HCC + CCC Aktuelle Entwicklungen beim - Arndt Vogel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie - NIO Kongress
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Aktuelle Entwicklungen beim
HCC + CCC
Arndt Vogel
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Presented By Bruno Sangro at 2019 Gastrointestinal Cancer Symposium
Therapie des HCC Vogel et al. ESMO CPG Annals of Oncology 2018
Lokale Therapien Nault et al. Journal of Hepatology 2018
Interventionelle Onkologie
C-Arm Computertomographie (CACT)
detaillierte Anatomie
Evidenz für TACE
Phase-III Studie Real life
950 patients screened, 70% ≥ 2 tumors, ∼ Systematic review of 101 studies
5cm, Median: 2,8 treatmetns (n=10,108)
Patients treated with lipiodol TACE
17,9 (BSC!) vs. 28,7 months mOS: 19.4 months
100
90
80
Frequency (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
6 1 2 3 5
months year years years years
Llovet et al., Lancet 2002 Lencioni et al. Hepatology 2016
Patienten Selektion für TACE: HAP Score
Einfluss von Tumorlast und Leberfunktion
Albumin < 36 g/dl
HAP A: 32 months
Bilirubin > 17 μmol/l
HAP B: 21 months
AFP > 400 ng/ml HAP C:15 months
Max. tumour > 7 cm HAP D: 6 months
HAP Points
HAP A 0
HAP B 1
HAP C 2
HAP D >2
Kadalayil et al. Ann Oncol. 2013
Meyer et al. et al. Lancet Gastroenterology & Hepatology 2017
Patienten Selektion für TACE Einfluss von Tumorlast Kudo et al. Oncology 2014
mOS in real life: 4300 Patienten
Survival by mRECIST response
1.00
1
0.75
.75
0.50
.5
0.25
.25
0.00
0 20 40 60
Overall survival (months)
0
0 20 40 60
Survival (months)
18.4 Monate (95% C.I. 17.6, 19.2)
CR PR SD PD
ranging from 12.9 to 33.8
508 653 674 504
36.02 21.32 13.88 6.97
(32.80, 40.33) (20.20, 22.96) (11.88, 15.00) (6.09, 7.93)
Vogel/ Johnson et al., submitted
Therapie des HCC Vogel et al. ESMO CPG Annals of Oncology 2018
Evidenz für Strahlentherapie in real life
Retrospektive Analyse; RFA: 231 Patienten, SBRT: 221 Patienten
Lokale Rekurrenz mOS (matched)
Hara et al. Hepatology 2019Evidenz für SIRT
SARAH SIRveNIB SORAMIC
per protocol population
Vilgrain et al., EASL 2017 Chow et al., ASCO 2017 Ricke et al., EASL 2018Sorafenib
Target: VEGF-1-3, PDGFR-b, KIT, FLT-3, and RET
Median Overall Survival
Firstline
SOFIA (2008 - 2010) 10.5 months
2 Phase III Studies: SHARP, AP n=296 from Italy
BCLC Study (2008 - 2011) 12.7 months
n=147 from Spain
8 Phase III Studies as control arm
GIDEON (2009 - 2012) 12.7 months
n=3202 from 39 countries
4 Phase IV Studies
INSIGHT (2008 - 2014) 14.8 months
n=782, Austria +
Data for CP B patients Germany
Iavarone Hepatology 2011.
Reig J Hepatol. 2014.
Geschwind. Radiology 2016.
