Medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson - www.kup.at/ - Krause und Pachernegg
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Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
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JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Medikamentöse Therapie des
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fortgeschrittenen Morbus Parkinson
www.kup.at/
Katzenschlager R JNeurolNeurochirPsychiatr
Journal für Neurologie Online-Datenbank
mit Autoren-
Neurochirurgie und Psychiatrie
und Stichwortsuche
2014; 15 (3), 129-136
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Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
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www.kup.at/JNeurolNeurochirPsychiatrMedikamentöse Therapie des fortgeschrittenen
Morbus Parkinson
R. Katzenschlager
Kurzfassung: Derzeit stehen bei der Parkinson- erkannt wurde; im Vordergrund stehen neuro- ity even at advanced stages of the illness. Indi-
Erkrankung noch keine Interventionen zur Verfü- psychiatrische und autonome Störungen. Dazu vidually adjusted combinations of dopamine ag-
gung, die die Krankheitsprogression nachweis- kommen in vielen Fällen motorische, aber nicht onists, COMT and MAO B inhibitors as well as
bar beeinflussen. Dennoch können Medikamen- dopaminerge Probleme wie Gleichgewichtsstö- amantadine may also be used. If motor compli-
te zu einer wesentlichen symptomatischen Bes- rung, Rumpffehlhaltung und Dysarthrie. Diese cations become refractory to adaptations of oral
serung führen. In fortgeschritteneren Stadien können die Lebensqualität wesentlich beein- treatments, options include continuous subcu-
treten jedoch bei der Mehrzahl der Betroffenen trächtigen, die therapeutischen Möglichkeiten taneous infusion of apomorphine, intrajejunal
motorische Wirkschwankungen und Dyskinesien sind noch immer sehr eingeschränkt. levodopa, and stereotactic surgical procedures.
(unfreiwillige Überbewegungen) auf. Levodopa In addition to motor problems, PD may be as-
behält seinen Platz als effektivste dopaminer- Schlüsselwörter: M. Parkinson, Therapie, mo- sociated with a number of non-motor symptoms,
ge Ersatztherapie, auch aufgrund seiner relativ torische Komplikationen which have only recently been recognised as im-
günstigen Verträglichkeit beim fortgeschritte- portant problems for PD patients. These include
nen M. Parkinson. Individuell abgestimmt kön- neuropsychiatric and autonomic disturbanc-
nen Dopaminagonisten, COMT-Hemmer, MAO- Abstract: Medical Treatment of Advanced es. Moreover, non-dopaminergic motor prob-
Hemmer und Amantadin zum Einsatz kommen. Parkinson’s Disease. Interventions that could lems often emerge in advanced disease, such
Bei therapierefraktären motorischen Komplika- halt disease progression are still lacking in Par- as balance impairment, postural abnormalities,
tionen bestehen mit der kontinuierlichen subku- kinson’s disease (PD) but medical treatment may and dysarthria. These may greatly affect quali-
tanen Apomorphintherapie, der intrajejunalen In- lead to considerable symptomatic improvement. ty of life and treatment options remain limited.
fusion von Levodopa sowie den stereotaktischen However, as the disease progresses, the major- J Neurol Neurochir Psychiatr 2014; 15 (3):
Eingriffen weitere Optionen. ity of patients develop motor fluctuations and 129–36.
Die Krankheit ist zudem durch nichtmotorische dyskinesia (involuntary movements). Levodopa
Probleme gekennzeichnet, deren Bedeutung für remains the mainstay of dopaminergic treatment Key words: Parkinson’s disease, treatment, mo-
die Patienten erst in den vergangenen Jahren due to its efficacy and relatively good tolerabil- tor complications
Einleitung ist. Mit zunehmender Krankheitsdauer sind meist auch gas-
trointestinale Resorptionsunregelmäßigkeiten an der unzu-
Bei der Parkinson-Erkrankung bestehen zahlreiche Möglich- verlässigen Wirkung von Einzeldosen beteiligt.
keiten, den Dopaminmangel medikamentös auszugleichen – Dyskinesien: Dies sind unfreiwillige Überbewegungen,
und so für die meisten Betroffenen eine erhebliche Verbesse- meist choreatisch, aber auch dyston, die während der Me-
rung der motorischen Symptome und der Lebensqualität zu dikamentenwirkdauer meist deutlicher an der vom Parkin-
erzielen. Dies kann über Jahre zu stabilem Ansprechen führen. sonismus stärker betroffenen Körperseite auftreten. Bipha-
Dennoch kann der zugrunde liegende neurodegenerative Pro- sische Dyskinesien sind seltener und bestehen während des
zess weiterhin nicht aufgehalten werden und bei der überwie- An- und Abflutens der Medikamentenspiegel. Dystone Ver-
genden Mehrzahl der Patienten treten nach längerer Krank- krampfungen im OFF (z. B. Füße und Zehen betreffend)
heitsdauer Komplikationen auf. Dazu gehören: können schmerzhaft sein.
Motorische Komplikationen im engeren Sinne, also Ände- Das Auftreten motorischer Komplikationen hängt von mehre-
rungen im motorischen Ansprechen auf die Medikamente: ren Faktoren ab: Das Alter des Patienten zu Krankheitsbeginn
– Motorische Fluktuationen oder ON/OFF-Fluktuationen: Zu sowie das Ausmaß und die Geschwindigkeit des Neuronen-
diesen Wirkschwankungen gehören wearing off, also eine verlustes spielen eine entscheidende Rolle; so wurden Dyski-
merkbare Wiederkehr motorischer Probleme am Ende der nesien bei Patienten mit jungem Erkrankungsalter in nahezu
Wirkdauer einzelner Dosen, und unvorhersehbare Schwan- 100 % beobachtet. Auch Art und Dosierung der Antiparkin-
kungen, z. B. fehlender oder stark verzögerter Wirkein- son-Medikation tragen zum Risiko bei. Daten aus Tierversuch
tritt nach einer Einnahme. Wearing off entspricht dem Ver- und Klinik deuten auf eine Bedeutung einer unphysiologi-
schwinden der long-duration response auf Levodopa, einer schen pulsatilen Wirkweise durch kurz wirksame Medika-
langen Wirkung der Einzeldosen während der ersten Be- mente hin.
