Geschlechtsspezifische pleiotrop-protektive Effekte der A53T α- Synuclein Mutation für Alkoholkonsum
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I
Geschlechtsspezifische pleiotrop-protektive Effekte der A53T α-
Synuclein Mutation für Alkoholkonsum
Aus dem Institut der Psychiatrie
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr.med.
vorgelegt von
Schayan Moghaddami FaraII
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultätder Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter: Prof. Dr. Christian P. Müller
Gutachter: Prof. Dr. Johannes Kornhuber
Tag der mündlichen Prüfung: 04. August 2020III Für meine Familie ﺗﻘﺪﯾﻢ ﺑﮫ ﺧﺎﻧﻮاده ﻋﺰﯾﺰم.
IV
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung ................................................................................................... 1
Hintergrund und Ziele........................................................................................................ 1
Methoden ............................................................................................................................. 1
Ergebnisse und Beobachtungen ..................................................................................... 1
Schlussfolgerungen .......................................................................................................... 2
Abstract ...................................................................................................................... 3
Background......................................................................................................................... 3
Design & Methods .............................................................................................................. 3
Observations & Results .................................................................................................... 3
Conclusion .......................................................................................................................... 4
1. Einleitung ............................................................................................................ 5
1.1 Alkohol und Abhängigkeit .................................................................................... 5
1.1.1 Alkohol in der Gesellschaft ................................................................................. 5
1.1.2 Alkoholkonsum und Alkoholabhängigkeit ......................................................... 6
1.1.3 Genetische Faktoren der Alkoholabhängigkeit ................................................ 7
1.1.4 Psychische Faktoren der Alkoholabhängigkeit. ............................................... 8
1.1.5 Alkoholkonsum bei Parkinsonpatienten ............................................................ 9
1.1.6 Alkoholabhängigkeitsstudien im Tiermodell ................................................... 10
1.2 Parkinson .............................................................................................................. 13
1.2.1 Epidemiologie ..................................................................................................... 14
1.2.2 Pathogenese und Pathophysiologie................................................................ 14
1.2.3 Die Braak Hypothese ........................................................................................ 16
1.2.4 Symptomatik ....................................................................................................... 17
1.2.5 Diagnostik ........................................................................................................... 18
1.2.6 Therapie .............................................................................................................. 19
1.2.7 Familiäres Parkinson ......................................................................................... 21
1.3 α-Synuclein ........................................................................................................... 22
1.3.1 Struktur von α-Synuclein ................................................................................... 23
1.3.2 Vorkommen von α-Synuclein ........................................................................... 25
1.3.3 Physiologische Funktion von α-Synuclein ...................................................... 25
1.4 A53T in α-Synuclein ............................................................................................ 27
1.4.1 Die Rolle der A53T Mutation bei der Parkinsonkrankheit ............................ 28V
1.4.2 A53T Mäuse in Parkinsonstudien .................................................................... 30
1.5 Zielsetzung der Arbeit ............................................................................................... 31
2. Material und Methoden........................................................................................32
2.1 Chemikalien ................................................................................................................ 32
2.2 Versuchsbedingungen und Beschreibung der Versuchstiere ........................... 32
2.3 Versuchsaufbau Alkoholkonsum und Alkoholentzug ......................................... 33
2.4 Geschmackstest ........................................................................................................ 34
2.5 Körpergewicht ............................................................................................................ 34
2.6 Statistik ........................................................................................................................ 35
3. Ergebnisse ............................................................................................................36
3.1 Alkoholkonsum .......................................................................................................... 36
3.1.1 Alkoholkonsum (männlich + weiblich) ................................................................ 36
3.1.2 Alkoholkonsum (männlich) .................................................................................. 37
3.1.3 Alkoholkonsum (weiblich) .................................................................................... 39
3.2 Wasserkonsum .......................................................................................................... 40
3.2.1 Wasserkonsum (männlich + weiblich) ............................................................... 40
3.2.1 Wasserkonsum (männlich) .................................................................................. 41
3.2.3 Wassertrinkmenge (weiblich) .............................................................................. 43
3.3 Alkoholpräferenz gegenüber Wasser ..................................................................... 44
3.3.1. Alkoholpräferenz gegenüber Wasser (männlich + weiblich) ......................... 44
3.3.2 Alkoholpräferenz gegenüber Wasser (männlich) ............................................. 46
3.3.3. Alkoholpräferenz gegenüber Wasser (weiblich) .............................................. 47
3.4 Alkoholkonsum vor und nach den Entzügen ........................................................ 48
3.4.1 Alkoholkonsum vor und nach den Entzügen (männlich) ................................. 49
3.4.2 Alkoholkonsum vor und nach den Entzügen (weiblich) ................................... 50
3.5 Alkoholpräferenz gegenüber Wasser vor und nach den Entzügen ................... 53
3.5.1 Alkoholpräferenz gegenüber Wasser vor und nach den Entzügen (männlich)53
3.5.2. Alkoholpräferenz gegenüber Wasser vor und nach den Entzügen (weiblich)54
3.6 Wasserkonsum vor und nach den Entzügen ........................................................ 56
3.6.1 Wasserkonsum vor und nach den Entzügen (männlich + weiblich) .............. 56
3.7 Geschmackstest durch Gabe von Sucrose und Quinin ...................................... 57
3.7.1 Geschmackstest (männlich + weiblich) ............................................................. 58
3.7.2 Geschmackstest (männlich) ................................................................................ 59
3.5.3 Geschmackstest (weiblich) .................................................................................. 61VI
4. Diskussion ............................................................................................................63
4.1 Zusammenfassung und Interpretation der Ergebnisse ....................................... 64
4.1.1 Alkoholkonsum und Alkoholpräferenz bei ansteigender Alkoholkonzentration64
4.1.2 Alkoholkonsum und Alkoholpräferenz vor und nach den Entzügen .............. 66
4.1.3 Geschmackstest .................................................................................................... 67
4.2 Literatur zum Thema ................................................................................................. 68
4.3 Stärken und Vorteile der Trinkstudie ...................................................................... 69
4.4 Nachteile und Einschränkungen der Trinkstudie ................................................. 70
4.5 Zusammenfassung und Ausblick............................................................................ 71
5. Literaturverzeichnis .............................................................................................73
6. Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................83
Danksagung ..............................................................................................................84
Lebenslauf ................................................................. Fehler! Textmarke nicht definiert.1 Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Die A53T Punktmutation auf dem α-Synuclein Protein ist verantwortlich für eine Form des familiären Parkinsons. Die Mutation löst eine Selbstaggregation von α- Synucleinen aus, was wiederum für filamentöse Läsionen sorgt. Diese Läsionen bilden die Struktur von Lewy-Bodies; ein Hauptbestandteil der Parkinson Pathologie. Studien und Beobachtungen zeigten ein vermindertes Alkoholverlangen bei Parkinsonpatienten. Es liegt also nahe, dass die Punktmutation A53T einen pleiotrop-protektiven Effekt auf übermäßigen Alkoholkonsum hat. Aus diesem Grund wurde das Alkoholtrinkverhalten in der vorliegenden Arbeit von Wildtypmäusen (WT) und A53T transgenen Mäusen (A53T) vergleichend untersucht. Methoden Es wurde eine Trinkstudie mit zehn Wildtyptieren und zehn transgenen Mäusen gestartet. Methodisch folgte die Studie einem Zwei-Flaschen-Wahlparadigma mit jeweils einer Flasche Leitungswasser und einer Flasche Alkohollösung, bei der im Verlauf des Experiments die Konzentration der Alkohollösung schrittweise erhöht wurde. Die Studie wurde fortgeführt mit drei Alkoholentzugsphasen, in denen die Mäuse nur Leitungswasser erhielten. In einer Entzugsphase wurde zusätzlich ein Geschmackstest durchgeführt, in der den Mäusen verschiedene Sucrose- bzw. Quninlösungen angeboten wurden. Untersucht wurden jeweils männliche und weibliche Mäuse: Einerseits gemeinsam und andererseits nach Geschlechtern getrennt – immer in Bezug auf die Alkohol- und Wassertrinkmenge (in g/kg/Tag) sowie die Alkoholpräferenz gegenüber Wasser (in %). Ergebnisse und Beobachtungen Im Mittel hatten die A53T transgenen Tiere bei höheren Alkoholkonzentrationen eine niedrigere Alkoholpräferenz als die Wildtyptiere. Es zeigte sich ein signifikant reduzierter Alkoholkonsum der männlichen A53T Mäuse in der Phase der Alkoholkonzentrationssteigerung während der Bereitstellung von 16 Vol.-% Alkohol.
