Impfungen-altbewährtes und neue Optionen - H.Kollaritsch, Wien - infektiologie.co.at
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Impfungen-
altbewährtes und
neue Optionen
H.Kollaritsch, Wien
Impfstoffe – stiefmütterliche Arzneimittel??
• 6.253 klinische Impfstudien derzeit
• …1.083 für Malaria
Clinicaltrials.gov (Zugriff 07012020)
Impfstoffe – stiefmütterliche Arzneimittel??
• 9.617 klinische Impfstudien derzeit
• …1.403 für Malaria
• …1.494 für TBC
Clinicaltrials.gov (Zugriff 31102020)
„scientific progress“ in der Infektionsbekämpfung…
Antibiotika:
• Goldene Ära 1950 bis 1980, seither kaum neue AB-Entwicklungen, ausgeprägte
Resistenzentwicklungen
Impfstoffe:
• Seit 1980 entscheidender Entwicklungsschub
• Völlig neue Technologien (Rekombinanten, Vektoren, reverse vaccinology, RNA/DNA
Impfstoffe, Konjugate etc), neue Adjuvantien und delivery-Systeme
• Sicherer, schneller entwickelbar, billiger, keine Resistenzen
• 22 neue Impfstoffe zugelassen (u.a.: HBV, HAV, Rota, HPV, VZV, HiB, MenB, aP, Ebola,…): mehr
als von 1900-1980
Wichtige Kennzahlen
• Entwicklungszeit 15-20 Jahre
• Kosten „bench to bedside“ € 300-800 M
• Kostentreiber: klinische Studien
• „extended safety“ € 50-150 Mio
mehrere 10.000 Probanden!
• Efficacy mind. € 50 Mio
mind. 5000 Probanden!
• Spezielle Gruppen mind. € 5 Mio
pro Gruppe!!
Impfstoffdesign – einst und jetzt
• Früher mikrobiologische Ansätze:
• Ganzkeimimpfstoffe
• Attenuierung nach dem „try and error“ Prinzip
• Heute molekularbiologische/gentechnische
Techniken:
• „Schlüsselantigene“, Rekombinantentechnologie,
Reassortanten
• „reverse vaccinology“
• Vektorenvakzinen
• DNA/RNA-Impfstoffe
„alte“ Pockenvakzine:
keine „isozertifizierte“Vakzineherstellung…
Calf skin vaccines
1805-1980+
Im Jahr 1988 verwendeten 39 Hersteller von Pockenimpfstoffen infizierte Kälber, zwölf Hersteller Schafe und
sechs Hersteller Wasserbüffel, während je drei Hersteller Hühnereier oder Zellkulturen verwendeten
Komplikationen der traditionellen Pockenimpfstoffe
Generalized Eczema Progressive Myo-/
Vaccinia vaccinatum Vaccinia Pericarditis
Post-vaccinal Infection Autoinoculation
Encephalitis
Clinical experience with Dryvax® and ACAM2000 ®
§ Encephalitis
§ Generalized vaccinia
§ Inadvertent infection – skin and eyes: self and contacts
§ Myo-/pericarditis (1 in every 145 healthy vaccinia-naïve subject)
Kemper et al., 2002. Eff. Clin. Prac. 6: 84
Document signed on December 9, 1979, by members of the WHO Global Commision,
certifying that smallpox had been eradicated.
(From Fenner F. Henderson DA, Arita I, et al. Smallpox and ist Eradication. Geneva, WHO, 1988.)
Gelbfieber: Entstehung 17-D-Impfstamm
Die „Entwicklung“ der Tollwutvakzinen
• Pasteur‘scher Ur-Impfstoff 1885: Vakzine aus
getrocknetem Kaninchenrückenmark in destilliertem Wasser
• Erstpatient Joseph Meister, 12 Impfungen mit ansteigender Virulenz
• Schafshirnvakzine nach Fermi und Semple
(Phenolextrakt)
• Schafshirnvakzine mit Ätherextraktion
(Hempt-Vakzine) wurde bis zur Jahrtausend-
wende in E-Ländern verwendet...