Ganten ESMO 2014.Phase-III Studien beim HCC in der Erstlinie
Design Trial name Result Year Publication 1st author
1. Sorafenib vs Sunitinib SUN1170 Negativ ASCO 2011 JCO 2013 Cheng AL
2. Sorafenib +/- Erlotinib SEARCH Negativ ESMO 2012 JCO 2015 Zhu AX
3. Sorafenib vs Brivanib BRISK-FL Negativ AASLD 2012 JCO 2013 Johnson PJ
4. Sorafenib vs Linifanib LiGHT Negativ ASCO-GI 2013 JCO 2015 Cainap C
5. Sorafenib +/- Doxorubicin CALGB 80802 Negativ ASCO-GI 2016 Abou-Alfa G
6. Sorafenib +/- HAIC SILIUS Negativ EASL 2016 Lancet GH 2018 Kudo M
7. Sorafenib vs Y90 SARAH Negativ EASL 2017 Lancet-O 2017 Vilgrain V
8. Sorafenib vs Y90 SIRveNIB Negativ ASCO 2017 JCO 2018 Chow PKH
9. Sorafenib +/- Y90 SORAMIC Negativ EASL 2018 Ricke J
10. Sorafenib +/- TACE STAH Negativ J Hepatol Park JW
11. Sorafenib vs Lenvatinib REFLECT Positiv ASCO 2017 Lancet 2018 Kudo M
12. Sorafenib vs Nivolumab CheckMate-459 Negativ ESMO 2019
13. Sorafenib vs Durvalumab vs HIMALAYA1 Ongoing
Tremelimumab + Durvalumab
14. Sorafenib vs IMbrave 1502 Ongoing
Atezolimumab + Bevacizumab
15. Lenvatinib vs LEAP-0023 Ongoing
Lenvatinib + PembrolizumabKudo M et al., Lancet 2018
Checkmate-459 Phase-III Studie
Nivolumab Sorafenib HR P
100 (n = 371) (n = 372) (95% CI)b valuec
Median OS (95% CI), 16.4 14.7 0.85 0.0752
12-mo rate monthsa (13.9–18.4) (11.9–17.2) (0.72–1.02)
80 60%
Overall survival (%)
55%
60 24-mo rate
37%
33%
40
Nivolumab
20 Sorafenib
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
No. at risk Months
Nivolumab 371 326 271 235 211 187 165 146 129 104 63 39 17 0
Sorafenib 372 328 274 232 196 174 155 133 115 80 47 30 7 0
Yau T et al. @ESMO 2019Keynote-240 Studie: IO in der Zweitlinie
Keynote-224 Keynote-240
Phase-II Phase-III
n 104 278
ORR 17% 18,4%
PFS 4,9 Mo. 3 Mo.
OS 12,9 Mo. 13,9 Mo
Finn et al. @ 2019 ASCOORR in GO30140 study
Response by INV-RECIST v1.1 12% CR
24% PR
35% SD
Lee et al @ESMO 2019IMBRAVE150: Atezo and Beva in 1st line
N=480
Atezolizumab 1200 mg IV plus
Bevacizumab 15 mg/kg IV q21
Key Eligibility Criteria
• Advanced HCC not eligible for or
2:1
progression after surgical and/or R
locoregional therapies
• Child-Pugh A
Sorafenib (400 mg BID)
Stratification
• Macro-vascular invasion: Yes vs No • Primary Endpoint: OS, PFS
• Region: Asia vs ROW • Secondary Endpoints: ORR,
• AFP: 〉400ng/ml DCR, PFS, Safety, Biomarkers,
• Performance status: ECOG 0 vs 1 PRO, DOR
Cheng AL et al. @EMSO Asia 2019OS: co-primary endpoint
Median OS (95% CI), moa
Atezo + Bev NE
13.2 (10.4,
6-mo OS rate: 85% Sorafenib
NE)
HR, 0.58 (95% CI: 0.42, 0.79)b
6-mo OS rate: 72% P = 0.0006b,c
mOS: NE
mOS: 13.2 mo
Cheng AL et al. @EMSO Asia 2019Confirmed PFS: co-primary endpoint
Median PFS (95% CI), mob
Atezo + Bev 6.8 (5.7, 8.3)
6-mo PFS rate: 55% Sorafenib 4.3 (4.0, 5.6)
6-mo PFS rate: 37% HR, 0.59 (95% CI: 0.47, 0.76)c,d
P < 0.0001d
mPFS: 4.3 mo mPFS: 6.8 mo
Cheng AL et al. @EMSO Asia 2019mOS in Erstlinien-Phase-III Studien beim HCC
20
n.r.