2 Außerdem zeigte sich ein signifikant reduzierte Alkoholpräferenz der weiblichen A53T Mäuse in der Phase vor und nach den Entzügen. Es offenbarte sich bei beiden Gruppen ein verminderter Alkoholkonsum nach den Entzügen. Die transgenen Mäuse wiesen im Einzelgruppenvergleich einige Tage nach den Entzügen signifikante Unterschiede im Alkoholkonsum im Vergleich zum letzten Tag vor den Entzügen auf. Bei dem Geschmackstest gab es zwischen den Genotypen keinen signifikanten Unterschied - weder in den Sucroselösungen noch in den Quininlösungen. Insgesamt wurden die Sucroselösungen präferiert. Schlussfolgerungen Die Hypothese, dass die A53T Mutation einen pleiotrop-protektiven Effekt auf den übermäßigen Alkoholkonsum bei Mäusen hat, konnte in dieser Studie bestätigt werden. Die männlichen A53T Mäuse zeigten einen signifikant reduzierten Alkoholkonsum im Vergleich zu Wildtyptieren auf. In der Phase vor und nach den Entzügen wiesen die weiblichen transgenen Mäuse eine signifikant reduzierte Alkoholpräferenz auf. Insgesamt besaßen die männlichen A53T Mäuse über längere Zeiten hinweg ein tendenziell reduzierteres Alkoholkonsumverhalten - im Vergleich zu Wildtypmäusen. Die weiblich transgenen Mäuse besaßen teilweise ein erhöhtes Alkoholkonsumverhalten. Letztendlich insinuieren die Ergebnisse, dass der pleiotrop-protektive Effekt auf männliche A53T Mäuse zutrifft, jedoch nicht auf weiblich transgene Mäuse. Auf den Menschen übertragen bedeutet das, dass diese Form des familiären Parkinson einen pleiotrop-protektiven Effekt auf Alkoholabhängigkeiten mit sich bringen könnte.
3 Abstract Background The A53T point mutation on the α-synuclein protein is responsible for one kind of a family Parkinson disease. This mutation makes α-synuclein self-aggregate and this leads to filamentous lesions. These lesions build the structure of lewybodies, the main component of the Parkinson pathology. Researches and observations showed a reduced alcohol craving in Parkinson patients. For this reason, the point mutation A53T may have a pleiotropic protective effect on alcohol addiction. Because of that the following research examines and compares the alcohol drinking behavior of wildtype (A53T wt) and transgenic A53T mice (A53T tg). Design & Methods The drinking study was started with ten wildtype (WT) and ten A53T transgenic (A53T) mice. The experiment set-up consisted of a two-bottle free-choice drinking paradigm with one bottle of tap water and one bottle of alcohol solution, the concentration of which was increased step-by-step throughout the experiment. The research was continued with three alcohol withdrawal phases in which only tap water was available to the mice. One of the withdrawal phases additionally included a taste-test in which sucrose or quinine solutions of various concentrations were offered to the mice. The ingested quantity of both, water and alcohol (in g/kg/day), as well as the alcohol preference over water (in %) of both genotypes and both genders, together and separately, were determined and examined. Observations & Results The A53T tg animals had a decreased alcohol preference in the high alcohol concentration solutions compared with the A53T wt animals. Significantly reduced alcohol consumption could be detected for male A53 tg mice during the phase in which the alcohol concentration was increased to 16%. In addition, significantly lower alcohol consumption could be detected for female A53 tg mice right before and right after periods of withdrawal. The lowered alcohol consumption after withdrawal periods was detectable for both genders. The transgene mice showed a significant difference in alcohol consumption for a few days after the withdrawal
4 period ended when compared to the last day before the withdrawal period. There was no significant difference in taste testing between the genotypes, neither in sucrose solutions nor in quinine solutions. All in all, the sucrose solutions were preferred by all groups. Conclusion In this study, the hypothesis that the A53T Mutation has a pleiotropic protective effect on alcohol addiction could be confirmed. The male A53T mice displayed significantly reduced alcohol consumption when compared to wild type mice. Right before and after phases of alcohol withdrawal, female A53T mice demonstrated a significantly reduced preference for alcohol as well. Overall, male A53T mice demonstrated reduced alcohol consumption for longer periods of time when compared to wild type mice. The female transgene mice, however, partially displayed a level of alcohol consumption. These results insinuate that the pleiotropic protective effect exists for male A53T mice, but not for their female counterparts. Transferring these learnings could indicate that this form of family Parkinson could potentially have a pleiotropic protective effect on alcohol addiction for humans as well.