• 1956 Fuenzalida-Vakzine: Maushirnimpfstoff,
gereinigt, inaktiviert
• „duck-embryo-vaccine“: bereits besser verträglich, aber 23 (!!) Einzelimpfungen nötig wegen
schlechter Immunogenität
• 1958/1960 (Kissling, Fenje): Adaptierung des Rabiesvirus an humane Diploidzellen (MRC-5)
• Später dann Adaptierung an Hühnerembryonalzellen, Hühnerfibroblasten, Vero-Zellen etc.
• mRNA Vakzine (dzt. P II)6. Juli 1885: Die erste Tollwutimpfung
Louis Pasteur
(1822-1895)
Louis Pasteur watched as
nine-year-old Joseph Meister
received the rabies vaccine in
his stomach….Verträglichkeit Tollwutimpfstoffe einst und jetzt…
Nerve Tissue Vaccines
neurologische Komplikationen 1:200 – 1:600
Letalität: bis zu 14% (z.B. bei mangelhafter Inaktivierung…)
Fuenzalida Vaccines
neurologische Komplikationen 1:8000 – 1:27,000
Zellkulturimpfstoffe
äußerst selten Unverträglichkeiten
(< 1:100,000)Impfstoffdesign – einst und jetzt
• Früher mikrobiologische Ansätze:
• Ganzkeimimpfstoffe
• Attenuierung nach dem „try and error“ Prinzip
• Heute molekularbiologische/gentechnische
Techniken:
• „Schlüsselantigene“, Rekombinantentechnologie,
Reassortanten
• „reverse vaccinology“
• Vektorenvakzinen
• DNA/RNA-ImpfstoffeVektorenimpfstoffe
Vektorviren: ein nichtpathogenes Virus als Träger eines Antigens eines (hoch)pathogenen Erregers: ein „umgekehrtes“ trojanisches Pferd…
Ebola-Impfstoffe
Filoviren
EBOLA: rVSV Vektor – Impfstoff: Das Schaf im Wolfspelz
Grundlegende Charakteristika der (weitentwickelten) Ebola- Vakzinen • ChAd3: 2 rekombinante, lebende, nicht vermehrungsfähige Chimpanzee Adenovirus3 Vektoren kodieren das ZEBOV bzw. SEBOV Glykoprotein, monovalent oder bivalent eingesetzt, Einzelimpfung • rVSV-ZEBOV: rekombinantes, lebendes, vermehrungsfähiges Vesicular Stomatitis Virus, G- Protein (Pathogenitätsmarker) depletiert und durch G-Protein des ZEBOV ersetzt; Einzelimpfung • Ad26.ZEBOV & MVA-BN-Filo (prime-boost) lebendes, nicht vermehrungsfähiges, rekombinantes Adenovirus Serotyp 26, das GP von ZEBOV exprimiert und MVA-Impfstoff, der 4 Filovirus-GP‘s exprimiert (ZEBOV, SEBOV, Marburg, Tai Forest); 2 Teilimpfungen gesamt
Beispiel MVA-EBO: 6 Monate bis zum fertigen
Produkt!
Ewer et al, Curr.Opin.Immunol, 2016Denguevakzinen
Konstrukte • CYD Sanofi: Chimärenvakzine, lebend,Gelbfieber backbone, prM (precursor membrane) und E (envelope) Gensegmente eingefügt • LATV (NIH): attenuiert, lebend,Gemisch von 4 rekombinanten Denguevirus- Genomen, DENV2 ist chimerisch von DEN4, 30 Nukleotide entfernt (Virulenzverlust), ebenfalls prM und E Gensegmente. • DENVax Takeda: 4 rekombinante DENV2 Viren, mit prM und E der anderen Stämme Screaton et al, Nature Rev.Immunol., 2015
Vergleich der drei Vakzinen
CHIKUNGUNYA
CHIK-Impfstoffprojekte
Goyal et al DDDT, 2019Chikungunya Vaccine – MV-CHIK
ATG TAA
MV-CHIK C E3 E2 6K E1
ATU
T7 N P M F H L T7t
hh hδh
MV/Schw
hh ... hammerhead ribozyme
Hδh ... Hepatitis D Virus ribozyme
T7/T7t ... T7 polymerase promoter/terminator
E.Tauber, 2016(m)RNA-Impfstoffe:
Verabreicht wird der
Bauplan für ein Impf-
antigen, dieses wird in
körpereigenen Zellen
hergestellt und an das
Immunsystem
„weitergereicht“
28Tollwut
Wozu neue Tollwutvakzinen?
