Gentests in der Medizin - ein Update Tests génétiques en médecine - L'actualité - Zentrum für Kardiovaskuläre Genetik und ...
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CME-FORTBILDUNG P P M MEDIC
Humangenetik
Génétique humaine
Gentests in der Medizin – ein Update
Tests génétiques en médecine –
L’actualité
Caroline Henggeler, Gabor Matyas, Schlieren -Zürich
―― Gentest ist nicht gleich Gentest: Die verwendeten Methoden bestimmen ■■ Die stetigen Fortschritte in der Humangenetik, die
massgeblich die jeweilige Aussagekraft. mit der exponenziellen Entwicklung der Computer-
―― Mit entsprechenden modernsten Gentests können heute Diagnosen technik vergleichbar sind, führen zur Identifizierung
gestellt werden, die sonst nicht möglich wären. der Ursache von immer mehr genetisch bedingten
―― In der Familie gehäuftes und/oder frühes bzw. syndromales Auftreten Krankheiten. So kann heute zunehmend eine Diag-
einer Krankheit kann auf eine genetische Ursache hinweisen. nose mittels genetischer Untersuchung (Gentest) des
―― Die genetische Abklärung hat Bedeutung nicht nur für Diagnose, Erbguts (DNA) gestellt, bestätigt oder ausgeschlos-
Prognose, Prävention und Familienberatung, sondern auch für die sen werden. Solche Gentests zu medizinischen Zwe-
ursächliche bzw. pharmakologische Behandlung. cken (Gendiagnostik), auf die der vorliegende Artikel
fokussiert, sind nicht zu verwechseln mit (Lifestyle-)
―― Il y a test génétique et test génétique: les méthodes utilisées déter- Gentests zu nicht-medizinischen Zwecken aus dem
minent fortement la valeur informative correspondante. Internet oder der Apotheke (Abb. 1).
―― Avec les tests génétiques appropriés les plus modernes, il est actuelle-
ment possible de poser des diagnostics qui seraient autrement impos- Zunehmende Bedeutung der Gendiagnostik
sibles. Monogene Krankheiten werden durch die Mutation
―― L’apparition fréquente et/ou précoce, voire syndromique d’une maladie eines einzelnen Gens verursacht, während bei häufi-
au sein d’une famille peut indiquer une cause génétique. gen multifaktoriellen Krankheiten die (genetischen)
―― L’évaluation génétique est importante non seulement pour le diagnostic, Einflüsse meist vielfältig und erst in der Summe stark
le pronostic, la prévention et le conseil familial, mais également pour sind. Gendiagnostik kann prä- oder postnatal durch
le traitement étiologique ou pharmacologique. Untersuchung der Chromosomen (Zytogenetik) und/
oder der Gene (Molekulargenetik) erfolgen und wird
hauptsächlich in Situationen eingesetzt, in denen klini-
sche Untersuchungen keine abschliessende Diagnose
erlauben. Dies ist besonders wichtig in der Frühphase
einer Krankheit sowie bei Kindern und Jugendlichen.
Wenn die krankheitsverursachende Mutation bekannt
ist, kann bei Blutsverwandten auch präsymptomatisch
abgeklärt werden, ob eine genetische Veranlagung für
die familiäre Krankheit vorliegt oder nicht. Dabei ist zu
beachten, dass die genetische Abklärung einer spätma-
nifestierenden Krankheit und des Trägerstatus einer
rezessiven Krankheit Volljährigen vorbehalten ist.
Die Diagnose des zugrunde liegenden Gende-
fekts ermöglicht ein gezieltes Krankheitsmanagement
und in einigen Fällen können therapeutische Strate-
gien auf die individuell ursächliche Mutation ange-
passt werden. Die Forschung sucht stets nach neuen
massgeschneiderten Medikamenten, welche die indivi-
duellen genetischen Eigenschaften der Patienten mit-
berücksichtigen («personalized/precision medicine»).
Auch die Bedeutung der Pharmakogenetik, welche
Credits auf
die Wahl und Dosierung eines geeigneten Medika-
ments ermöglicht, nimmt stetig zu, da damit Neben-
wirkungen, unnötige Zeitverluste bei der Medika-
menteneinstellung sowie diesbezüglich entstehende
Einloggen, Fragen beantworten und direkt zum Zertifikat gelangen Kosten vermieden werden können.