5 1. Einleitung 1.1 Alkohol und Abhängigkeit „Abhängigkeit einer Substanz ist eine neuropsychiatrische Störung, charakterisiert durch den wiederkehrenden Wunsch, weiterhin die Substanz zu sich zu nehmen, obwohl es schädliche Konsequenzen besitzt.“ (Zou et al., 2017) 1.1.1 Alkohol in der Gesellschaft Seit Beginn der Menschheitsgeschichte ist Alkohol die erste berauschende Substanz, die Menschen konsumieren. Der Konsum von Alkohol begann mit der Entdeckung des natürlichen Fermentierens von Früchten. Die natürliche Fermentierung stellte einen guten Transport von Flüssigkeiten sicher - im Gegensatz zu anderen Flüssigkeiten wie Milch. Bier und Wein haben wahrscheinlich die längste Historie und sind in der Geschichte gut beschriebene Getränke, die multipel eingesetzt wurden. Ein Verwendungszweck der alten Griechen für Alkohol war es, Wunden zu reinigen (Millikan, 1999). Auch die Chinesen haben schon 10.000 vor Christus Alkohol konsumiert. Die Ägypter portraitierten 4000 vor Christus Wein und in Babylon wurde 2700 vor Christus Bier als bevorzugtes alkoholisches Getränk zu gesellschaftlichen Anlässen verzehrt. In Griechenland und Israel war Wein schon vor Jahrtausenden ein beliebtes Getränk und fest verwurzelt in allen gesellschaftlichen Schichten. Die Römer betrachteten den Weinkonsum als tägliche Notwendigkeit. Es wurde sogar beschrieben, dass selbst Jesus einen moderaten Weinkonsum besaß. Jedoch wurden schon in den heiligen Schriften des Koran und der Bibel von negativen Verhaltensmustern nach Alkoholkonsum berichtet (Nathan et al., 2016). In der deutschen Gesellschaft ist der Alkoholkonsum fest verankert. Der Alkoholkonsum ist ein Teil von sozialen Events und in jeder volljährigen Altersgruppe üblich. Es gibt in Deutschland 1.8 Mio. Menschen, die von Alkohol abhängig sind. Der per-Kopf-Alkoholkonsum in Deutschland liegt bei jährlich ca. 10 Liter purem Ethanol. Gesundheitsschädlicher Alkoholkonsum besteht bei ca. 7.4 Millionen Menschen in Deutschland bei den 19 bis 65-Jährigen. Zu erwähnen ist, dass der schädliche Gebrauch bei Männern ca. doppelt so hoch ist. Dasselbe
6 Verhältnis spiegelt sich ca. in der Alkoholabhängigkeit zwischen Mann und Frau wieder (Batra et al., 2016). 1.1.2 Alkoholkonsum und Alkoholabhängigkeit Die meisten Menschen, die Alkohol auf eine reguläre Weise konsumieren, sind nicht abhängig und werden es auch nie sein. Der Grund, warum Menschen überhaupt Alkohol konsumieren und auch zu anderen psychoaktiven Drogen greifen, liegt laut Müller und Schumann in der Instrumentalisierung der Drogen. Diese Instrumentalisierung scheint ein erlernter 2-Stufen Verhaltensprozess zu sein. Zunächst wird das Verlangen und Konsumieren nach Alkohol derart habitualisiert, dass der aktuelle mentale Zustand in einen zuvor erlernten mentalen Zustand geändert werden soll. Dieser Zustand verbessert das eigene Verhalten, um bestimmte Ziele zu erreichen. Der Hauptvorteil am Konsum von psychoaktiven Drogen scheint eine verbesserte mentale Anpassung an bestimmte Situationen zu sein. Damit einher geht eine Verbesserung der sozialen Interaktion, des sexuellen Verhaltens, der kognitiven Leistungen, des Umgangs mit psychologischem Stress, des physischen Auftretens und der Attraktivität. Außerdem sei es eine Selbstmedikation bei mentalen Problemen und kann einen Zustand der Euphorie auslösen. Die Instrumentalisierung bringt somit evolutionsgeschichtlich einige Vorteile im Hinblick auf das Überleben und die Reproduktion, was wiederum vermutlich die feste Verankerung in der Geschichte der menschlichen Gesellschaft erklärt (Müller and Schuhmann, 2011). Die Definition von Alkoholismus wurde vom nationalen Rat des Alkoholismus und Drogenabhängigkeit und der Amerikanischen Gesellschaft der Abhängigkeitsmedizin in einer zwei Jahre andauernden Studie wie folgt definiert: Alkoholismus ist eine primäre, chronische Krankheit mit genetischen-, psychosozialen- und Umweltfaktoren, die Einfluss auf den Prozess und die Manifestation der Krankheit haben. Die Krankheit ist oft progressiv und fatal. Sie ist charakterisiert durch eine Kontrollstörung, die durch das Trinken ausgelöst wird. Dazu kommt der beherrschende Gedanke, die Droge Alkohol zu konsumieren, obwohl negative Konsequenzen und verzerrte Gedanken dabei auftreten. Diese Symptome können beständig und episodenhaft auftreten (Morse and Flavin, 1992). Diagnostiziert wird die Krankheit im Rahmen des Klassifikationssystems der International Classification of Disease (ICD-10). Die Hauptmerkmale, um eine
7 Abhängigkeit festzustellen, sind: Eine erhöhte Alkoholtoleranz, der Wunsch nach Alkohol, eine beeinträchtigte Selbstkontrolle und das Auftreten von einer Entzugssymptomatik bei Vermeidung des Konsums. Ein weiteres Klassifikationssystem bietet das Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric Diseases (DSM-5), welches von der American Psychiatric Association festgelegt wurde (Batra et al., 2016). Die Gründe, die von einem normalen Alkoholkonsum zur Alkoholabhängigkeit führen, sind bisher noch nicht im Ganzen verstanden. Ein Zusammenhang mit dem Prozess der Suchtentwicklung und dopaminergen und serotonergen Zentren im Gehirn sowie bestimmten Genexpressionen ist jedoch bereits bekannt und spielt eine große Rolle (Robbins and Everitt, 1999). 1.1.3 Genetische Faktoren der Alkoholabhängigkeit Es gibt mittlerweile eine Vielzahl von Studien die eine genetische Komponente als Risikofaktor für die Alkoholabhängigkeit identifizieren können. Im Allgemeinen geht man stark von einer polygenetischen Ursache aus. Familien- und Zwillingsstudien zeigten beispielsweise drei bis vierfach erhöhtes Auftreten von Alkoholmissbrauch in einer Familie mit einer Alkoholmissbrauchsvergangenheit. In Zwillingsstudien zeigte sich ein eindeutig identisches genetisches Abhängigkeitsrisiko bei eineiigen Zwillingen - wohingegen das Risiko bei zweieiigen Zwillingen halb so groß war (Stickel et al., 2017). Eine Vergleichsstudie zwischen Kindern von Alkoholikern und Kindern ohne Alkoholvergangenheit zeigte eine harmlosere Auswirkung von Alkoholintoxikationen auf das Gedächtnis und eine verminderte Aufmerksamkeitskapazität bei Kindern von Alkoholikern im Vergleich zu Kindern von Nichtalkoholikern. Zusätzlich zeigte die Studie eine extremere Reaktion auf Alkoholintoxikationen bei Frauen im Vergleich zu Männern (Erblich and Earleywine, 1999). Ein weiterer genetischer Aspekt ist die Oxidation von Alkohol. Hier spielt die Alkoholdehydrogenase (ADH) die wichtigste Rolle. Einige Isoformen der Alkoholdehydrogenase haben einen protektiven Effekt auf die Alkoholabhängigkeit. Hierzu gehört vor allen Dingen die ADH1B*2. Auch einige andere Isoformen der Aldehyddehydrogenase weisen einen schützenden Effekt auf (Tawa et al., 2016). Dieser Effekt beruht darauf, dass die schützenden Isoformen der ADH Alkohol viel schneller metabolisieren. Hingegen wird eine Isoform der ADH, die ADH4, als Risiko-Isoform gewertet und stark in Verbindung mit Alkoholmissbrauch gebracht.