17,3
16,4
14,7
13,6
13,2
12,8
12,1 12,3
m OS/ months
11,5
10,7 10,8
10,2 9,9 9,9 10
9,5 9,8 9,5
9,1 9,39,4
8,5 8,8
7,9 8
7,2
6,5
5,5 5,4 5,2
4,2 4,1 4,3
3,8 3,7 3,7 3,6 3,7 3,8
3,2
2,8
0
Experimental mOS Sorafenib mOS Sorafenib mPFS/ mTTPSystemtherapie beim HCC
Mechanisms of action
Sorafenib Lenvatinib
Regorafenib Cabozantinib Ramucirumab
Line Drug
PDGFR
VEGF
FGFR
TIE-2
MET
RAF
RET
AXL
KIT
1st Sorafenib x x x
1st Lenvatinib x x x x x
2nd Regorafenib x x x x x x
2nd Cabozantinib x x x
2nd Ramucirumab xTherapieoptionen in der Zweitlinie
Patientencharakteristika in den Studien
Regorafenib Cabozantinib Ramucirumab
2nd line, Sorafenib 2nd or 3rd line, Sorafenib 2nd line, Sorafenib discontinued
discontinued due to PD discontinued due to PD or due to PD or Intolerance
Tolerated at least 400mg Intolerance Baseline AFP over 400 ng/ml
of Sorafenib for 4 weeks
100
80
60
40
20
0
HCV +ve HBV +ve MVI EHD AFP〉400
Regorafenib Cabozantinib Ramucirumab
Bruix et al. Lancet 2017, Abou-Alfa et al. N Engl J Med
2018; Zhu et al. Lancet Oncol 2019Möglichkeiten in der Zweitlinie
Ansprechrate und Überleben
Objective response rate Overall survival (Monate)
20
16
18
14
16
14 12
12 10
10 8
8
6
6
4 4
2 2
0 0
Pembrolizumab ist nicht zur Therapie des HCC in Deutschland zugelassen
5. Wainberg et al. ASCO 2017; 6. Bruix et al. Lancet 2017 7. Abou-Alfa et al. N Engl J
Med 2018; 8. Zhu et al. Lancet Oncol 2019Therapieoptionen in der Zweitlinie
Nebenwirkungen und Therapieabbrüche
Regorafenib1 Cabozantinib2 Ramucirumab (REACH-2)3
Skin, Hypertension, Skin, Hypertension, Hypertension
Diarrhea Diarrhea
120
100 99 97
Proportion of patients (%)
100
80
67 68
60,9 58
60
40
25
18,6 16
20 11
6,5 6
0
Pembrolizumab (N=278) Regorafenib (N=374) Cabozantinib (N=467) Ramucirumab (N=197)
Treatment-related AEs
Treatment-related Grade 3–4 AEs
Treatment discontinuation due to treatment-related AEs
Bruix et al. Lancet 2017, Abou-Alfa et al. N Engl J Med
2018; Zhu et al. Lancet Oncol 2019Einfluss der Sequenztherapie auf das OS
Post-study Therapie in der RELFECT Studie
Lenvatinib Sorafenib
21 months 17 months
78% Sorafenib
Alsina et al@ ASCO-GI 2019IO beim HCC Kombinationen können der Schlüssel zum Erfolg werden Yau et al. ASCO 2019
Lenva und Pembro beim HCC
mPFS: 9,7 Monate
mOS: 20,4 Monate
Llovet et al, ESMO 2019Systemische Therapie des HCC 2020 Vogel and Saborowski Cancer Treatment Reviews 2020
Post-study Therapie in der RELFECT Studie
nur 40% der patients können eine weitere Therapielinie erhalten
Lenvatinib Sorafenib
21 months 17 months
78% SorafenibPost-study Therapie in der KEYNOTE-240 Studie:
nur 40% der patients können eine weitere Therapielinie erhalten
Post-study Anticancer Therapy
Presented By Richard Finn at 2019 ASCO Annual MeetingDas “Window of Opportunity” in der REACH Studie
Leberfunktion: Prognostisch und Prädiktive
ALBI-2
ALBI-1
Ramucirumab mOS benefit in
RAM PL
RAM PL
(n = 176) (n = 120)
(n = 136) (n = 95)
Median, months 5.8 4.2
Median, months 11.4 6.6
HR (95% CI) 0.830 (0.640, 1.076)
HR (95% CI) 0.605 (0.445, 0.824)
0.1626
REACH-2/REACH
p-value (log-rank)
p-value (log-rank) 0.0013
CP-5
RAM PL CP-6
(n = 190) (n = 135) RAM PL
Median, months 10.6 6.4 (n = 122) (n = 89)
HR (95% CI) 0.646 (0.499, 0.836) Median, months 6.1 4.1
p-value (log-rank) 0.0008 HR (95% CI) 0.719 (0.531, 0.974)
p-value (log-rank) 0.0343Das “Window of Opportunity” in der CELESTIAL Studie
Leberfunktion: Prognostisch und Prädiktive
ALBI Grade 1 ALBI Grade 2
Median OS Median OS No. of Deaths
No. of Deaths (%)
months months (%)
Cabozantinib Cabozantinib (N=282) 8.0 209 (74)
17.5 106 (57)
(N=186) Placebo (N=133) 6.4 103 (77)
Placebo (N=102) 11.4 62 (61) Hazard ratio = 0.79 (95% CI 0.62-1.06)
Hazard ratio = 0.62 (95% CI 0.44-0.88)
1.0 1.0
0.8 0.8
Probability of OS
Probability of OS
0.6 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
0.0 0.0
0 10 20 30 40 0 10 20 30 40
Months Months
34
Miksad et al. WCGI 2019My take home... Interdiziplinäre Evaluation ist entscheidend! SIRT Studien sind negativ, aber SIRT ist Alternative zur TACE Sorafenib und Lenvatinib sind TKI Optionen in der Erstlinie Atezo/ Bev wird der Standard in der Erstlinie werden Regorafenib, Cabozantinib und Ramucirumab sind Optionen in der Zweitlinie AFP ist bislang der einzige etablierte prognostische und prädiktive Biomarker beim HCC Für eine Verbesserung des OS durch sequentielle Therapie ist der Erhalt der Leberfunktion in jeder Therapieform essentiell
My take home...