14HAUSARZT PRAXIS 2017; Vol. 12, Nr. 9 CME-FORTBILDUNG
Hochdurchsatz-Gendiagnostik Abb. 1: Gentest ist nicht gleich Gentest
Die wichtigste Methode der gezielten Untersuchung
von Genen ist die DNA-Sequenzierung, welche die Gentest ≠ Gentest
Abfolge der Nukleotidbasen des Erbguts (A, T, G, C)
bestimmen und dadurch Genmutationen genau erfas- Ausserhalb des Innerhalb des
sen kann. Solche Genanalysen werden mit einer noch medizinischen Bereichs medizinischen Bereichs
nie da gewesenen Effizienz mittels Hochdurchsatz- (Molekulargenetik/SNP-Arrays) (Zytogenetik, Molekulargenetik)
Sequenzierung («next generation sequencing», NGS) à «direct-to-consumer testing» à vom Arzt veranlasst
durchgeführt. NGS ist effizienter als die klassische
Einzelgenanalyse mittels Sanger-Sequenzierung und Apotheke (z.B. Progenom) Wissen Wissen nicht
besonders erfolgreich in der Erkennung von Krank- Internet (z.B. 23andme) vorhanden vorhanden
heitsursachen sowie der Analyse von im Blut zirkulie-
render zellfreier DNA und der Einzelzelluntersuchung
von kleinsten Bioproben. Testen ausgewählter Testen bekannter Studien/
Bei NGS wird entweder eine ausgewählte Kom- Sequenzabweichungen Gene (alle Sequenz- Forschung
bination (sog. Panel) von Genen («targeted sequen- abweichungen)
cing», TS), das ganze Genom («whole genome sequen-
cing», WGS; ~3 Milliarden Nukleotidbasen) oder Kosten (CHF) = Kosten (CHF) = Kosten (CHF) =
dessen kodierender Bereich («whole exome sequen- von 100 bis 1000 von 400 bis 6600 mehrere
cing», WES; ~20 000 Gene) untersucht. Schon aus die- nach Marktwirtschaft nach Analysenliste (Zehn-)Tausend
sem Grund ist NGS nicht gleich NGS (Abb. 2). Hinzu
kommt noch der gendiagnostisch relevante Leistungs- Gentests im medizinischen Bereich (vom Arzt veranlasste Gendiagnostik) unterscheiden sich
von Gentests ausserhalb des medizinischen Bereichs (Lifestyle-Gentests, sog. «direct-to-
bzw. Qualitätsunterschied zwischen den NGS-Metho-
consumer genetic testing») nicht nur anhand der verwendeten Technologien und des Unter
den. suchungsspektrums, sondern vor allem in der Aussagekraft der Resultate für die untersuchte
TS kann bestimmte Genbereiche besonders inten- Person.
siv analysieren, indem man die Sequenz von mehr
als 1000 DNA-Kopien («reads») erfasst und dadurch
kleine Mengen (CME-FORTBILDUNG P P M MEDIC
Abb. 2: N
GS ist nicht gleich NGS
Genomische Zeit/Kosten
Positionen/Abweichungen
Hochdurchsatz-Sequenzierung
Positionen (Panel, WES, WGS)
Tage bis Wochen
bis ~3 Milliarden Wahl der passenden Technik aufgrund von Menge
2300 TP
(WGS) und Qualität des Ausgangsmaterials, «read depth»,
«read»-Länge, Fehlerrate, Zeit
Vergleich mit Referenzgenom
Abweichungen Abhängig von Hardware/Software bzw. Referenz-
bis ~3 000 000 genom-Version existieren Unterschiede betreffend
(WGS) Genauigkeit, Zeit, Speicherbedarf, Datenschutz
und -sicherheit Stunden bis Tage
1–10 Gene: 600 TP
11–100 Gene: 1000 TP
In-silico-Interpretation >100 Gene: 1500 TP
Schwierigkeiten betreffend Sequenzabweichungen
Abweichungen mit unbekannter Bedeutung (VUS), insbesondere
~1500 (WGS) intronische und intergenische Abweichungen,
Splicing-Abweichungen sowie infolge mono
allelischer Expression
Konsequenz der Abweichung bekannt?