8 Hierzu wurde eine Studie mit in Deutschland und Polen lebenden Patienten durchgeführt. Die Vermutung, dass die ADH4 ein Risikofaktor für Alkoholmissbrauch ist, konnte bestätigt werden (Preuss et al., 2011). Eine weitere wichtige Rolle im Suchtverhalten spielt das mesolimbische Belohnungssystem. Dopamin und Dopaminrezeptoren stehen hier im Mittelpunkt. 1990 wurde das erste Mal der Dopaminrezeptor DRD2 in Verbindung mit Alkoholismus gebracht. Interessant ist das A1 Allel im DRD2 Gen. Es zeigte sich, dass diese Form des DRD2 Rezeptors insbesondere in Kombination mit dem ADH2 1 das dopaminerge System beeinträchtigt. Dazu wird es stark mit Alkoholismus assoziiert. Um das Belohnungssystem weiterhin zu aktivieren, tendieren Patienten mit diesem Gen zu Suchtmitteln wie Alkohol, Kokain und Nikotin (Amadeo et al., 2000). Eine weitere interessante Studie bezog sich auf das glutamaterge System. Es zeigte sich eine Korrelation zwischen glutamaterger Neurotransmission und Alkoholtrinkverhalten in tierexperimentellen Studien mit Mäusen. Die Glutamatkonzentration im Gehirn spielt eine wichtige Rolle im Alkoholtrinkverhalten. In der Studie wurden verschiedene Genvariationen des N-methyl-D-aspartat-Rezeptor, eine Unterform des Glutamatrezeptors, untersucht. Das Ergebnis davon: Eine hohe Relevanz der Unterform NR2A unter den NMDA Rezeptoren. Man konnte außerdem erkennen, dass genetische Variationen im NR2A eine wesentliche Rolle in Bezug auf eine positive Familienvergangenheit auf Alkoholmissbrauch haben und frühen Beginn von Alkoholismus fördern (Schumann et al., 2008). 1.1.4 Psychische Faktoren der Alkoholabhängigkeit. Ein wichtiger Einfluss- und Prädispositionsfaktor für die Wahrscheinlichkeit der Alkoholabhängigkeit scheint die Persönlichkeitsstruktur zu sein. Morbide Persönlichkeiten tauchen in Studien in einem Umfang von 22%-40% bis 58%-78% bei alkoholabhängigen Personen auf. Persönlichkeitsstörungen tauchen vermutlich viermal häufiger bei süchtigen Patienten als in der Allgemeinbevölkerung auf. Prinzipiell wird zunächst unterschieden zwischen Persönlichkeitsstörungen, bei denen vermehrt Alkohol konsumiert wird und normale Persönlichkeitszüge, die mit vermehrtem Alkoholkonsum in Verbindung gebracht werden. Zu diesen Persönlichkeitsstörungen gehören vor allem DSM Cluster B Persönlichkeitsstörungen, wie die Borderline-Persönlichkeit und antisoziale Persönlichkeiten. Impulsive Persönlichkeiten oder Persönlichkeiten mit einem
9 ausgeprägten Neurotizismus scheinen auch einen größeren Hang zum Alkoholismus zu haben (Mellos et al., 2010). Eine Meta-Studienanalyse mit über 70.000 Erwachsenen zeigte, dass Charaktereigenschaften wie Extraversion und ein niedriges Maß an Pflichtbewusstsein die Wahrscheinlichkeit für Alkoholabhängigkeit erhöhen; wohingegen Zufriedenheit und Introversion eher ein protektiver Faktor in Bezug auf Alkoholmissbrauch sind (Hakulinen et al., 2015). Ein weiterer Forschungsansatz als Prädispositionsfaktor für Alkoholmissbrauch ist die Störung in der Verhaltenskontrolle. Schon im Kindesalter scheint eine Störung in der Verhaltenskontrolle einen prädiktiven Wert für ein zukünftiges Alkoholverhalten zu haben. Menschen mit antisozialem Verhaltensmuster und Kinder mit „sensational seeking“ Charaktereigenschaften (eine Charaktereigenschaft, in der immer wieder nach neuen, eindrucksvollen und intensiven Eindrücken gesucht wird) weisen ein signifikant erhöhtes Alkoholtrinkverhalten auf (Erblich and Earleywine, 2003). Eine ältere Studie von Cloninger unterteilt Alkoholiker in zwei Typen. Der zu Typ 1 zugehörige Alkoholiker ist laut Cloninger charakterisiert durch Kontrollverlust und hat eher einen ängstlichen und abhängigen Charakter. Typ 2 zeichnet sich eher durch antisoziales Verhalten und die Suche nach Neuem aus. Außerdem besitzt er ein ausgeprägtes Alkoholverlangen, hat kein Interesse an Schadenvermeidung und ist nicht abhängig von Anerkennung anderer (Cloninger, 1987). 1.1.5 Alkoholkonsum bei Parkinsonpatienten Seit einigen Jahren wird das Alkoholtrinkverhalten bei Parkinsonpatienten beobachtet und unterschiedliche Theorien zum Konsumverhalten aufgestellt. Im universitären Alltag wurde immer wieder ein vermindertes Alkoholsuchtpotential bei Parkinsonerkrankten beobachtet. Daraus resultierte die Vermutung, dass bestimmte Parkinsonformen pleiotrop-protektive Effekte auf die Alkoholabhängigkeit haben. Unter Pleiotropie versteht man, dass ein Gen mehrere unabhängige Merkmale beeinflussen kann. Die meisten Studien, die Alkoholkonsum bei Parkinsonpatienten untersucht haben, testeten Alkohol als Risikofaktor für Parkinson. Es zeigte sich in einer 2013 publizierten Studie, dass niedriger Alkoholkonsum mit einem niedrigen Risiko für Parkinson einhergeht und hoher Alkoholkonsum mit hohem Risiko. Dabei wurden alkoholische Getränke wie Bier und Wein und hochprozentigere Getränke bei mehr als 300.000
10 partizipierenden Menschen berücksichtigt (Liu et al., 2013). Weitere Studien konnten diese Hypothese bestätigen. Auf der anderen Seite zeigten Studien, dass der Konsum von niedrig prozentigem Alkohol am stärksten invers gegenüber des Risikos für Parkinson zu wirken scheint (Zhang et al., 2014). Erklärungsansätze könnten das niedrigere Maß an der Charaktereigenschaft des „sensation seeking“ sein. Ein niedrigeres Maß an „sensation seeking“ wirkt also protektiv auf impulsive Charakterzüge wie Konsum von Alkohol, Nikotin und Koffein. Aus diesem Grund wäre ein hypothetischer Ansatz, dass einige Formen von Parkinson einen protektiven Effekt auf Alkoholkonsum haben (Evans et al., 2006). Die Studienlage ist in manchen Teilen widersprüchlich, so zeigte sich in einer 2012 veröffentlichten Studie mit über 130.000 Teilnehmern kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Risikofaktor Alkoholkonsum und Parkinson. Gegensätzliche Studienergebnisse werden damit begründet, dass Patienten eventuell nach Diagnose der Parkinsonkrankheit den Alkoholkonsum aus selbstschützenden Gründen einschränken (Palacios et al., 2012). In einer anderen Studie wurde hingegen gezeigt, dass es keine signifikanten Unterschiede zwischen Parkinsonerkrankten und einer Vergleichsgruppe im Alkoholkonsum gibt. Ein Fallbeispiel zeigt, dass Alkoholentzug Parkinsonismus auslösen kann (Lang et al., 1982). 