• Derzeitige Produktionskapazitäten sind limitiert
und mittelfristig nicht ausbaubar
• Erfordern Arbeit mit infektiösem Tollwutvirus
• Sind teuer
• Erfordern Mehrdosen-Impfschema
• WHO-goal: „rabies free world by 2030“CV7201 Kandidatvakzine
• mRNA basierter Impfstoff, encodiert das Glykoprotein des Rabiesvirus (RAV-G)
• Vollsynthetisch hergestellt (enzymatische Produktion)
• Induziert balancierte Th1/Th2 Immunantwort
• Boosterbar
• selbst-adjuvantierend (cave: unspezifische Immunstimulation – autoimmunologische Probleme)
• Nadelfrei (PharmaJet)
• Neutralisierende Antikörper
• Keine Kühlkette nötig
• Kein BSL3 nötig
• Dzt. Phase I
• Zeithorizont > 10 JahreCV7201 Kandidatvakzine
Rekombinante subunit- Impfstoffe Einzelne Proteine, in Expressionssystemen(z.B.Hefe zellen) hergestellt oder Proteinkonglomerate, die die gesamte virale Struktur außer genetischem Material beinhalten, werden als Impfstoff verwendet
HPV
HPV-Impfung: Grundlage • Die Impfung soll vor allem Schutz gegen sogenannte onkogene HP-Virustypen und Feigwarzen vermittlen • Inaktivierte, rekombinante Impfstoffe sind die einzige Option (HP-Viren sind schwer züchtbar und bergen Sicherheitsrisken (Restonkogenität) • Identifikation des L1 Kapsidproteins als Schlüsselantigen für Induktion einer protektiven Immunität • Über eine systemische Immunität wird ein Schutz gegen eine (primär) lokale Infektion vermittelt
Virus-Like Particles (VLPs) Bioengineered L1 Pentamer Self-Assembled L1 Proteins (5) Virus-Like Particle
Beispiel: Herstellung des tetravalenten HPV-Impfstoffs Quelle: Sanofi
SARS-CoV2/COVID-19 Impfstoffe
„ein bisschen von allem….“COVID-19:
essentials für Impfstoffentwicklung
CoV haben 3 große Gruppen von Proteinen:
• Spike: clade-spezifisch; unterteilt in S1 (Rezeptor-Bindungsdomain, variabel) gut
immunogen, S2 (mediiert Zelleintritt), konserviert, gut immunogen
• N-Strukturproteine: speziesspezifisch;Nukleokapsid (N),Matrix (M),Envelope (E)
• S und N hochimmunogen, gute T-Zell-Antwort
• Enzymatisch
aktive Proteine:
nsp14, nsp16
• Beide Gruppen hoch-
konserviert, geringe
Mutationen möglich
Menachery et al, COV 2017
Zhang et al, Exp.Rev.Vacc.2014SARS-CoV-2 Proteine und adaptive Immunantwort
Poland et al., 2020Vaccine candidates
Since the characteristics of the potential vaccines are still not fully understood, we
consider three hypothetical vaccines with different characteristics
Vaccine 1:
• Prevents severe disease in healthy adults
• Less effective against mild disease
• Not effective for older adults / those with comorbidities
• Ineffective at preventing infection (and thus onward transmission)
Vaccine 2:
• Effective prevention against infection in healthy adults
• Less effective at preventing infection and disease in older
adults and those with comorbidities
Vaccine 3:
• Effective prevention of clinical disease in all age groups
• Limited efficacy against infection (and thus onward transmission)
42Impfstoffkandidaten/15.9.2020
ChAdOx1- Vektorplattform
• Schimpansen-Adenovirus Vektor Plattform
• Replikationsdefizient (Gendefekt)
• Apathogen, bislang keinerlei safety-Probleme
• hoch immunogen (T und B Zellimmunität)
• Keine „natürliche“ Immunität im Humanbereich auch bei Immunität gegen andere
Adenoviren
• Bereits für viele Antigene im Testlauf (Influenza, RVF, TB, ZIKA, CHIK, MERS)
• Ähnliche Schimpansen-Adenovirusvektoren (3,7,6,9,32,33,63,68) existieren
bereits experimentell (HIV, Flu, Ebola, SARS, HepC, Rabies, RVF, Malaria)
• Eventuelles boosting mit MVA-Vektor, der gleiche AG exprimiert (prime-boost
regimen)
• Sowohl im Human- wie auch Veterinärbereich verwendbar
Morris et al, Future Virol, 2016, Alharbi et al, Nat.sci.rep., 2019ChAdOx1-Vektorenvakzinen
Courtesy: S.Gilbert, Oxford)ChAdOx1-nCoV-19
• Replikationsdefizienter Schimpansenadenovirusvektorimpfstoff
• Exprimiert komplettes „spike“ Protein des SARS-CoV2
• Multizentrischer Phase I/II RCT gegen MenACWY (1:1)
• 1077 Teilnehmer, 18-55 Jahre alt,
• 1 Impfung (10 Teilnehmer: 2 Impfungen; 4 Wo Abstand), 5x1010 viral
particles.
• Verträglichkeit (kein einziger seriousAE, milde Reaktogenität, v.a. lokal,
kurzdauernd, etwas stärker als Men ACWY)
• Humorale Immunität: ELISA, 3 verschiedene NT‘s
• Zelluläre Immunität (spike specific T-cell response)Astra/Zeneca
ChAdOx1-nCoV-19
• Replikationsdefizienter Schimpansenadenovirusvektorimpfstoff
• Exprimiert komplettes „spike“ Protein des SARS-CoV2
• Multizentrischer Phase I/II RCT gegen MenACWY (1:1)
• 1077 Teilnehmer, 18-55 Jahre alt,
• 1 Impfung (10 Teilnehmer: 2 Impfungen; 4 Wo Abstand), 5x1010 viral
particles.
• Verträglichkeit (kein einziger seriousAE, milde Reaktogenität, v.a. lokal,
kurzdauernd, etwas stärker als Men ACWY)
• Humorale Immunität: ELISA, 3 verschiedene NT‘s
• Zelluläre Immunität (spike specific T-cell response)ChAdOx1-nCoV-19: summary
• Gutes Sicherheitsprofil, nur 1 Fall einer Grade 3 Lokalreaktion, einige Grade 3
systemische Reaktionen (Schüttelfrost, Müdigkeit, allg.KH-Gefühl; kurzdauernd,
Paracetamol-unterdrückbar), etwas schlechter verträglich als MenACWY
• Immunogenität (erst Teilresultate verfügbar):
• Peak: Tag 28; langsamer Titerabfall bis Tag 56
• ELISA: SCR bisher in allen Fällen,
• NT: PRNT 100%positiv, PHE MNA80 91%, Marburg VN 62% nach 1 Impfung,
100% nach 2; recht hohe Titer.