Problem: Funktion für ~50% aller Gene unbekannt
ja nein
Bestätigung der Forschung
Abweichung Schwierigkeiten
(Sanger- betreffend
Sanger-Sequenzierung:
Sequenzierung) Segregationsanalyse
Wochen
Schwierigkeiten à Erreichbarkeit von
1−6× 215 TP
Abweichungen betreffend Primer- Familienmitgliedern
1–6 design, spezifische à späte Manifestation
Forschung:
Amplifikation des der Krankheit
Monate bis Jahre
PCR-Produkts mit der zu funktionelle Analyse
nicht vergütet
bestätigenden Sequenz à Zeit
abweichung à Translation
zum Mensch
Monate bis Jahre
Molekulare Diagnose
2900–6575 TP
Testen von Familienmitgliedern Wochen bis Monate
Erreichbarkeit von Familienmitgliedern 400 TP pro Person
Übersicht der einzelnen Schritte der Hochdurchsatz-Sequenzierung, wobei bei jedem Schritt die technischen und fachlichen Herausforderungen, die ungefähre
Anzahl der dabei vorliegenden Sequenzabweichungen sowie Zeit- und Kostenangaben ersichtlich sind TP = Taxpunkte
gnostischer Sicherheit zumindest einer aufwendigen sind [3]. Schon dies zeigt, dass Resultate einer geneti-
Segregationsanalyse in der Familie (falls möglich) schen Untersuchung nicht mit anderen medizinischen
und/oder funktioneller Assays/Studien (z.B. anhand Labortests vergleichbar sind und deren Auswertung in
eines entsprechenden Tiermodells). fachkundige Hände von Spezialisten für Medizinische
Genetik FAMH/FMH gehört. Die aktuelle Analysen-
Klinisch relevante Zufallsbefunde liste regelt daher, dass NGS von mehr als zehn Genen
Vor einer genetischen Untersuchung muss mit der zu nur durch Ärzte mit eidgenössischem Weiterbildungs-
untersuchenden Person auch besprochen werden, ob titel «Medizinische Genetik» verordnet werden darf.
allfällige Zufallsbefunde mit klinischer Bedeutung, Auch soll die vor und nach einer genetischen Untersu-
aber ohne Bezug zur Fragestellung (sog. «incidental chung gesetzlich vorgeschriebene genetische Beratung
findings») nur dann mitgeteilt werden sollen, wenn durch Medizinische Genetiker erfolgen (GUMG Art.
Vorsorge- oder Behandlungsmassnahmen bekannt 14). Die Beratung darf nur der individuellen und fami-
16HAUSARZT PRAXIS 2017; Vol. 12, Nr. 9 CME-FORTBILDUNG
nach [1,2]
Abb. 3: Vergleich von drei Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien (WES sowie WGS mit und ohne PCR-Anreiche-
rung) am Beispiel einer DNA-Sequenz mit hohem GC-Gehalt: Da die Anreicherung von GC-reichen Sequenzen schwierig
ist, können Technologien, die einen Anreicherungsschritt beinhalten (hier 100× WES mit Hybridisierung bzw. 60× WGS
mit PCR), solche DNA-Abschnitte nur lückenhaft abdecken (d.h. «read depth»CME-FORTBILDUNG P P M MEDIC
Literatur:
1. Meienberg J, et al.: New insights into the performance of
human whole-exome capture platforms. Nucleic Acids Res
2015; 43: e76.
2. Meienberg J, et al.: Clinical Sequencing: Is WGS the better
WES? Hum Genet 2016; 135: 359–362.
3. Kalia SS, et al.: Recommendations for reporting of secon-
dary findings in clinical exome and genome sequencing,
2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the
American College of Medical Genetics and Genomics.
Dipl. Biol. Caroline Henggeler Genet Med 2017; 19: 249–255.
henggeler@genetikzentrum.ch
Weiterführende Literatur:
–– Henggeler C, Matyas G: Wege der Diagnostik – Gentests zu
medizinischen Zwecken. Hausarzt Praxis 2015; 10(3): 4.