2018 wurde eine Metaanalyse durchgeführt und mehrere Studien miteinander verglichen, um herauszufinden, ob Parkinson einen protektiven Effekt auf Alkoholkonsum hat. Zusätzlich wurde eine nach Geschlechtern getrennte Betrachtung durchgeführt. Es zeigte sich eine erhöhte Tendenz von Nicht-Trinkern bei weiblichen Parkinsonpatienten und eine signifikant niedrigere Zahl von moderaten und starken Trinkern bei männlichen Parkinsonpatienten (Jimenez- Jimenez et al., 2018) . 1.1.6 Alkoholabhängigkeitsstudien im Tiermodell Im Zuge der Alkoholforschung wurden immer öfter Tiere - speziell Nagetiere - eingesetzt. Der Einsatz der Tiere ist wichtig, um das Verständnis für Alkoholmissbrauch und Alkoholabhängigkeit zu verbessern. Während es bei Menschen schwierig ist, verschiedene Untersuchungen durchzuführen, bieten die Versuche mit Nagern viele Vorteile. Ein gutes und wichtiges Beispiel ist die Durchführbarkeit genetischer Manipulationen bei Mäusen. Somit können
11 Beziehungen von bestimmten Genen und Alkoholismus festgestellt werden (Tabakoff and Hoffman, 2000). In einer Zusammenfassung über Tiermodelle in Alkoholuntersuchungen von Spanagel (Spanagel, 2017) werden mehrere verschiedene Modelle vorgestellt. In dieser Arbeit stehen die spezifischen Modelle im Fokus, welche zu dieser Forschung beigetragen haben und von Spanagel in der Zusammenfassung erwähnt wurden. Auch wenn Tiermodellstudien zur Alkoholabhängigkeit kritisch betrachtet werden, weil sie einige soziale und geschichtliche Komponenten nicht wiedergeben können, die beim Menschen eine Rolle spielen, ist man von einer guten Augenscheinvalidität überzeugt. Nicht operante Selbst-administration Die nicht operante Selbst-administration ist eine sehr gut etablierte und oft genutzte Form der Alkoholforschung. Diese Untersuchungsmethode ist jedoch auf eine orale Darbietung beschränkt. Es werden mindestens zwei Flaschen in einem Wahlparadigma im Käfig des Labortieres angeboten: Eine mit einer Alkohollösung und eine mit Wasser. Es gibt einige Dinge, die den Alkoholkonsum der Tiere beeinflussen können. Ein Beispiel dafür ist die Geschmackspräferenz der Tiere. Niedrige Alkoholkonzentrationen schmecken leicht süß, während hochprozentiger Alkohol bitter schmeckt. Außerdem wurde herausgefunden, dass erst Alkoholkonzentrationen ab 4 Vol.-% einen relevanten Effekt hervorrufen. Wenn man aber zu Beginn zu hohe Alkoholkonzentrationen anbietet, wird der Alkohol eventuell gar nicht getrunken. Um diese Problematik zu umgehen, gibt es mehrere Möglichkeiten. Man kann zum Beispiel Alkohollösungen mit Sucrose versüßen oder zu Beginn einer Studie Alkohol zwangsverabreichen. Ein Vorteil durch diese Art der Studie besteht darin, dass das Tier frei wählen kann, ob es Alkohol trinkt oder nicht - und zu welcher Zeit es wieviel trinken möchte. Da diese Umstände beim Menschen auch gegeben sind, ist bei dieser Studienform eine hohe Ähnlichkeit gegeben. Gemessen wird in nicht operanten Modellen der Alkohol Selbstadministration: die Menge an reinem Alkohol, die Alkoholpräferenz und der gesamte flüssige Konsum. An diesen Messungen wird das Verlangen und die verstärkende bzw. belohnende Wirkung von Ethanol festgemacht.
12 Alcohol deprivation effect (ADE) - Rückfall in den Alkoholkonsum durch Alkoholentzüge. In diesem Tiermodell wird eine bestimmte Alkoholkonzentration über einen längeren Zeitraum im freiwilligen Wahlparadigma dargeboten, worauf mehrere unfreiwillige Alkoholentzüge folgen. Bei Tieren mit freiem Zugriff auf Alkohol über einen längeren Zeitraum tritt nach mehrtägigen/-wöchigen/-monatlichen Entzügen ein erhöhtes Verlangen von Alkohol (und auch ein gesteigerter Konsum) im Vergleich zur vorher bestimmten Baseline auf. Die Baseline beschreibt einen durchschnittlichen Konsum an Alkohol, der sich bei den Tieren nach einiger Zeit einpendelt. Das vermehrte Trinken nach den Entzügen wird als Alcohol deprivation effect (ADE) beschrieben. Der ADE kann, wie in diesem Beispiel, in einer nicht operanten Wahlparadigmastudie erreicht werden. Es kann jedoch auch unter einer operanten Studie gut funktionieren. Einige Faktoren können dazu beitragen, den ADE zu verbessern. Die Darbietung von mehreren Alkohollösungen in verschiedenen Alkoholprozentstufen kann eine Verlängerung des ADE hervorrufen. Die Größe des ADE hängt von der Dauer der Zugänglichkeit, von der Alkohollösung und der Abstinenzdauer ab. Wichtig hierfür sind Alkoholkonsumzeiten von 6-8 Wochen und die Einhaltung von mindestens zweitägigen Entzügen. Das Interessante am ADE ist, dass er sich auch beim Menschen beobachten lässt. Rückfällige Alkoholiker trinken nach einer Phase der Abstinenz vorübergehend mehr Alkohol (Larimer et al., 1999). Durch diese Ähnlichkeit steigt die Validität des Trinkmodells und Forschungen zur Reduktion des ADE’s ergeben eine höhere Sinnhaftigkeit. Ein Nachteil bei Nagern ist, dass man bis auf die genetische Ausstattung nicht weiß, welche anderen Faktoren für die Variabilität im Rückfall verantwortlich sind. Es lässt sich jedoch argumentieren, dass es keine Korrelation zwischen der Höhe der Alkoholbaseline und des Auftretens, der Dauer und der Stärke des ADE’s gibt (Vengeliene et al., 2014). Andererseits wurde gezeigt, dass die Erhöhung der Quantität von Entzügen einen verlängerten Effekt auf den ADE besitzt. Und: Es gibt einen verstärkenden Effekt auf die Wirkung von Alkohol bei Ratten (Rodd et al., 2003). Die Entzugsphasen in Trinkstudien mit Tieren können beweisen, dass Tiere, die über einen langen Zeitraum Alkohol konsumieren, alkoholabhängig sind. Symptome von Alkoholverlangen (Craving), Kontrollverlust (loss of control over drinking) und Steigerung der Menge durch Toleranzentwicklung (tolerance) konnten mit
