Lösungen wur-
den separat in einem SOP erfasst, welches der Spitalapotheke zur Verfügung gestellt
wurde.
Im SOP der CFFT wird geraten, die Lösungen vor der Messung zu erwärmen. In Absprache
mit Prof. Sermet-Gaudelus vom Universitätsspital INEM Paris wurde dieses Vorgehen als
kontraproduktiv erachtet und ersatzlos aus dem SOP im KISPI gestrichen.
Entstanden sind vier angepasste SOP:
•! SOP 01 - Vorbereiten der Geräte
•! SOP 02 - Vorbereiten der Lösungen
•! SOP 03 - Durchführung der Messung
•! SOP 04 - Herstellungsprotokoll der Lösungen für die Spitalapotheke
Die erarbeiteten Dokumente sind dem Anhang angefügt. (Anhang B – E)
7.7! Kosten NPD-Messung
Die Materialbeschaffungskosten der Investitionsgüter und Kleinartikel betragen rund
12'000 CHF. Da zu den erhaltenen Offerten jeweils auch eine Geheimhaltungsvereinbarung
unterzeichnet werden musste, dürfen keine konkreten Angaben zu den Preisen gemacht
werden. Dem Anhang G sind jedoch geschwärzte Offerten der Lieferanten zu entnehmen.
Die Kosten für die Herstellung der Lösungen belaufen sich auf 316.30 CHF pro Untersuch.
Die Offerte dazu ist ebenfalls dem Anhang H zu entnehmen.
Da für die Verrechnung der NPD-Messung keine TARMED Position verfügbar ist, wird das
KISPI diese Messungen anhand konsiliarischer Beratung verrechnen. Pro Untersuch
werden 24 x 5 Minuten verrechnet, was 446.64 Taxpunkten entspricht. Dies kommt rund
400 CHF gleich. Die anfallenden Kosten für die Lösungen und das Verbrauchsmaterial wird
dem Patienten zusätzlich direkt in Rechnung gestellt. Somit kostet eine NPD-Messung im
gesamten knapp 850 CHF.
Werden wie geplant in den ersten Jahren zwischen 15 bis 20 Messungen pro Jahr durch-
geführt, können die Anschaffungs- und Implementierungskosten innerhalb der ersten zwei
Jahre amortisiert werden.
Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 26/348! Diskussion und Ausblick In Anlehnung an die im Kapitel 2 erfassten Erkenntnissinteressen dieser Arbeit, ist zu er- kennen, dass nicht alle Ziele abschliessend erfüllt werden konnten. Besonders eine nach- haltige Implementierung der Technik ist auf Grund der noch nicht gelieferten Geräte und Lösungen (Stand Ende Dezember 2019) ausgeblieben. So konnten keine Tests an Proban- den durchgeführt und somit die SOPs nicht getestet und verifiziert werden. Auch Schulun- gen für das CF-Pflegefachpersonal mussten auf Anfang Februar verschoben werden. Zurückzuführen sind diese Verzögerungen auf ein unterschätztes und teilweise überlaste- test Beschaffungswesen am LUKS. Die versprochenen Lieferfristen der Lieferanten von ma- ximal sechs Wochen wurden klar eingehalten. Jedoch sind die Entscheidungswege für Investitionsgüter im Spital sehr aufwändig gestaltet und langwierig. Da das Budget für das Jahr 2019/2020 bereits im August verabschiedet wurde, mussten die finanziellen Mittel für die Beschaffung ausserhalb des regulären Klinikbudgets beantragt werden. Der stetig steigende Kostendruck, chronischer Fachkräftemangel aber auch die zeitgleiche Digitali- sierung aller Patientendaten vervielfachten die Arbeits- und Zeitaufwände. Um die Herstellung der Lösungen in der hausinternen Spitalapotheke ermöglichen zu kön- nen, mussten neben einem ersten Liefertermin Mitte Januar auch Mehraufwände in den Vorbereitungen in Kauf genommen werden. So wurden die Produktionsanleitungen in Ab- sprache mit dem Universitätsspital INEM Paris und einem externen Partner (Alte Suidter- sche Apotheke Luzern) erarbeitet und der Spitalapotheke übergeben. Im Referenzzentrum in Paris werden die Lösungen im Untersuchungszimmer bei nicht sterilen Gegebenheiten produziert. Durch die in Luzern verfügbare Infrastruktur der Spitalapotheke ist es möglich, die Lösungen gemäss SOP steril herzustellen. Die Produktion in der Spitalapotheke hat den Vorteil, dass die Reproduzierbarkeit der NPD-Messung nicht von den Lösungen abhängen kann. Weiter fällt die Lagerung der Lösungen in den Aufgabenbereich der Spitalapotheke. Für die nachhaltige Verwendung der Technik ist dies ein enormer Vorteil. Diese Qualitätssi- cherungsvereinbarungen für die Herstellung und Lagerung der Lösungen mussten in lang- wierigen Verhandlungen abgeschlossen werden. Um auf die IT-Infrastruktur vom LUKS (Internetanbindung und Patientendaten) von einem Laptop aus Zugriff zu erhalten, sind Aufwände in der Software- und Hardware-Validierung nötig. Ein kompletter