Für eine Verbesserung des OS durch sequentielle Therapie ist der Erhalt der
Leberfunktion in jeder Therapieform essentiell
Frühe Erkrankung Fortgeschrittene Erkrankung
Child A Child B/ C
Richtige Indikationsstellung, rechtzeitiger Therapiewechsel,
kein treatment beyond progressionCholangiokarzinomm
SEER data 1973 – 2012
Gallbladder CA
ICC incidence: 1.18 cases per 100.000
ECC incidence:1.02 cases per 100.000
Saha et al. Oncologist 2016Lokale Behandlung: Chirugie
< 35% R0: 80%; R1: 20%
RFS mRFS
R1: 10 months
R0: 26 months
OS 5y OS
R1: 9.2%
R0: 23%
„Complete resection is
the only potentially
curative treatment“
NCCN 2019
Valle, Annals of Oncology 2017
38
Spolverato, Ann Surg Oncol 2015Adjuvant Chemotherapie: Negative Studien
RFS OS
PRODIGE12:
GEMOX vs Surveillance
Edeline et al, J Clin Oncol 2019
BCAT:
Gemcitabine vs Surveillance
Ebata et al, BJS 2018Adjuvant Chemotherapie: BILCAP
OS ITT OS Per-Protocol
Capecitabine
Observation
Primrose et al, Lancet Oncology 2019Adjuvant chemotherapy: Laufende Studien
Study Country Populatio Arms Result
n
PRODIGE12 France CCA + GB BSC vs GemOx NEGATIVE
BCAT JAPAN CCA BSC vs Gemcitabine NEGATIVE
BILCAP UK CCA + GB BSC vs Capecitabine Benefit in
PP Analysis
ACTICCA GERMANY CCA + GB initial: BSC vs GemCis recruiting
Adapted:
Capecitabine vs GemCis
„There are limited clinical trial data to support a standard
regimen for adjuvant treatment“
NCCN 2019Chemotherapy beim CCA: ABC-02 Phase III Studie
PFS OS
H = 0.64
HR = 0.63 95% CI 0.52‒0.80
95% CI 0.51‒0.77 pAdvanced/metastatic disease: alternative 1st line
therapy
NCT02181634 (Phase II) ABC-02
Sahai et al, Jama Oncol 2018 Valle et al, NEJM 2010
mOS* mPFS** mOS* mPFS**
Gem/Abraxane 12.4 7.7 GemCis 11.7 8
*95% CI 9.2-15.9 Gemcitabine 8.1 5
**95% CI 5.4-13.1
*HR 0.64, 95% CI 0.52-0.80, pAdvanced/metastatic disease: palliative 2nd line
therapy
„There is insufficient evidence to recommend specific regimens for
second-line therapy (…) and prospective randomized trials are needed“
NCCN 2019
ABC-06
• First randomized 2nd
line Phase III
• ASC vs mFOLFOX
Subgroups that benefited the
most from mFOLFOX
• Platinum resistant/refractory
during 1st line poor prognosis subgroups
• Low albumin
• Metastatic disease
Lamarca @ ASCO 20192nd line Phase-II Trial in CCA: NALIRICC
Gemcitabine-pretreated
patients with CCA
N=100
1:1 Randomization
1st Endpoint mPFS
R
Arm A Arm B
Nal-IRI + 5-FU/LV 5-FU/LV
Nal-IRI 80mg/m², qd15 5-FU 2000mg/m², d1, 8, 15, 22,qd43
5-FU 2400mg/m², qd15 LV 200mg/m², d1, 8, 15, 22,qd43
LV 200mg/m², qd15
IIT; LKP A. Vogel, HannoverGenomische Alterationen im CCA Nakamura H. et al., Nature Genetics 2015
ROAR basket trial (BRAFV600E beyond 1st line)/ CCA
subgroup
Dabrafenib
Trametinib Adapted From: Strickler JH. Cancer
Treatment Reviews. 2017; 60:109-119
33 patients beyond 1st line