handlungsjahre, deren Mechanismus nicht völlig geklärt
Das Auftreten motorischer Komplikationen bedeutet in den
meisten Fällen den Beginn einer Phase, in welcher die medi-
Eingelangt am 8. Jänner 2014; angenommen nach Revision am 28. Februar 2014; Pre- kamentöse Einstellung zunehmend schwieriger wird und ganz
Publishing Online am 18. März 2014 auf die Bedürfnisse des einzelnen Patienten abgestimmt wer-
Aus der Neurologischen Abteilung und dem Karl-Landsteiner-Institut für neuroimmu- den muss.
nologische und neurodegenerative Erkrankungen, Sozialmedizinisches Zentrum Ost –
Donauspital, Wien
Nichtdopaminerge, aber ebenfalls die Motorik betref-
Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Regina Katzenschlager, Neurologische Abtei-
lung und Karl-Landsteiner-Institut für neuroimmunologische und neurodegenerative
fende Probleme: Diese sprechen auf dopaminerge Therapie
Erkrankungen, Sozialmedizinisches Zentrum Ost – Donauspital, A-1220 Wien, Lango- nicht oder kaum an. Dazu gehören Gleichgewichtsstörung mit
bardenstraße 122; E-Mail: regina.katzenschlager@wienkav.at Stürzen, Freezing im ON, Dysarthrie und Rumpffehlhaltun-
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (3) 129
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.Medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson
gen wie Camptocormie. Diese Beschwerden können das klini- aber meist keinen oder nur einen geringen Vorteil gegenüber
sche Bild vollständig bestimmen, entziehen sich aber großteils Standard-Levodopa [1, 2].
noch immer einer verlässlichen Behandelbarkeit.
Lösliche Levodopa-Präparate
Nichtmotorische Komplikationen: Dazu zählen unter ande- Lösliche Levodopa-Präparate haben den Vorteil eines raschen
ren: kognitive Beeinträchtigung, Halluzinose, Depression, im- und meist sehr zuverlässigen Wirkeintritts, was bei plötzlich
pulsassoziierte repetitive Verhaltensstörungen, autonome Stö- oder überraschend eintretenden OFF-Phasen und unangeneh-
rungen wie Blasenstörung, Obstipation, erektile Dysfunktion, men OFF-Symptomen wie schmerzhaften Dystonien von Vor-
orthostatische Dysregulation, Schlafstörungen und Schmer- teil sein kann. Lösliches Levodopa kann auch als erste Dosis
zen. nach dem Aufwachen hilfreich sein, um schneller das mor-
gendliche OFF zu beenden.
Zwar können viele nichtmotorische Probleme sehr früh im
Krankheitsverlauf auftreten, auch Jahre vor Beginn der typi- Dopaminagonisten
schen motorischen Symptome, dennoch nimmt die Zahl nicht- Die in Österreich zur Verfügung stehenden Substanzen sind
motorischer Probleme, mit denen Patienten zu kämpfen ha- Ropinirol, Pramipexol und das transdermale Rotigotin so-
ben, im Verlauf zu. wie unter den ergolinen Agonisten Bromocriptin und Caber-
golin. Für alle stehen ausreichend Daten zur Verfügung, was
Darüber hinaus entwickeln viele Patienten mit motorischen die Wirksamkeit in der Indikation motorische Fluktuationen
Fluktuationen speziell mit dem OFF assoziierte nichtmotori- betrifft [1–3]. Alle oralen und transdermalen Dopaminagonis-
sche Symptome, wie Angst, langsames Denken, Depression, ten sind schwächer wirksam als Levodopa. Sie führen aber in
Schmerzen oder autonome Symptome. Dies wird von den Be- der Additivtherapie zusammen mit Levodopa zu einer signifi-
troffenen nicht immer spontan erkannt und muss manchmal kanten Verlängerung der täglichen ON- und Verkürzung der
gezielt erfragt werden, z. B. mit der Formulierung, ob es Symp- OFF-Zeit [1–3]. Die Wahl eines bestimmten Agonisten rich-
tome gibt, die regelmäßig durch die Einnahme von Parkinson- tet sich nach individueller Verträglichkeit und Wirksamkeit.
Medikamenten gebessert werden. In manchen Fällen (gastro- Allerdings werden ergoline Agonisten nur mehr mit großer
intestinale Symptome, Sensibilitätsstörungen, Schmerz) kann Zurückhaltung als zweite Wahl eingesetzt, weil sie zu restrik-
die Diagnose nichtmotorischer Fluktuationen erst nach Aus- tiven Herzklappenveränderungen führen können [4].
schluss anderer organischer Ursachen gestellt werden.
Die retardierten Formen von Pramipexol und Ropinirol sind
Nach langjähriger Krankheitsdauer stellen nichtmotorische gleich wirksam wie ihre Standardpräparate und bieten – eben-
Symptome ein größeres Problem für Lebensqualität und Ma- so wie das transdermale Rotigotin – den Vorteil einer 1× tägli-
nagement dar als motorische Fluktuationen und Dyskinesien. chen Anwendung [5–7].
Medikamentöse Therapieoptionen beim Nebenwirkungen
An klinisch relevanten Nebenwirkungen ist aufgrund des er-
fortgeschrittenen M. Parkinson
höhten dopaminergen Angebots eine Zunahme bereits beste-
Levodopa hender Dyskinesien oder deren Neuauftreten möglich. Weitere
Levodopa ist (in Kombination mit einem Decarboxylasehem- mögliche Nebenwirkungen sind neuropsychiatrische Sympto-
mer) auch ca. 50 Jahre nach seiner Einführung die wirksamste me; Halluzinationen fanden sich in den meisten Studien sig-
Substanz unter den Parkinson-Medikamenten. In fortgeschrit- nifikant häufiger als unter Levodopa. Impulskontrollstörungen
tenen Stadien des M. Parkinson behält Levodopa seinen Stel- sind eng mit Dopaminagonistentherapie assoziiert und können
lenwert vor allem aufgrund seines relativ günstigen Verträg- auch bei Gabe niedriger Dosen auftreten [8]. Übelkeit, ortho-
lichkeitsprofils auch bei Vorliegen von neuropsychiatrischen statische Kreislaufdysregulation sowie Beinödeme sind mög-
Komplikationen oder orthostatischer Hypotonie. lich. Episoden ungeplanten Einschlafens tagsüber sind bei al-
len Dopaminagonisten beobachtet worden, was Auswirkun-
Seine Wirksamkeit auf die motorischen Kardinalsymptome des gen auf die Fahrtauglichkeit haben kann und worüber alle Pa-
M. Parkinson (Bradykinesie, Tremor, Rigor) bleibt auch nach tienten aufgeklärt werden müssen. Transdermal appliziertes
langer Krankheitsdauer in vollem Umfang erhalten. Die Schwie- Rotigotin kann zu lokaler Hautunverträglichkeit führen.