• Insgesamt gute Korrelation mit Ergebnissen von Rekonvaleszentenplasma
• ELISPOT: ebenfalls robuste, signifikante T-Zell-Antwort
• 2.Impfung bringt AK-booster response (kleine Subgruppe)China: Ad5- CoV-
Vektorvakzine
• Replikationsinkompetentes humanes Adenovirus 5
• Exprimiert „spike“ Glykoprotein des SARS-CoV2
• RCT, 508 Teilnehmer, 39,7a (mean)
• 1 Impfung; 1x1011, 5x1010, placebo (excipients); 2:1:1
• Verträglichkeit (1 „grade 3“ AE in Niedrigdosisgruppe, 24 in
Hochdosisgruppe, nicht „serious“; lokal, Fieber, Müdigkeit,
Kopfschmerzen, Myalgie etc)
• Immunogenität ELISA, NT, T-Zellantwort (Elispot)Ad5- CoV-
Vektorvakzine
• Dosisabhängige Verträglichkeit, insgesamt gut (vgl. Ad5-Ebola)
• Nur 13% der Teilnehmer über 55a
• Immunogenität:
• ELISA: 96% SCR (high dose), 97% SCR (low), GMT‘s nur wenig Unterschied
• NT: 59% SCR vs. 47%; relativ niedrige dosisunabhängige Titer am Tag 28,
• ELISPOT: spike protein specific response in 90%/88%
• Schlechtere Immunantwort:
• Teilnehmer mit hohen präexistenten Ad5-AK
• Ältere ProbandenDer „russische“ Impfstoff
• 2-Komponentenvakzine, beide exprimieren SARS-CoV-Spike Protein:
• Rekombinanter Adenovirusvektor 26 (rAd26); 1011 virale Partikel, fluid und
lyophilisiert
• Rekombinanter Adenovirusvektor 5 (rAD5); 1011 virale Partikel fluid und
lyophilisiert
• Beide Präparationen
• Als Einzelkomponenten (je 9 Probanden)und
• In prime-boost Tag 0(rAD26-S) und 21 (rAD5-S) (20 Probanden); gesund, 18-
60 Jahre
• Safety: unauffällig, geringe Reaktogenität
• humorale und zelluläre Immunitätsparameter
Logunuv et al, LancetDer russische Impfstoff: Zusammenfassung
• Stärken:
• (bewährte) Adenovirus-Vektorplattform als Basis, 2-Komponentenvakzine als gute Idee, keine
primäre Vektorimmunität
• Präliminäre Daten sind vielversprechend
• Insbesondere gute neutralisierende Antwort
• Gute zelluläre Immunität
• Zwei Formulierungen mit gleich guter performance – Lyo benötigt keine Kühlkette
• Schwächen:
• Sind die Daten „echt“?? (Lancet!)
• Safety: Sehr geringe Probandenzahl, insgesamt 78 Personen, teilweise selektiert (Militär), keine
Placebokontrolle, Geschlechterimbalance
• Keine älteren Probanden, keine immunupprimierten Personen (Vektor ist vermehrungsfähig!)
• Vektorimmunität bereits nach Erstimpfung
• Kurze Nachbeobachtung von 42 Tagen, keine Immunitätspersistenz bestimmtMasernimpfvirus-Plattform: derzeitige Impfstoffe
Masernimpfvirus-Plattform
Masernvirus-Plattform:
COVID-19 Impfstoff
Dzt. in P I. Kooperation Institut Pasteur Paris und Themis Bioscience/MSDModerna mRNA-1273 Vakzine
mRNA-1273 Vakzine • LNP enkapsulierte mRNA (encodiert S-2P Antigen=komplettes Spike) • 3 Gruppen à 15 Personen, Durchschnittsalter 33a • Dosierung: 25-100-250mcg • 2 Impfungen Abstand 4 Wochen • Verträglichkeit • Immunogenität ELISA; NT; zellgebundene Immunität
mRNA-1273 Vakzine-vorl.Resultate
• Resultate:
• Dosisabhängige Immunantwort
• Nach 2.Impfung in allen Gruppen positive AK-Antwort
• Neutralisierende AK nach 2.Impfung in allen Probanden, Titerhöhe vergleichbar mit
Rekonvaleszentenserum
• Reaktogenität nach 2.Impfdosis deutlich höher
• 95% Effektivität in Phase III Studie (Teilresultat)
• Offene Fragen:
• Korrelierung neutr. Ak mit persönlichem Schutz, Belastbarkeit der Immunität
• Persistenz der Immunantwort
• Immunantwort bei Älteren/Immunsupprimierten
• Reaktogenität bei wiederholten Boosterungen
• ADE Phänomene ausgeschlossen?
Jackson et al, NEJM 2020Pfizer/Biontech:
Covid-19 RNA vaccine BNT162b1 und b2
• modRNA (1-methyl-pseudouridin) Impfstoff (dämpft angeborene Immunantwort)
• BNT 162b1 codiert freie RBD des SARS-CoV-2 spike
• BNT 162b2 codiert membrangebundenes SARS-CoV2 spike in voller Länge
• LNP formuliert
• Phase III per 18.11.2020 mit BNT162b2
• 43.661 enrolled, 41.135 2x geimpft (30 mcg; 0-21), alle Ethnien, Placebo 1:2
• Altersgruppen 12-85
• 43% Altersgruppe 56-85
• Bereits nach 1.Dosis signifikante Immunantwort
• Klinische Effektivität (nach 2 Impfungen) per Tag 28: 95% in allen Altersgruppen (!)