Katalog von Anforderungen an die zu installierende Software musste mit dem Hersteller geprüft und von der IT-Abteilung genehmigt werden. Diese Aufwände dienen der IT-Sicherheit. Um die Implementierung der NPD-Technik am LUKS beschleunigen zu können, wurde an- schliessend an den Besuch in Paris beschlossen, in einem ersten Schritt nur die ECG- Version der Technik am KISPI anbieten zu wollen. Diese hat im Vergleich zur Agar-Version den Vorteil, dass keine subkutane Nadel in den Unterarm des Patienten gestochen werden muss. Besonders bei Kindern wird diese Technik bevorzugt. Ein weiterer Vorteil ist, dass weniger Infrastruktur (wartungsintensive Elektroden, Mikrowelle, Präzisionswaage) sowie Verbrauchsmaterial benötigt wird, um die Messungen durchführen zu können. Dies wiede- rum führt zu weniger Kosten bei der Anschaffung der Technik. Nachteil der ECG-Version ist die verminderte Stabilität der Messwerte im Vergleich zum Agar. Rückblickend ist zu erkennen, dass eine Implementierung der neuen Technik im LUKS auf verschiedenen Entscheidungseben des Spitals mitgetragen werden muss. Nur wenn mit transparenter Struktur und Methodik sowie dem Einverständnis aller involvierten Personen gearbeitet wird, kann die Technik nachhaltig am LUKS implementiert und verwendet wer- den. Dies ist im Zeitfenster einer Bachelorarbeit von vier Monaten schwierig einzuhalten. Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 27/34
Die Kosten einer NPD-Messung liegen bei rund 850 CHF. Dieser Betrag setzt sich aus den Amortisierungskosten der Investitionsgüter, benötigten Lösungen und Zeitaufwände von medizinischem Fachpersonal zusammen. Die Kosten einer Messung in Relation zu den enorm hohen Behandlungskosten von CF-Patienten, ist durch die neue und aufwändige Technik vertretbar. Eine frühe und genaue Diagnose ist für die Behandlung und somit Le- bensqualität und Lebenserwartung der Patienten essentiell. Die bisherigen Behandlungen der Krankheit waren lediglich symptomatische Therapien, welche die Folgen des defekten Chlorid-Kanals behandelt haben. Nun stehen seit einigen Jahren kausale Therapien zur Verfügung. Diese neuen medikamentösen Behandlungen verbessern die Funktion des de- fekten Chlorid-Kanals. Durch die grossen Fortschritte in der Behandlung von CF in den letz- ten Jahren werden mehr Patienten von den durchaus kostspieligen pharmazeutischen Therapien profitieren können. Die Therapiekosten belaufen sich dabei pro Patient auf mehr als 200'000 CHF pro Jahr. (FDA, 2019) Zurzeit sind in der Schweiz drei solche Medikamente zugelassen, aber lediglich eines davon wird von den Versicherungsträgern (Invaliditätsver- sicherung IV und Krankenkassen) rückvergütet. Dies aufgrund des ungenügenden Thera- pieeffekts im Verhältnis zu den Kosten. Diese hohen Behandlungskosten müssen schnellst möglich auf deren Effektivität geprüft werden. Ein Ende der Kostenexplosion der medika- mentösen Behandlungen ist in absehbarer Zeit nicht zu erwarten. Durch die Fortschritte in der Behandlung von CF, im Sinne der personalisierten Medizin, wird zukünftig anhand der Mutation eine spezifisch angepasste Verabreichung von Wirkstoffen angestrebt. Ein Gen- test kann dabei eine Vorauswahl der Wirkstoffe ermöglichen. Die Effektivität der Behand- lung soll dann mittels NPD-Messung direkt an der CFTR-Chloridkanalfunktion geprüft werden. Nach Abschluss dieser Arbeit wird der Autor am LUKS in einem Angestelltenverhältnis wei- ter an der Implementierung der NPD-Technik arbeiten und diese voraussichtlich im März 2020 abschliessen. Die dazu benötigten Investitionsgüter, Klein- und Einwegartikel sind bereits vor der Kalenderwoche (KW) 52 am KISPI eingetroffen. Mitte Januar 2020 werden ebenfalls die benötigten Lösungen von der Spitalapotheke verfügbar sein. Nach dem Erhalt der Lösungen und einer Funktionskontrolle der Geräte können die ersten Messversuche durchgeführt werden, um die SOPs abschliessend zu prüfen. Dazu werden erste Tests am Personal, welches später die NPD-Messungen durchführen wird, getätigt. Nach allfälligem Revidieren der SOPs können diese Freigegeben und bei Schulungen dem CF-Pflegefachpersonal mittels praktischen Übungen veranschaulicht wer- den. Erste Messungen an Patienten werden ebenfalls vom Autor begleitet. Einführung der NPD-Technik am LUKS Urs Schumacher Version 1.0 28/34
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