rigkeiten der Levodopa-Langzeittherapie ergeben sich einer-
seits aus motorischen Komplikationen und andererseits aus COMT-Hemmer
Problemen, die schon primär nicht auf Levodopa ansprechen. Catechol-O-Methyl-Transferase- (COMT-) Hemmer wirken
über die Blockade eines der peripheren Abbauwege von Levo-
Slow-release- (CR-) Präparate dopa und bewirken dadurch seine längere Verfügbarkeit. Wäh-
Slow-release- (CR-) Präparate können bei wearing off manch- rend sich die Halbwertszeit verlängert, kommt es zu keiner
mal mit Erfolg eingesetzt werden und zu einer längeren Wirk- Verzögerung des Wirkeintritts und nur zu geringer Erhöhung
dauer der Einzeldosen führen. Allerdings ist die gastrointes- der Maximalspiegel.
tinale Resorption dieser Präparate (um ca. 30 %) geringer als
bei Standard-Levodopa und weniger zuverlässig, was zu ei- Entacapon
nem weniger gut kalkulierbaren klinischen Effekt führen Entacapon hat eine ähnliche Wirkdauer wie Levodopa und
kann. Die Vergleichsstudien waren meist klein und lassen auf- wird daher immer zugleich mit Levodopa verabreicht, übli-
grund des Studiendesigns keine sicheren Aussagen zu, zeigten cherweise in Form einer Dreifachkombination mit Carbidopa.
130 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (3)Medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson
Die tägliche ON-Dauer war in mehreren randomisiert-kon- auf eine Hemmung der synaptischen Wiederaufnahme und
trollierten 6-Monats-Studien [1–3, 9] signifikant verlängert bei vermehrte Freisetzung von Levodopa und eine anticholiner-
entsprechender Verkürzung der OFF-Dauer. Die durchschnitt- ge Wirkkomponente.
lichen UPDRS-Werte für Motorik und Aktivitäten des tägli-
chen Lebens waren signifikant besser als mit Placebo [1–3, 9]. Die meisten Studien zur motorischen Wirksamkeit datieren
aus Zeiten vor gut kontrollierten randomisierten Designs, sind
Nebenwirkungen aber ausreichend, um eine mäßige, im Vergleich zu Placebo
Nebenwirkungen umfassen eine verstärkte Levodopa-Wir- signifikant deutlichere motorische Besserung zu belegen. Bei
kung: Übelkeit, Müdigkeit, Orthostaseneigung sowie Zunah- motorischen Fluktuationen ist die Evidenzlage widersprüch-
me oder Neuauftreten von neuropsychiatrischen Problemen. lich mit mäßiggradiger, aber signifikanter OFF-Reduktion in
Bei ca. 25–50 % der Patienten wird eine Zunahme oder ein einer randomisierten Studie und Fehlen eines Effekts in einer
Neuauftreten von Dyskinesien beobachtet. In diesem Fall soll- anderen.
te zunächst die Levodopa-Dosis reduziert werden. In etwa 3–
4 % kommt es zu ausgeprägter Diarrhö, sodass das Medika- Mehrere randomisiert-kontrollierte Studien fanden eine sig-
ment abgesetzt werden muss; eine neuerliche Verschreibung nifikante Besserung von Dyskinesien unter Amantadin: Eine
zu einem späteren Zeitpunkt ist dann nicht sinnvoll. Sehr häu- tägliche Dosis von ca. 300 mg führte zu einer 50%igen Re-
fig ist eine Harnverfärbung, die von manchen Patienten als in- duktion [13–16]. Diese Wirkung bleibt über zumindest ein
akzeptabel empfunden wird. Jahr erhalten, wie eine Studie zeigte, in der Patienten zu einer
weiter bestehenden Amantadin-Medikation oder Placebo ran-
Tolcapon domisiert wurden und Dyskinesien sich nur in der Placebo-
Tolcapon ist – soweit sich aus indirekten Vergleichen ableiten gruppe signifikant verschlechterten [16].
lässt – möglicherweise stärker wirksam als Entacapon [10].
Seine Zulassung war eine Zeit lang in der EU suspendiert auf- Amantadin nimmt somit insofern eine Sonderstellung ein,
grund von seltener, aber in 3 Fällen letaler Hepatotoxizität, als es sich dabei (neben Clozapin) um die einzige, oral ver-
ist aber bei ansonsten refraktären Fluktuationen unter genau- abreichbare Substanz handelt, die zu einer signifikanten Re-
er Einhaltung von Leberkontrollen und Absetzregeln wieder duktion von Dyskinesien führen kann, ohne die Motorik zu
verschreibbar. verschlechtern, sondern die im Gegenteil auch die motori-
schen Symptome positiv beeinflusst. Daher sollte vor invasi-
Monoaminooxidase-B- (MAO-B-) Hemmer veren Maßnahmen bei dyskinetischen Patienten ein Therapie-
Diese Substanzen blockieren einen der zentralen Abbauwege versuch mit Amantadin erwogen werden, wenn keine Kontra-
von Dopamin und führen so zu vermehrtem dopaminergem indikationen vorliegen.