13 verschiedenen Tests dargestellt werden (Spanagel, 2000). Diese Parameter sind beim Menschen in den DSM V Verhaltenskriterien als Definition der Alkoholabhängigkeit aufgeführt. Zu erwähnen ist der Umstand, dass gezeigt werden konnte, dass Ratten für Abhängigkeitsstudien besser geeignet sind, da Mäuse meist einen kürzeren ADE im Vergleich zu Ratten aufweisen (Vengeliene et al., 2014). 1.2 Parkinson Der Morbus Parkinson wurde erstmals im Jahre 1817 vom gleichnamigen Apotheker und Mediziner James Parkinson als „shaking palsy“ beschrieben. Er beschrieb einen Patienten mit den drei Leitsymptomen: Akinese, Rigor und Tremor (Parkinson, 1817). Charcot führte 1884 offiziell den Begriff Morbus Parkinson ein (Goetz, 1986). Obwohl die Diagnosekriterien im ständigen Prozess sind, bleiben die drei zuerst beschriebenen Leitsymptome weiterhin als Hauptkriterien bestehen (Postuma et al., 2016). Das Parkinsonsyndrom ist in seiner Definition schon lange nicht mehr als rein motorische Krankheit zu verstehen. Schon Jahre vor dem Eintritt der motorischen Symptomatik kann man nicht-motorische Pathologien wie Hyposmie, Schlafstörungen, Depressionen oder Obstipation feststellen (Schapira et al., 2017). Die Ätiologie für das Auftreten des Parkinsonsyndroms kann divers sein. So gibt es neben der am häufigsten auftretenden Form, das idiopathische Parkinson Syndrom, auch die familiären bzw. hereditären Parkinsonsyndrome, sekundäre symptomatische Parkinsonsyndrome und Parkinsonsyndrome aufgrund anderer neurodegenerativer Erkrankung wie die Multisystematrophie (MSA), Corticobasale Degeneration (CBD), Progressive Supranukleäre Blickparese (PSP) und Lewy-Body-Demenz (DLB). Wichtig ist, dass die unterschiedlichen Subgruppen, auch wenn sie dieselben Kardinalsymptome aufweisen, in ihrer Pathogenese und Prognose unterschiedlich sein können (Litvan, 2007). In dieser Arbeit wird das Hauptaugenmerk auf der seltenen Mutation A53T liegen, die verantwortlich für eine der familiären Parkinsonkrankheiten ist.
14 1.2.1 Epidemiologie Morbus Parkinson ist einer der weltweit häufigsten neurodegenerativen Krankheiten und steht in der Weltrangliste auf Platz 2 - direkt hinter Demenz. In einer 2014 veröffentlichten Meta-Analyse wurde eine Vielzahl von Studien miteinander verglichen, um die Prävalenz von Morbus Parkinson (MP) einschätzen zu können. Hierzu wurden epidemiologische Studien von 1985 bis 2010 herangezogen und in Bezug auf Alter, Geschlecht und Lokalisation verglichen. Es zeigte sich eine steigende Prävalenz bei steigendem Alter: In der Gruppe von 40 bis 49 Jahren waren es 41/100.000; 107/100.000 bei 50 bis 59 Jahren; 173/100.000 bei 55 bis 64 Jahren; 428/100.000 bei 60 bis 69 Jahren; 425 bei 65 bis 74 Jahren; 1087/100.000 bei 70 bis 79 Jahren und 1903 bei über 80-Jährigen. Die Prävalenz in Abhängigkeit von der Lokalisation zeigte nur eine signifikante Differenz in der Altersgruppe 70 bis 79 Jahre - im Vergleich von Nordamerika, Europa und Australien mit einer Prävalenz von 1.601/100.000 zu 646/100.000 in Asien (P
15 der Dopaminstoffwechsel in den Basalganglien betroffen (Bernheimer et al., 1973). Der Untergang an Dopamin im Striatum hat Auswirkungen auf die Basalganglienaktivität. Fasst man die komplexen Regelkreise der Basalganglienschleifen zusammen, kann man simplifiziert sagen, dass es durch den Dopaminverlust zu einer verstärkten thalamischen Hemmung kommt (Albin et al., 1989). Daraus resultieren die Kardinalsymptome der Parkinsonkrankheit. Es ist zu beobachten, dass die Symptome erst ab einem Untergang von ca. 60% der dopaminergen Zellen zu bemerken sind. Davor setzen körpereigene Kompensationsmechanismen ein, die die Symptome zurückhalten können (Riederer and Wuketich, 1976). Die Ursache der Neurodegeneration ist noch nicht komplett verstanden, jedoch erschließen sich immer multiplere Einflüsse, die zur Krankheit führen können. Im Laufe der Zeit zeigten sich immer häufiger genetische Prädispositionen für MP, aber auch oxidativer Stress und exogene Faktoren können Einfluss auf den Krankheitsprozess haben (Abou-Sleiman et al., 2006). Ein weiteres pathologisches Charakteristikum für Morbus Parkinson sind intrazytoplasmatische, eosinophile Einschlusskörperchen, die Lewy Bodies(LB) genannt werden, und sich in den Somata von Nervenzellen aufhalten oder sich auch als Lewy Neuriten (LN) in Axonen finden lassen (Gibb and Lees, 1989). LB bestehen hauptsächlich aus falsch gefaltetem α-Synuclein (Spillantini et al., 1997). Inwieweit die Lewy Bodies auf die Pathogenese von MP Einfluss haben, ist bisher noch nicht hinreichend geklärt (Braak et al., 2004). Zusätzlich zu Lewy Bodies lassen sich auch fadenförmige Lewy Neuriten finden. Auch in Lewy Neuriten ist α-Synuclein Hauptbestandteil (Sandmann-Keil et al., 1999). Der Neuroanatom Braak beschrieb auch Veränderungen in nicht dopaminergen Regionen des Gehirns. So wurden Lewy- Pathologien in noradrenergen Neuronen im Locus coeruleus, in serotonergen Neuronen im Nucleus raphe dorsalis, in cholinergen Neuronen im Nucleus basalis Meynert, in Neuronen in der Amygdala, im dorsalen Vaguskern, in peripheren sympathischen Ganglien und in übergeordneten Zentren des limbischen Systems beschrieben. MP ist damit definitiv als Multisystemerkrankung zu betrachten (Braak and Braak, 2000). Der Funktionsverlust der nicht-dopaminergen Zellen ist die Ursache der nicht-motorischen Funktionsstörung bei Morbus Parkinson Patienten (Braak et al., 2004).