ORR: 42%
PFS: 7.2 months
mOS: 11.2 months
Wainberg et al.@ ASCO-GI 2019FGFR Inhibition
FIGHT202
Javle @ ASCO 2019 Hollebecque @ ESMO 2018
Medikament Phase ORR DCR mPFS Patients/GA
Infigratinib II 18.8% 83.3% 5.8 mo (4.3-7.6) 48 FGFR2 fusion Javle, JCO
(BGJ398) (fusion) (fusion) 8 mutation 2018
3 amplification
Derazantinib I/II 20.7% 82.8% 5.7 mo (4.04-9.2) 29 FGFR2 fusion Mazzaferro,
(ARQ087) BJC 2018
INCB054828 II 24% A.:6.8 mo (3.6-9.2) A: 47 FGFR2 fusion Hollebecque,
(FIGHT) (fusion) B: 1.4 mo B: 22 other FGF/FGFR ESMO 2018
C: 1.5 mo GA
C: 8 no FGF/FGFR GA
No responses in patients with genetic alterations other than translocations.Goyal et al. Cancer Discovery 2019
mIDH Inhibition (beyond 1st line): ClarIDHy Phase I
Ivosidenib
• 73 iCCA patients, mIDH1
• mPFS 3.8 mo
• mOS 13.8 mo
TCA cycle 6 mo PFS: 40%
12 mo PFS: 21%
Lowery, Lancet Gastroenterol Hepatol 2019
Modified from: Madala, Cancers 2018
and Nakajima, Cancer Sci 2014Trastuzumab + Pertuzumab beim CCA
mit HER2 Amplification/ Overexpression
Response
CR or PR SD >120 days Clinical Benefit
Primary Site na
n (%) n (%) n (%)
Colorectal 20 7 (35) 3 (15) 10 (50)
Bladder 8 3 (38) 2 (25) 5 (63)
Biliary 6 3 (50) 3 (50) 6 (100)
Non-small cell lung 7 2 (29) 0 2 (29)
Pancreas 6 1 (17) 0 1 (17)
Head/neck 3 1 (33) 0 1 (33)
Other (5 sites) 11 0 1 (9) 1 (9)
Total 61 17 (28) 9 (15) 26 (43)
Hainsworth et al. @ASCO 2016Immunotherapie bei biliären Tumoren
KEYNOTE-158: Biliary tract cancer
Patients
• Unresectable and/or Treat for 2 yearsa
metastatic BTC or until Survival
• Progression on or Pembrolizumab progression,b
200 mg IV Q3W follow-up
intolerance to standard intolerable toxicity,
therapy or study withdrawal
• ECOG PS 0 or 1
• ≥1 measurable lesion
7% ORR
Ueno et al.@ESMO 2018IMMUCHEC Phase II Studie
Treat for up to 8 cycles Maintain up to PD Re-Induce
Einschluss:
R
•Keine syst.
1:1:1
Vorbehandlung Durvalumab Durvalumab
•ECOG 0-1 Tremelimumab Durvalumab Tremelimumab
•Bili ≤ 1.5xULN Gemcitabine
Treatment-
naive Durvalumab
patients with
CAA/GBCA R Tremelimumab
Durvalumab Durvalumab
Gemcitabine Tremelimumab
N=60 Cisplatin
Prim. EP:
ORR
Sek. EP:
Gemcitabine Gemcitabine
mOS, mPFS, Discontinuation
Cisplatin Cisplatin
DOR, Tox,
QoLTake Home CCA...... Adjuvante Therapie: - BTC: Adjuvante Therapie mit Capecitabin „sollte“ durchgeführt werden Chemotherapie: - CisGem bleibt der Standard in der Erstlinie - FOLFOX ist eine Opton in der Zweitlinie. Studien mit Irinotecan sind initiiert Immuntherapie: - MSI Patienten und Ansprecher haben sehr gutes Outcome - ....aber, wir brauchen prädiktive Biomarker oder bessere Kombinationen Molekulare Therapien: - IDH1/2-, HER2-, FGFR2-, BRAF gerichtete Therapien sind beim BTC sehr vielversprechend.
Arndt Vogel
vogel.arndt@mh-hannover.de
vogela@me.comSie können auch lesen