Angebot. Vor allem in Kombination mit anderen serotonergen
Substanzen ist grundsätzlich das Risiko eines Serotonin-Syn- Nebenwirkungen
droms zu bedenken. Diese entsprechen einerseits den typischen Nebenwirkungen
dopaminerger Substanzen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwin-
Rasagilin del, Müdigkeit, Beinödeme. Amantadin scheint häufiger als
Rasagilin ist die neuere Substanz und hat daher robustere Stu- andere in der Parkinson-Therapie verwendete Medikamen-
diendaten, auch zur Wirkung bei motorischen Fluktuationen: te zu kutanen Nebenwirkungen zu führen (Hautausschläge,
Zwei große placebokontrollierte Studien zeigten eine signifi- Livedo) und bringt auch ein klinisch relevantes Risiko mit
kante Reduktion der täglichen OFF-Dauer (um 0,8 bzw. 0,9 sich, neuropsychiatrische Symptome auszulösen oder zu
Stunden für Placebo bereinigt), wobei nur in einer eine Zunah- verschlechtern. Dies ist auch unbedingt zu bedenken, wenn
me der ON-Zeit mit Dyskinesien auftrat [11, 12]. Die Verträg- Amantadin intravenös eingesetzt werden soll, weil es bei
lichkeit ist am Allgemeinen sehr gut; mögliche unerwünsch- älteren Patienten und perioperativ häufig zu neuropsychiatri-
te Wirkungen sind Verstärkung von Dyskinesien und gastro- scher Verschlechterung führt und bei kognitiver Beeinträchti-
intestinale Symptome; eine neuropsychiatrische Verschlechte- gung kontraindiziert ist.
rung kann in seltenen Fällen auftreten.
Anticholinergika
Selegilin Die Studien stammen zum größten Teil aus der Zeit vor heu-
Selegilin wurde vorwiegend beim frühen und unkomplizier- tigen Standards und belegen zwar ausreichend die Wirksam-
ten M. Parkinson untersucht. Das sublingual lösliche Präparat keit auf die Parkinson-Motorik, Daten zu motorischen Kom-
ist nicht mehr erhältlich, orales Selegilin hat keine Daten aus plikationen liegen aber nicht vor. Der Einsatzbereich dieser
randomisierten Studien zur Wirksamkeit auf motorische Fluk- Substanzgruppe ist stark limitiert durch ihr Sicherheitspro-
tuationen [1, 3]. Ob das Risiko neuropsychiatrischer Proble- fil: Kognitive Verschlechterung wurde nicht nur bei bestehen-
me höher liegt als bei Rasagilin (etwa aufgrund des Abbaus zu der Demenz gezeigt und ist bei älteren Patienten häufiger. Bei
Amphetaminderivaten), ist aufgrund fehlender Vergleichsstu- neuropsychiatrischen und kognitiven Problemen sind diese
dien nicht sicher zu beantworten. Medikamente kontraindiziert. Zu den peripheren anticholiner-
gen Effekten gehören Obstipation, Mundtrockenheit, Harnver-
Amantadin halten, Herzrhythmusstörungen und erhöhtes Risiko bei Glau-
Der Wirkmechanismus ist nicht zur Gänze aufgeklärt. Im Vor- kom und Prostatahyperplasie. Bei abruptem Absetzen kann es
dergrund steht eine antiglutamaterge Wirkung am N-Methyl- zu Rebound mit motorischer Verschlechterung kommen. Prin-
D-Aspartat- (NMDA-) Rezeptor; daneben gibt es Hinweise zipiell ist der Einsatz von Anticholinergika zwar bis zu mittle-
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (3) 131Medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson
ren Krankheitsstadien möglich, ihr Stellenwert ist aber sehr in Die Therapie macht das Setzen einer PEG-Sonde erforderlich
den Hintergrund gerückt. und ist mit den entsprechenden, möglichen lokalen Kompli-
kationen einschließlich Peritonitis assoziiert. Eine gute lokale
Atypische Neuroleptika als Antidyskinetika Expertise und die Zusammenarbeit mit einer gastroenterologi-
Die „typischen“ Neuroleptika dämpfen zwar Dyskinesien, schen Abteilung sind erforderlich, um technischen Problemen
führen jedoch zu inakzeptabler motorischer Verschlechterung; rasch begegnen zu können. Weitere, mögliche unerwünschte
dies gilt auch für die meisten neueren Substanzen wie Olanza- Wirkungen sind Gewichtsverlust sowie ein erhöhtes Risiko
pin. Bei Quetiapin fand sich in niedriger Dosis kein antidyski- von Polyneuropathien. Kontrolle und gegebenenfalls Substi-
netischer Effekt [17]. Für Clozapin wurde eine antidyskineti- tution von Vitamin B12 oder Folat sowie eine elektrophysiolo-
sche Wirksamkeit in einer randomisierten placebokontrollier- gische Basisuntersuchung sind zu empfehlen.
ten Studie nachgewiesen, allerdings ist die praktische Hand-
habung durch das Risiko einer Leukopenie und obligatorische Apomorphin
Blutbildkontrollen eingeschränkt [18]. Apomorphin hat eine Sonderstellung unter den Dopaminago-
nisten, da es als einziger Agonist eine ebenso starke Wirkung
Invasive medikamentöse Therapieformen auf die motorischen Parkinson-Symptome aufweist wie Levo-
dopa; andererseits muss es aufgrund geringer oraler Biover-
bei motorischen Komplikationen
fügbarkeit parenteral verabreicht werden.
Patienten mit motorischen Fluktuationen, die auf Adaptatio-
nen der oralen/transdermalen Medikation nicht ausreichend Intermittierende subkutane Injektionstherapie
ansprechen, z. B. weil jede Dosiserhöhung Dyskinesien ver- Die Bioverfügbarkeit erreicht subkutan fast 100 %. Die Wir-
schlechtert, können von einer kontinuierlichen Verabreichung kung tritt nach 5–20 Minuten ein, hält für durchschnittlich 40
dopaminerger Substanzen mittels eines Pumpensystems profi- Minuten an und wurde in placebokontrollierten Studien nach-
tieren. Dafür stehen Levodopa intrajejunal und der Dopamin- gewiesen [22, 23]. Diese Therapie eignet sich bei Fluktuatio-
agonist Apomorphin subkutan zur Verfügung. Bei diesen Ver- nen, wenn möglichst rasch der OFF-Zustand beendet werden
abreichungsformen wird das Prinzip der intermittierenden Re- soll, und z. B. bei OFFs mit unangenehmen Symptomen wie
zeptorstimulation verlassen. Dies wirkt sich – wie vom theore- Dystonie. Der Effekt beim einzelnen Patienten ist gleich wie
tischen Hintergrund her zu erwarten – auch in der praktischen der Levodopa-Effekt sowohl in Bezug auf die Besserung der
Anwendung in einer Reduktion sowohl von Fluktuationen als Motorik als auch auf Dyskinesien. Daher muss bei Patien-
auch von Dyskinesien aus. ten mit Peak-dose-Dyskinesien die Indikation sehr vorsichtig
gestellt werden. In Abhängigkeit von der Anzahl der täglich
Prinzipiell dieselbe Indikation besteht für die tiefe Hirnstimu- verabreichten Injektionen finden sich in der Literatur Reduk-
lation von Nucleus subthalamicus oder Globus pallidus, wel- tionen der täglichen OFF-Zeit von rund 50 % [24].