16 1.2.3 Die Braak Hypothese Ein genaueres Verständnis für die Parkinsonkrankheit konnte Braak mit seinen Studien entwickeln, indem er α-Synuclein in LB radiografisch markierte und die aufsteigende Entwicklung der Krankheit darstellte. Es wurde gezeigt, dass Lewy Bodies, bevor sie überhaupt die Substantia Nigra angreifen, schon in einer Vielzahl in anderen Hirnregionen zu finden sind. Insgesamt teilt Braak den Verlauf der Krankheit in sechs Stadien ein. Ausgangspunkt und erstes Stadium ist laut Braak der Bulbus Olfactorius und der dorsale motorische Vaguskern. Dort können schon sehr früh in der Pathogenese LB nachgewiesen werden. Dies entspricht der frühen Symptomatik der Riechstörung und den gastrointestinalen Beschwerden. Im Stadium 2 findet man darauffolgend Veränderungen in der Formatio Retikularis, in den unteren Raphekernen und dem Locus Coeruleus. Daraus resultieren am ehesten vegetative Symptome sowie Angst- und Schmerzstörungen. Im Stadium 3 sind schließlich LB in Substantia Nigra und Amygdala zu beobachten. Aus diesem Grund nennt man die ersten beiden Stadien „prämotorischen Stadien“. Ab Stadium 3 beginnt die motorische Phase der Parkinsonkrankheit (PK). Im Stadium 4 wird das limbische System erreicht, insbesondere der anteromediale temporale Mesokortex. Im Stadium 5 und 6 befinden sich Lewy Bodys ubiquitär und lassen sich im präfrontalen Neokortex und in primär motorischen und sensorischen Arealen beobachten. Am Höhepunkt der Krankheit findet man kaum noch dopaminhaltige Nervenzellen in der Substantia Nigra. Aufgrund der hohen Ausbreitung an LB sind in den Stadien 5 und 6 mit Demenz und Halluzination zu rechnen. Insgesamt beschreibt Braak die Krankheit mit einem klaren Verlauf: vom Hirnstamm beginnend und in den Neocortex ausbreitend(Braak et al., 2003).
17
Präsymptomatische Phase Symptomatische Sek. u. prim,
Neocortex
Phase
Neocortex-
Assoziation
Mesocortex,
Thalamus
Substantia nigra,
Übergang
Amygdala
Locus coeruleus
Dorsaler
motorischer
Vaguskern
Stadieneinteilung
des path.
1 2 3 4 5 6
Prozesses der PK
Abbildung 1: Stadieneinteilung der Parkinsonkrankheit pathoanatomisch nach Braak in 6 Stadien.
Nach Braak: (Braak et al., 2003)
1.2.4 Symptomatik
Das komplette Krankheitsbild von Parkinson beinhaltet eine motorische sowie eine
nicht-motorische Symptomatik. Die Hauptmerkmale der motorischen Symptomatik
bestehen aus Tremor, Rigor, Akinese und posturale Instabilität.
Der Tremor besitzt üblicherweise eine Frequenz von 3-5Hz und beginnt meistens
unilateral distal an den Extremitäten. Bei 60% der Patienten ist der Tremor die erste
Symptomatik und kann durch stressige Situationen getriggert werden. Beim Rigor
handelt es sich um einen erhöhten Muskeltonus, der in den Extensor- sowie
Flexormuskeln zu beobachten ist. Auch beim Rigor zeigt sich die Symptomatik zu
Beginn der Krankheit unilateral. Ein oft genannter Begriff ist das Zahnradphänomen,
das sich beim passiven Bewegen der Armen von Parkinsonpatienten zeigt.18 Die Akinese beinhaltet Hypokinese und Bradykinese. Die Hypokinese beschreibt eine reduzierte Frequenz und Amplitude von Bewegungen. Die Bradykinese beschreibt eine verlangsamte Bewegung. Es zeigen sich also die typischen Symptome: eine reduzierte Mimik oder ein reduziertes Augenblinzeln. Oft kann man auch ein einseitiges Mitziehen des Armes ohne typisches Armschwingen bemerken. Die Bradykinese erkennt man gut bei Bewegungen wie dem Öffnen oder Schließen der Hand. Die Posturale Instabilität bezeichnet die Fallneigung und die vermehrte Sturzgefährdung. Sie ist jedoch keine Eigenschaft, die am Anfang der Krankheit auftritt. Die Zeichen der posturalen Instabilität können am Anfang sehr unauffällig sein und beinhalten oft einen nach vorne flexierten Kopf und nach vorne flexierte Schultern. Auch andere Extremitäten können involviert sein. Sie sind nach vorne gebeugt und lösen damit Gleichgewichtsprobleme aus (Mhyre et al., 2012). Die nicht-motorischen Symptome bei der PK sind vielfältig und beinhalten Krankheitssymptome wie Obstipation, Schlafstörungen, Hyposomie, Depressionen und können oftmals vor Eintritt der motorischen Symptome als Frühsymptome eintreten (Schapira et al., 2017). Es wurden auch Schwächen im Arbeitsgedächtnis und in der globalen Denkfähigkeit beschrieben (Chahine et al., 2016). Die Lebensqualität von Patienten mit der PK leidet auch unter autonomen Dysfunktionen wie kardiovaskulären Beeinträchtigungen, Thermoregulationsstörungen und Blasenentleerungsstörungen (Metzger and Emborg, 2019). Die Relevanz dieser Symptome wird deutlich, weil über 90% der Parkinsonerkrankten an nicht-motorischen Symptomen leiden. Außerdem zeigte sich, dass die Präsenz nicht-motorischer Symptome mit zunehmender Dauer der Erkrankung ansteigt (Hussl et al., 2013). 1.2.5 Diagnostik Die Diagnose der Parkinsonkrankheit verläuft heutzutage noch immer hauptsächlich klinisch. Dazu werden die Hauptsymptome herangezogen und klinisch beobachtet. Hierzu gehören Bradykinese, Hypokinese, Rigor, Tremor und die posturale Instabilität (Hughes et al., 2002). Die Krankheit wird jedoch häufig fehlerhaft diagnostiziert, da ähnliche Symptomatiken bei anderen neurologischen Erkrankungen auftreten können - wie essentieller Tremor, progressive