• Nebenwirkungen:
• Keine „serious adverse events“
• Grad 3 („severe“) Impfreaktionen: nur Kopfschmerzen (2%) und Müdigkeit (3,8%) in nennenswerter Frequenz.
• Produktion: 50 Mio per Ende 2020, 1,3 Mrd per Ende 2021
• Logistik: minus 70° (+/-10°) (Trockeneis) Lagerung
Walsh et al, NEJM, 2020, NYT
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccineSubunit-Impfstoffe
Rekombinante SARS-CoV-2
spike Protein Vakzine (Novavax)
• Trimerisches SARS-CoV-2 spike GP in voller Länge, proteaseresistent, stablisiert,; Baculovirus-
Expressionssystem;
• RCT, placebokontrolliert, 18-59 a,
• 106 Verum; 5 oder 25µg/dosi, adjuviert (Matrix-M1) oder fluid
• 2 Impfungen Tag 1 und 21
• Safety: kaum Auffälligkeiten
• Zelluläre Immunität: gute Th1-responseFragen und Hürden…
• Allgemeine Schutzwirkung (je geringer desto höhere Durchimpfung nötig)
• Impfquoten
• Impfakzeptanz
• Zielgruppen-Immunogenität:
• Ältere Menschen (Immunoseneszenz)
• Medikamentöse/krankheitsbedingte Immunsuppression
• Induziert SARS-CoV2 Impfstoff eine dauerhafte und belastbare Immunität?
• Daher u.U. besondere Anforderungen an Impfstoff (tw. Verlust AK nach natürlicher Infektion!)
• Virusmutationen?
• Wie oft muss geimpft werden (compliance?), Impfstoffwechsel?
• Induziert eine Impfung einen Schutz vor Erkrankung oder auch vor Infektion(-sübertragung)?
• ADE (antibody dependent enhancement) Phänomen?
• Impfreaktionen, Nutzen-Risiko RelationUmsetzung und Strategien
Strategische Einflussparameter • Wieviel(e) Impfstoff(e) haben wir? • Was „kann“ der Impfstoff? • Infektionspräventiv versus krankheitspräventiv • Krankheitsverhindernd versus krankheitsmildend • Immunitätsdauer gleich bei allen Geimpften? • Reaktogenität gleich bei allen Geimpften? • Welche logistischen Anforderungen werden gestellt? • Impfschema • Applikation (Nadel/device) • Lagerung/Transport • …
ECDC Technical Report 10/2020 The key components for a successful national and EU-level COVID-19 vaccine deployment are: • a robust COVID-19 disease surveillance system; • post-marketing studies on effectiveness and impact; • active and passive monitoring of adverse events following immunisation; • robust and timely vaccination coverage data; • evidence-based decision-making; • legal and regulatory frameworks for vaccines deployment; • vaccine delivery infrastructure and supply chain management; • monitoring of vaccine acceptability and behavioural research; • communication plans; • ethical and equitable access to vaccination.
ECDC Technical Report 10/2020 The following non-mutually exclusive approaches for vaccine deployment can be considered when building vaccination strategies, taking into account different levels of vaccine supply and stages of the pandemic: • focusing on selected groups (e.g. individuals at risk of severe COVID-19, essential workers, vulnerable groups); • vaccinating according to age strata (e.g. all individuals above a certain age); • targeting groups with an increased risk of exposure and onward transmission of SARS-CoV-2 (e.g. exposure in professional settings, younger adults); • prioritising geographical regions with high incidence of COVID-19; • deploying the vaccine to control active outbreaks; • performing adaptative approaches to be modulated according to circumstances; • conducting a universal vaccination strategy.
Noch sind (viele) Fragen ungelöst…
….vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!Sie können auch lesen