che nicht Gegenstand dieser Zusammenfassung ist. Im Ver-
gleich zur Hirnstimulation bestehen für die beiden Pumpen- Kontinuierliche subkutane Infusionstherapie
verfahren jedoch wesentlich weniger Kontraindikationen, so Die Applikation erfolgt meist während des ganzen Wachtages;
gibt es etwa keine Altersgrenze. Gleichgewichtsstörungen und in manchen Fällen kommt auch eine 24-Stunden-Verabrei-
kognitive Einschränkung sind keine absoluten Kontraindika- chung infrage. Es existieren derzeit keine Daten aus randomi-
tionen. Wenn das soziale Umfeld und die Betreuung gewähr- sierten Studien zur Apomorphin-Infusion. In zahlreichen offe-
leistet sind, ist auch bei leicht bis mäßig dementen Personen nen Studien berichten Zentren von einer mindestens 50%igen
ein Versuch mit intrajejunalem Levodopa möglich, während Reduktion der OFF-Zeit [25–28]. Im Gegensatz zur intermit-
Apomorphin als Dopaminagonist ein höheres Risiko einer tierenden Injektionstherapie konnten in unkontrollierten Stu-
kognitiven Unverträglichkeit mit sich bringt. dien zudem bei Patienten, die eine wesentliche Reduktion
der oralen Medikamente oder sogar Apomorphin-Monothe-
Intrajejunales Levodopa rapie tagsüber erreichen, auch beträchtliche Verbesserungen
Levodopa kann mittels einer äußerlich getragenen Pumpe in der Dyskinesien erzielt werden [27, 28]. Eine langdauernde
Gelform kontinuierlich direkt an den Ort seiner Resorption, Therapie scheint zu keiner wesentlichen Steigerung der mitt-
das Jejunum, appliziert werden. Dies wird zumeist während leren täglichen Dosis zu führen. Die Studien, die über deutli-
der Tagesstunden durchgeführt. Damit werden die bei Par- che Dyskinesiereduktion berichteten, verwendeten meist mitt-
kinson-Patienten häufig verzögerte Magenentleerung und lere Tagesdosen von rund 100 mg.
die davon abhängige verminderte Levodopa-Aufnahme um-
gangen. Nebenwirkungen
Hautreaktionen sind häufig, aber meist mild bis mäßiggradig
Mehrere offene und kleine randomisierte Studien [19, 20] hat- ausgeprägt. Dazu gehören Rötungen und subkutane Knoten-
ten eine gute Wirkung dieser Verabreichungsform von Levo- bildungen, selten Ulzerationen oder Abszesse. Hygienemaß-
dopa gezeigt. Dies konnte nun in einer großen placebokon- nahmen und eine häufige Rotation der Einstichstelle sind not-
trollierten Studie mit Double-dummy-Design eindeutig nach- wendig; Massagen, stärkere Verdünnung des Medikaments
gewiesen werden, die neben einer deutlichen Reduktion der oder therapeutischer Ultraschall können empfohlen werden.
täglichen OFF-Dauer um 1,9 Stunden mehr als Placebo (4,04 Hämolytische Anämie ist eine seltene (< 1 %) Nebenwirkung
versus 2,14 Stunden) auch eine signifikante Zunahme der ON- [25] und macht Kontrollen des Blutbildes (und gegebenen-
Zeit ohne störende Dyskinesien in derselben Größenordnung falls anderer Parameter) erforderlich. Wie andere Dopamin-
zeigte [21]. agonisten kann Apomorphin neuropsychiatrische Symptome
132 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (3)Medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson
einschließlich Impulskontrollstörungen hervorrufen. Ob die- 3. Biphasische Dyskinesien sind schwieriger zu managen.
se im Vergleich zu oralen Agonisten häufiger sind, kann der- Gelegentlich hilft eine Erhöhung der Einzeldosen, um den
zeit nicht beantwortet werden [29]. Dopaminerge Dysregula- Levodopa-Spiegel möglichst rasch über das mit Dyskine-
tion kann ebenso wie unter Levodopa auftreten. Übelkeit zeigt sien assoziierte Niveau zu heben. Allerdings haben in der
meist Spontanremission und spricht auf die Blockade periphe- Praxis viele Patienten gleichzeitig Peak-dose-Dyskinesien,
rer Dopaminrezeptoren mit Domperidon an. Dies wird aller- welche dadurch verstärkt werden können.
dings mit einer möglichen QT-Verlängerung in Zusammen- 4. Amantadin hat als einziges orales Antiparkinson-Mittel
hang gebracht und soll daher nur so kurz und niedrig dosiert eine direkt antidyskinetische Wirkung. Ein Versuch sollte
wie notwendig angewendet werden (bis zu 60 mg/d). gemacht werden (Dosis mindestens 300 mg täglich bei gu-
ter Verträglichkeit), solange keine Kontraindikationen wie
Praktisches Vorgehen bei motorischen Fluktua- neuropsychiatrische Probleme bestehen.
tionen 5. Clozapin kann bei sonst refraktären Dyskinesien versucht
1. Als Aminosäure konkurriert Levodopa mit anderen Amino- werden (z. B. 25–50 mg/d), es muss aber das Risiko einer
säuren aus proteinhaltiger Nahrung um den intestinalen Leukopenie bedacht werden, Blutbildkontrollen laut Fach-
Transportmechanismus. Levodopa sollte deshalb mit mög- information sind obligatorisch.