19 supranukleäre Blickparese und Lewy (Gazewood et al., 2013). Daher ist es essentiell, bei der PK mit einer ausführlichen Anamnese zu beginnen und die genauen Symptome mit Frequenz und Eintrittszeitpunkt zu erschließen. Auch familiäre Vorbelastungen der Krankheit sollten erfragt werden (Massano and Bhatia, 2012). Zudem sollte immer eine Bildgebung des Kopfes erfolgen, bevorzugt wird hier die MRT, um Strukturveränderungen im Gehirn festzustellen (Sitburana and Ondo, 2009). Heutzutage gibt es eine Vielzahl an bildgebenden Verfahren, um der Diagnose näher zu kommen. Erwähnenswert ist die Position Emission Tomographie (PET) mit fluorodopa, die dopaminerge Funktionen aufzeigt und auch degenerative Prozesse aufzeigen kann. Problematisch ist dieses Verfahren, da es sehr kostspielig ist und auch aus diesem Grund oft nicht für Kliniken zugänglich ist. Die CT (DAT-SPECT) kann präsynaptische dopaminerge Degenerationen im Striatum detektieren (Massano and Bhatia, 2012). Trotz all diesen und noch mehr Verfahren, die es für die Diagnostik der PK gibt, kann eine sichere Diagnose nur post mortem gestellt werden (Gibb and Lees, 1988, Kalia and Lang, 2015). Nachdem die Krankheit diagnostiziert ist, erfolgt die Einschätzung des Schweregrads. Hierbei wird in fünf Stadien eingeteilt: beginnend in Stadium I mit einseitiger Symptomatik und nur minimaler bzw. keinerlei Funktionsbeeinträchtigung und finalisierend im Stadium V: gebunden an ein Bett oder an einen Rollstuhl (Hoehn and Yahr, 1967). Als Zusatzdiagnostik besteht die Möglichkeit eines L-Dopa Tests und eines olfaktorischen Tests. Wenn motorische Symptome noch weitestgehend unauffällig oder nur leicht erkennbar sind, ist es sinnvoll, den L-Dopa Test mit der olfaktorischen Testung zu kombinieren, um eine Frühdiagnose stellen zu können (Terroba Chambi et al., 2017). 1.2.6 Therapie Bis heute ist die medikamentöse Therapie die Basistherapie der Erkrankung. Zusätzlich kommen weitere nicht medikamentöse Therapieoptionen zur Unterstützung hinzu. Wobei angemerkt werden muss, dass jegliche Therapie nur symptomatisch ist - und keine langfristige Heilung. Bei jeglicher Therapie muss zwischen Verbesserung der Lebensqualität und Nebenwirkungsprofil abgewogen werden. Die medikamentöse Therapie versucht grundsätzlich den Dopaminmangel im Gehirn auszugleichen. Hierzu werden Medikamente wie L-Dopa mit
20 Decarboxylase- und COMT-Hemmern, Dopaminagonisten und MAO-B-Hemmer benutzt. L-Dioxyphenylalanin (L-Dopa) ist die Vorstufe von Dopamin und kann physiologisch die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Daher ist es besser geeignet als Dopamin. Es ist Goldstandard in der Therapie der Parkinsonkrankheit. Die Anwendung erfolgt am besten mit einem Decarboxylasehemmer wie Carbidopa oder Benserazid. Dieser verhindert die Umwandlung in Dopamin in der Peripherie, sodass die vierfache Verfügbarkeit von L-Dopa im Gehirn vorhanden ist. Außerdem werden dadurch Nebenwirkungen wie zum Beispiel gastrointestinale Beschwerden minimalisiert (Fahn, 2008). L-Dopa lindert die Symptome Akinese und Rigor, hat jedoch keine Wirkung auf den Tremor. Zum Nebenwirkungsprofil gehören Dyskinesien, Dystonien und Fluktuationen der motorischen Kontrolle (on-off Phänomene). Es gab keinen Vorteil bei früher Einnahme, jedoch war auch kein Grund für eine verzögerte Einnahme von L-Dopa zu erkennen (Bressman and Saunders-Pullman, 2019). Die sogenannten COMT-Hemmer (Catechol-O-Methyl-Transferase) werden in Kombination mit L-Dopa verabreicht, da sie die Verstoffwechselung von L-Dopa in der Peripherie hemmen und so die Wirkungsdauer verlängert wird (Roberts et al., 1993). Dopaminagonisten wie Bromicriptin, Cabergolin, Lisurid und Pergolid gehören zu den Ergolderivaten und sind eine Alternative zu L-Dopa. Sie haben eine höhere Affinität am Dopaminrezeptor als L-Dopa. In einer Meta-Analyse zeigte sich, dass motorische Schwierigkeiten wie Dyskinesie reduziert vorhanden sind bei Dopaminagonisten im Vergleich zu L-Dopa. Es zeigte sich jedoch eine verschlechterte Symptomkontrolle und eine Erhöhung anderer Nebenwirkungen wie Obstipation, Halluzination, Nausea oder Ödeme (Stowe et al., 2008). Die MAO- B-Hemmer hemmen die Monoaminooxidase. Diese Oxidase ist ein Enzym, das unter anderem Dopamin abbaut. Ist dieser Prozess beeinträchtigt, bleibt mehr Dopamin als Transmitter vorhanden. Eine Studie wies nach, dass Selegilin (ein MAO-B-Hemmer) den Fortschritt der Erkrankung verlangsamt und zusätzlich noch eine neuroprotektive Wirkung besitzt (Palhagen et al., 2006). Nebenwirkungen von Selegilin können Verwirrtheit, Halluzination, Hypotension, Übelkeit und Kopfschmerzen sein. Insgesamt spricht jedoch einiges für einen deutlichen Nutzen - bei einem nur leichten Nebenwirkungsprofil (Dezsi and Vecsei, 2017).
21 Eine weitere medikamentöse Gruppe sind Amantadine. Sie sind in der Wirkung vergleichbar mit Anticholinergika. Es ist ein Medikament gegen die Beschwerden der Dyskinesie. Retardierte Amantadine, die man zur Schlafenszeit verabreicht, verkürzen die dyskinetischen Beschwerden am Tag. Übliche Beschwerden sind Halluzinationen, Kopfschmerzen, Ödeme und orthostatische Hypotension (Elkurd et al., 2018). Es gibt neben der medikamentösen Therapie der PK auch die nicht-medikamentöse Therapie, die im besten Falle unterstützend wirkt. Hierzu gehören Physio-, Ergo-, und Sprachtherapie. Diese Maßnahmen haben einen verbrieften Einfluss auf die Selbstständigkeit jedes Patienten – und damit auch auf die Lebensqualität (Tomlinson et al., 2013, Herd et al., 2012). Die tiefe Hirnstimulation (Deep brain stimulation), bei der eine Elektrode den Thalamus stetig stimuliert, zeigte sehr gute Ergebnisse in der Reduzierung des Tremors bei Parkinsonpatienten. Außerdem zeigte sich in einer Studie mit zehn Personen keine neuropsychologische Nebenwirkung. Ein Nachteil dieser Therapie ist die Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention (Caparros-Lefebvre et al., 1993). 1.2.7 Familiäres Parkinson Etwa 5-10% der Parkinson-Syndrome haben genetische Ursache. Diese Entdeckung erblicher Formen der Parkinsonkrankheit hat die Parkinson-Forschung revolutioniert. Nachdem Gene entdeckt wurden, die entweder autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt werden, und mit der PK assoziiert werden, können nun Tierstudien initiiert werden und ein neues Verständnis für pathophysiologische Mechanismen der Parkinson-Erkrankung schaffen (Vila and Przedborski, 2004). Es sind mindestens 16 Genloci bekannt, die familiäre Formen der PK auslösen können. Die entsprechenden Gene werden PARK Gene genannt und sind in Tabelle 1 aufgelistet. In dieser Arbeit wird das Hauptaugenmerk auf die α-Synuclein Mutation gelegt und im Folgenden näher erklärt.
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