–– Matyas G, Henggeler C, Oexle K: Kardiovaskuläre Genetik
und Gendiagnostik. Medinfo 2015; 2: 16–24.
–– Matyas G, Spiegel R: Genetische Abklärungen zu medizi-
nischen Zwecken. Medinfo 2012; 2: 50–58.
–– Oexle K, Henggeler C, Matyas G: Die zunehmende Bedeu-
tung der Genetik in der Medizin. Hausarzt Praxis 2015;
10(9): 9.
PD Dr. sc. nat. Gabor Matyas
matyas@genetikzentrum.ch
Spezialisten für Medizinische Genetik FAMH
Genetikzentrum der Stiftung für Menschen mit
seltenen Krankheiten
Wagistrasse 25
8952 Schlieren-Zürich
18HAUSARZT PRAXIS 2017; Vol. 12, Nr.9 CME-FORTBILDUNG
Facetten der Labormedizin
Aspects de la médecine de laboratoire
Junges Fachgebiet mit grosser Relevanz
Un domaine récent d’une grande importance
■■ Diese Ausgabe der HAUSARZT PRAXIS wid- matisiert und in einem Praxislabor durchgeführt wer-
met sich mit zwei Schwerpunktartikeln dem Thema den. Resultate genetischer Untersuchungen sind
«Labormedizin». Obwohl die Labormedizin ein rela- zudem keine Momentaufnahme des Gesundheitszu-
tiv junges Fachgebiet der Medizin darstellt, wäre die stands, sondern gelten lebenslang. Trotz der rasan-
moderne Medizin ohne sie nicht mehr vorstellbar. ten Entwicklung von genetischen Untersuchungsme-
Immerhin werden rund zwei Drittel aller diagnosti- thoden ist und bleibt in der absehbaren Zukunft die
schen und therapeutischen Entscheidungen von den Interpretation von genetischen Daten mit diagnosti-
Resultaten labormedizinischer Analysen beeinflusst. scher Sicherheit oft eine Herausforderung, die je nach
Laborresultate leisten somit einen wichtigen, in der Fall viel Zeit in Anspruch nehmen kann. Warum dies
Öffentlichkeit kaum bekannten Beitrag zur hohen so ist und wieso Gentest nicht gleich Gentest ist, wird
Qualität unseres Gesundheitswesens. Dabei machen im zweiten Schwerpunktartikel zum Thema «Human-
alle labormedizinischen Analysen zusammen nur genetik» näher erläutert, wobei Leserinnen und Leser
wenige Prozente der Gesamtkosten im schweizeri- auf den neuesten Stand gebracht werden.
schen Gesundheitswesen aus. Es ist daher zu hoffen,
dass die Labormedizin in der Zukunft ohne unnötigen Wir wünschen Ihnen eine interessante und berei-
Preisdruck weiterhin nach neuesten Standards arbei- chernde Lektüre und viel Vergnügen beim Lesen!
ten kann.
Labormedizinische Analysen – seien sie in einem
Praxis- oder Auftragslabor durchgeführt – werden in
der Regel zum Ausschluss bzw. zur Bestätigung, The-
rapiekontrolle oder Risikoevaluation einer Erkran-
kung/Krankheit eingesetzt. Dank der technologischen
Entwicklung ist eine rasche Verfügbarkeit von Labor-
werten in den meisten Bereichen der Labormedizin
heute Alltag. So wird in dieser Ausgabe im Artikel
über praxisrelevante Notfälle jeweils am Beispiel von
Dyspnoe/Herzinsuffizienz, Hyperglykämie, akutem
Herzinfarkt und akutem Nierenversagen eindrücklich
erklärt, wie in diesen vier exemplarischen Notfallsitu-
ationen die im Praxislabor verwendeten Labormetho-
den rasch eingesetzt und die gemessenen Laborwerte
interpretiert werden sollen.
Im Gegensatz zu raschen Routinetests stellen
genetische Untersuchungen einen besonderen Bereich
der Labormedizin dar. Sie können nur bedingt auto- Dipl. Biol. Caroline Henggeler, Schlieren-Zürich
Credits auf
Einloggen, Fragen beantworten und direkt zum Zertifikat gelangen
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