lichst großem zeitlichem Abstand von Mahlzeiten einge- 6. Apomorphin in der kontinuierlichen subkutanen und Levo-
nommen werden. Eiweißreduzierte Nahrung wird im All- dopa in der intrajejunalen Verabreichungsform stehen als
gemeinen nicht mehr empfohlen; ein reduzierter Eiweißge- aufwendigere, aber oft wirksame Behandlungsmöglichkei-
halt einzelner Mahlzeiten des Tages kann sinnvoll sein. ten für motorische Fluktuationen und Dyskinesien zur Ver-
2. Eine Umverteilung der Levodopa-Einnahmezeiten mit kür- fügung.
zeren Dosierungsintervallen ist zu erwägen. Die Aufsplit- 7. Refraktäre Fluktuationen und Dyskinesien sind die grund-
tung der Dosen stößt oft an praktische Grenzen, je nach Le- sätzliche Indikation für stereotaktische Verfahren.
bensstil und Präferenz des Betroffenen.
3. Die Erhöhung zumindest einzelner Dosen Levodopa (zeit- Nichtmotorische Probleme beim fortge-
lich vor typischerweise auftretenden OFFs oder fehlendem
schrittenen M. Parkinson
Wirkeintritt, wie z. B. am Nachmittag) kann notwendig sein.
4. Eine Kombinationstherapie mit Substanzen, die die Levo- Demenz, Halluzinose
dopa-Wirkung verlängern oder ergänzen, ist anzustreben, Bis zu 80 % der Patienten entwickeln eine Demenz, dieses
wenn keine Kontraindikationen vorliegen (COMT- und Risiko steigt mit dem Alter. Die Symptome sind Aufmerk-
MAO-B-Hemmer, Dopaminagonisten, Amantadin). Die samkeits- und Gedächtnisstörungen sowie frontal-exekutive
Kombination von COMT- und MAO-B-Hemmern führt zu Funktionsstörungen. Eine zusätzliche Alzheimer-Pathologie
einem additiven Effekt. findet sich häufig. Demenz und Psychose sind die stärksten
5. CR-Levodopa-Präparate können versucht werden; aller- Prädiktoren für eine Betreuung in einem Pflegeheim und stel-
dings muss die Gesamtdosis meist um ca. 30 % gesteigert len eine große Belastung für die Betreuer dar.
werden, zudem ist die gastrointestinale Resorption nicht so
zuverlässig wie mit Standard-Levodopa-Präparaten; Fluk- Cholinesterasehemmer
tuationen können sich auch verschlechtern. Eine große placebokontrollierte Studie mit Rivastigmin zeigte
6. Lösliches Levodopa kann als Notfallpräparat eingesetzt signifikante, aber mäßiggradige Verbesserungen von Kogniti-
werden. Für viele Patienten ist dies eine sinnvolle Ergän- on und neuropsychiatrischen Symptomen [30]. Donepezil er-
zung der ersten Morgenmedikation für einen schnelleren füllte den primären Endpunkt nicht, zeigte aber Hinweise auf
kick start. kognitive Besserungen [31].
7. Apomorphin kann als subkutane Injektion eingesetzt wer-
den. Illusionäre Verkennungen, Halluzinationen (meist optisch)
8. Bei refraktären OFFs kann eine Pumpentherapie auch ohne oder Wahn treten bei bis zu 70 % dementer Parkinson-Patien-
Dyskinesien sinnvoll sein, dies gilt für subkutanes Apo- ten auf, sind aber auch ohne Demenz möglich. Der folgende
morphin ebenso wie für intrajejunales Levodopa. Darüber therapeutische Stufenplan ist zu empfehlen:
hinaus ist die Notwendigkeit sehr häufiger Apomorphin- – Auslösende Faktoren beseitigen: z. B. Infektionen, Dehy-
Injektionen – auch wenn jede einzelne zu gutem Anspre- dratation
chen führt – eine Indikation für eine der Pumpentherapien. – Medikamentöse Faktoren berücksichtigen: Sedativa, Anxio-
lytika, Anticholinergika
Dyskinesien – Absetzen von Antiparkinson-Mitteln mit hohem psychoto-
1. Bei Peak-dose-Dyskinesien, der bei weitem häufigsten genem Risiko in folgender Reihenfolge: Anticholinergika,
Form, ist oft eine Verkürzung der Dosierungsintervalle mit Amantadin, MAO-Hemmer, Dopaminagonisten, Levodopa
kleineren Levodopa-Einzeldosen hilfreich. Um die Wirk- (± COMT-Hemmer). Dies bedeutet, dass Patienten mit psy-
dauer dieser einzelnen Dosen zu verlängern, können alle chotischen Symptomen in aller Regel nur mit Levodopa-
unter wearing off angeführten Maßnahmen getroffen wer- Präparaten behandelt werden sollten.
den. Sollten sich dabei die Dyskinesien verstärken, so soll-
te versucht werden, die Levodopa-Dosen zu reduzieren. Eine spezifisch antipsychotische Therapie kann erforderlich
2. Oft ist es notwendig, zusätzliche Substanzen wie MAO-B- sein. Unter den Cholinesterasehemmern zeigte Rivastigmin
und COMT-Hemmer oder Dopaminagonisten zu reduzie- eine signifikante antipsychotische Wirksamkeit ohne moto-
ren oder abzusetzen. rische Verschlechterung [30]. Donepezil zeigte keine signifi-
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (3) 133Medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson
kante Änderung psychotischer Symptome. Bei floriden Symp- Dopaminerges Dysregulationssyndrom
tomen sind Neuroleptika erforderlich, manchmal initial auch Das dopaminerge Dysregulationssyndrom ist eine Kompli-
in Kombination mit Sedativa. Oft kann dies nur stationär kation des fortgeschrittenen M. Parkinson, bei der eine Sub-
durchgeführt werden. Neuroleptika können die Motorik ver- stanzabhängigkeit bezüglich stark wirksamer dopaminerger
schlechtern, weshalb klassische grundsätzlich kontraindiziert Medikamente auftritt, meist Levodopa, aber auch Apomor-
sind. Zu atypischen Neuroleptika gibt es die robustesten Daten phin betreffend, in Verbindung mit Verhaltensauffälligkeiten.
aus kontrollierten Studien für Clozapin, das zur Psychosebes- Die Therapie ist schwierig und besteht in Versuchen einer Do-
serung ohne Verschlechterung des Parkinsonismus führt [32, sisreduktion und -kontrolle sowie psychosozialen Maßnah-
33]. Wegen des Risikos einer Agranulozytose ist jedoch ein men [38].
engmaschiges Monitoring erforderlich. Quetiapin war in un-
kontrollierten Studien wirksam, während 2 mittelgroße rando- Punding
misierte Studien (mit bis 200 mg/d) keine Wirksamkeit zeig- Punding ist eine Verhaltensauffälligkeit, die aus repetitiven,
ten. Der Stellenwert von Quetiapin ist noch nicht eindeutig scheinbar sinnvollen, aber exzessiv ausgeübten Tätigkeiten
definiert, aber bei ausgeprägter Psychose ist es nicht als erste besteht, die oft in Zusammenhang mit einem früheren Be-
Wahl anzusehen. Olanzapin muss bei Parkinson-Patienten we- ruf oder Hobby stehen (putzen, sammeln, ordnen, reparie-
gen nachgewiesener negativer Wirkung auf die Motorik und ren, Computer). Die Häufigkeit hängt mit der dopaminergen
fehlendem Wirkungsnachweis vermieden werden [33, 34]. Gesamtdosis und einer eventuellen Dopaminagonistenthera-
Auch für Risperidon und Aripiprazol wurden motorische Ver- pie zusammen. Die Behandlung besteht aus der Reduktion der
schlechterungen berichtet. dopaminergen Medikation, Absetzen von Bedarfsmedikation
und gegebenenfalls atypischen Neuroleptika und Hypnotika
Depression [38].
Eine Depression tritt bei etwa 40 % der Patienten auf und hat
wesentlichen Einfluss auf die Lebensqualität. Klinisch unter- Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit
scheidet sie sich von der Depression bei ansonsten gesunden Schlafstörungen
Personen z. B. durch mehr Angst und Reizbarkeit. Schlafstörungen sind bei M. Parkinson ausgesprochen häufig
(mindestens 60 % der Patienten) und können verschiedene Ur-
Randomisierte Studien zeigten eine Wirksamkeit von Sertra- sachen haben, nach denen gezielt gesucht werden sollte:
lin, Paroxetin, Venlafaxin, Nortriptylin, Desipramin und Cita- 1. Nächtliche OFF-Perioden können zur Beeinträchtigung
lopram [34, 35]. Die klinische Praxis orientiert sich an den Er- aufgrund mangelnder Beweglichkeit oder nichtmotorischer
fahrungen bei Depression ohne M. Parkinson, obwohl nicht Symptome wie Schmerzen führen. Eine Erhöhung der do-
gesichert ist, dass die pathophysiologischen Grundlagen ident paminergen Medikation am Abend, retardierte Dopamin-
sind. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer werden agonisten oder transdermales Rotigotin [39], CR-Levodopa
derzeit als Therapie der ersten Wahl angesehen. Trizyklika oder COMT-Hemmer können versucht werden. Eine Pum-
können zwar eingesetzt werden, sind aber gerade bei älteren pentherapie mit Levodopa oder Apomorphin kann in Ein-
Patienten durch anticholinerge Nebenwirkungen limitiert. zelfällen auf die Nachtstunden ausgedehnt werden.
2. Nykturie kann zu Schlafunterbrechungen führen. Anticho-
Es gibt zudem den Nachweis einer antidepressiven Wirkung linerge Beeinflussung der Blasenmotorik kann hilfreich
von Pramipexol, die über die motorische Verbesserung hin- sein. Allgemeinmaßnahmen sind Vermeiden später Flüs-
ausgeht [36]. Die Wirksamkeit von Lichttherapie (7500 Lux) sigkeitsaufnahme oder Diuretikaeinnahme, Blasenentlee-
wurde in einer placebokontrollierten Studie nachgewiesen rung vor dem Zubettgehen und eventuell das Bereitstellen
[37]. eines Leibstuhles. Desmopressin-Nasenspray kommt nach
Ausschluss von Kontraindikationen infrage [34].
Impulsassoziierte repetitive Verhaltensstörun- 3. Depression und Angstzustände können Schlafstörungen
gen verursachen. Sedierend wirkende Antidepressiva eignen sich
Repetitive impulsassoziierte Verhaltensstörungen beim M. prinzipiell oft gut zur Schlafinduktion beim M. Parkinson.
Parkinson bleiben trotz schwerwiegender sozialer und psychi- 4. Andere psychische Ursachen sind psychotische Zustände
scher Konsequenzen oft unterdiagnostiziert, weil sie nur sel- mit illusionären Verkennungen, Halluzinationen oder auch
ten spontan berichtet werden. Es ist wichtig, an diese Mög- Wahnvorstellungen.
lichkeit zu denken und Patienten bzw. Angehörige gezielt zu 5. Die REM-Schlaf-Verhaltensstörung ist eine Störung der
befragen, um frühzeitig entgegenwirken zu können. REM-Schlafarchitektur, die beim M. Parkinson häufiger
als in der Gesamtbevölkerung auftritt und zu einem „Aus-
Impulskontrollstörungen leben“ der Träume mit Sprechen, Schreien und Um-sich-
Unter Impulskontrollstörungen versteht man die Unfähigkeit, Schlagen führt, weil die normale Muskelatonie während
einem Impuls zu widerstehen, Handlungen auszuführen, die des REM-Schlafes wegfällt. Es besteht Verletzungsgefahr.
den Betroffenen oder ihrem Umfeld Schaden zufügen. Beim Therapeutisch ist Clonazepam 0,5–2 mg die erste Wahl
M. Parkinson werden hauptsächlich 4 etwa gleich häufige Im- [34].
pulskontrollstörungen beobachtet: Glücksspiel, Hypersexuali- 6. Ein direkter Medikamenteneinfluss auf die Schlafqualität
tät sowie impulsartiges Geldausgeben und Essen. Es besteht ist bei allen dopaminergen Substanzen möglich. Amanta-
eine deutliche Assoziation mit der Dopaminagonistentherapie din sollte nicht nach dem späten Nachmittag eingenommen
[10]. Impulskontrollstörungen können auch beim frühen M. werden.
Parkinson auftreten. 7. Punding kann sich vor allem nachts äußern.
134 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (3)Medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson
Exzessive Tagesmüdigkeit domisierte Studien zeigten ein Ansprechen auf 30 mg täglich
Die exzessive Tagesmüdigkeit stellt bei vielen Patienten mit [34, 42]; hypertensive Werte traten jedoch auf, weiters Juck-
fortgeschrittenem M. Parkinson eine Beeinträchtigung dar. reiz, Parästhesien und Harnblasenentleerungsstörungen. Für
Die Häufigkeit wurde in einer Studie mit 29 % angegeben; das Mineralokortikoid Fluorohydrokortison gibt es offene Da-
weitere 15 % hatten milde Tagesmüdigkeit [40]. Ungeplante ten, die Blutdruckanstiege um 0,05–0,2 mmHg täglich zeig-
Schlafepisoden tagsüber können zu Verkehrsunfällen führen. ten; Hypokaliämie, Hypertonie und Ödeme traten auf. Eine
Sie werden zwar unter Levodopa ebenfalls beobachtet, sind randomisierte Cross-over-Studie verglich Domperidon 30 mg
aber unter Dopaminagonisten häufiger, weshalb Patienten vor und Fludrokortison 0,1 mg täglich (ohne Placeboarm) über
jeder Verschreibung aufgeklärt werden müssen. 3 Wochen mit jeweils signifikanter klinischer Besserung [43].
Weitere positive Daten aus offenen Studien gibt es für Etilefrin
Therapie (7,5–15 mg/d) [34]. Aufgrund des Risikos des Entstehens ei-
Zunächst muss die laufende Medikation überprüft werden. ner Hypertonie im Liegen müssen alle symptomatischen The-
Das bei Narkolepsie wirksame Modafinil wurde in randomi- rapieversuche unter Blutdruckkontrollen empfohlen werden.
sierten Studien bei M. Parkinson klinisch und polysomnogra-
phisch untersucht, die Ergebnisse waren widersprüchlich und
Relevanz für die Praxis
die Substanz ist in dieser Indikation nicht zugelassen [34].
Koffein wurde in dieser Indikation placebokontrolliert unter- Die Parkinson-Erkrankung ist eine progrediente neurode-
sucht und erbrachte einen Wirknachweis. generative Erkrankung, die weit mehr umfasst als die Be-
wegungsstörung.
Autonome Störungen Für die Therapie motorischer Komplikationen wie Fluktua-
Blasenstörungen tionen und Dyskinesien steht eine Reihe von symptoma-
Am häufigsten finden sich Nykturie und Urge-Symptomatik. tisch wirksamen Therapieoptionen zur Verfügung, die je
Andere Ursachen, v. a. im urologischen Bereich, sollten vor einer nach Verträglichkeit und Kontraindikationen individuell in
symptomatischen Therapie ausgeschlossen werden, eine uro- jedem Stadium angepasst werden müssen. Refraktäre Fluk-
dynamische Abklärung kann hilfreich sein. Bei Anwendung tuationen und Dyskinesien können auf kontinuierliche sub-
von Parasympathikolytika ist die Möglichkeit einer Restharn- kutane Infusion mit Apomorphin, intrajejunales Levodopa
bildung zu bedenken. Vor allem bei älteren Patienten kommt oder tiefe Hirnstimulation ansprechen.
dazu bei allen Substanzen mit zentraler anticholinerger Wirk-
komponente das Risiko neuropsychiatrischer Nebenwirkungen. Weitreichende neuropsychiatrische und autonome Proble-
me wie Demenz, Depression, Schmerz, Blasenstörung, Ob-
Es existieren derzeit keine randomisierten Studien zur Thera- stipation, Schlafstörung, Tagesmüdigkeit und impulsasso-
pie von Blasenstörungen bei M. Parkinson. Substanzen, die ziierte repetitive Verhaltensstörungen kennzeichnen fortge-
bei Detrusorhyperaktivität anderer Ursache untersucht wur- schrittenere Stadien der Erkrankung. Sie sind zum Teil be-
den, sind anwendbar, wobei Trospiumchlorid wahrscheinlich handelbar und haben oft einen wesentlich größeren Einfluss
zu weniger kognitiven und neuropsychiatrischen Nebenwir- auf die Lebensqualität als die eigentlichen motorischen
kungen führt als Oxybutynin und Tolterodin [34]. Intermittie- Symptome. Deshalb sollten nichtmotorische Probleme –
rende Selbstkatheterisierung ist gelegentlich erforderlich, aber neben der Erfassung der motorischen Funktion – immer In-
oft durch motorische Probleme erschwert; dann kann ein Dau- halt des Gespräches mit Betroffenen und Angehörigen sein.
erkatheter notwendig werden.
Interessenkonflikt
Obstipation
Grundsätzlich können gastrointestinale Probleme beim M. RK hat Forschungsförderungen von Novartis, Bial und Sche-
Parkinson durch die geänderte Magen-Darm-Motilität selbst ring-Plough sowie Vortrags- bzw. Beraterhonorare im Rahmen
bedingt sein oder durch Medikamente (z. B. mit anticholiner- klinischer Entwicklungsprogramme für Parkinson-Medika-
ger Wirkung, Morphine) hervorgerufen werden. Gegebenen- mente von Abbvie, Novartis, AOP Orphan, Biogen, Britannia,
falls ist eine gastroenterologische Abklärung zu erwägen. Ne- Ever Pharma, Lundbeck, Stada und UCB erhalten.
ben ausreichender Flüssigkeitszufuhr, Faser- und Quellstoffen
sind Laxantien wie Laktulose möglich; einen Wirknachweis
aus einer randomisierten placebokontrollierten Studie gibt es Literatur: agonists in Parkinson’s disease. Lancet Neurol
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