Lu-177-PSMA aus Sicht des Arztes - Joachim Müller Leitender Arzt Nuklearmedizin Kantonsspital St. Gallen - svmtr
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Lu-177-PSMA aus Sicht des Arztes
Joachim Müller
Leitender Arzt Nuklearmedizin
Kantonsspital St. Gallen
Disclaimer
- “Nothing To Declare”
- Keine persönliche Erfahrung in der Therapie mit Lu-177 PSMA
- Zulassung in der Schweiz seit Dez. 2018
- Bisher in der Schweiz noch nicht regulär verfügbar
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
Inhalt
1. Einleitung - Konzept Theranostics
2. Das Prostatakarzinom, Therapiesequenzen
3. Was ist PSMA?
4. Radionuklidtherapie mit PSMA
5. Studienlage
6. Zusammenfassung
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
The Age of Theranostics
Therapie und Diagnostic = Thera(g)nostics
Kombination eines spezifischen diagnostischen Testes mit einer spezifischen Therapie
- Identifizierung eines biologischen/pathologischen Mechanismus
- Entwicklung eines diagnostischen Tests
- Entwicklung einer spezifischen Therapie
Beispiele:
- Ga68-DOTATOC - Lu-177/Y-90-DOTATOC
- Ga68-PSMA - Lu-177/Ac-225 PSMA
- I-131/Tc-99m - I-131
(1940 erste Therapie, 1951 FDA-approved)
Ausserhalb der Nuklearmedizin
- Her2-Test - Herceptin-Therapie
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
DOTATOC - Theranostics
68Ga-DOTATOC 177Lu-DOTATOC
PET Szintigraphie
Positron-Emitter Gamma-Emitter+ Beta-Emitter
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
PSMA - Theranostics
68Ga-PSMA 177Lu-PSMA
PET Szintigraphie
Positron-Emitter Gamma-Emitter+ Beta-Emitter
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
Epidemiologie
Zweithäufigste Krebstodesursache des Mannes (nach Lungenkarzinom)
- Inzidenz 60-Jährige: 50 Fälle/100.000 Einwohner pro Jahr
80-Jährige: 400 Fälle/100.000 Einwohner pro Jahr
Mittleres Erkrankungsalter: 70 Jahre
Weltweit unterschiedliche Inzidenz:
- Hohe Inzidenz in Europa mit Nord-Süd Gefälle
- Hohe Inzidenz in den USA, dunkelhäutige Männer sind deutlich häufiger betroffen als
Vergleichsgruppen mit weißer Hautfarbe
- Inzidenz seltener in Südostasien
- Lebenszeitprävalenz: 15% (für klinisch auffälliges Prostatakarzinom)
- Genetische Disposition
S
T
A
G
I
N
G
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
M1a Nichtregionäre(r) Lymphknoten
M1b Knochen
M1c Andere Lokalisation(en)
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
Risikoklassifizierung
Faktor: low intermediate high
Gleason Score 7
T Stadium T1-T2a T2b-c T3a-4
PSA 20
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
Prognose
T2-Tumore
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim MüllerTherapie
Lokalisierter Tumor
Op und/oder Radiotherapie, ± antihormoneller Therapie
low-risk active surveillance (aktive, engmaschige Beobachtung)
Rezidiv
- Salvage-(Radio-) Therapie + antihormonelle Therapie
Metastasierter Tumor
- Antihormonelle Therapie
Neu Antihormonelle Therapie
Chemotherapie
Palliative Radiotherapie
Radium-223
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim MüllerPSMA (Prostate-specific membrane antigen)
• Transmembranöses Glykoprotein
• Expression im Gewebe der Prostata, der
Nieren, in den Speicheldrüsen
• Überexpression in Neovaskularisationen
und div. soliden Tumoren.
Funktion?
Neuroendokrine Regulation der
Zelldifferenzierung, Zellmigration und des
Wachstums wird angenommen.PSMA-Expression im Prostatakarzinom - Niedrige Expression im normalen menschlichen Prostata-Epithel - Bis zu 1000 mal höher in Prostatakarzinomzellen - Überexpression in ca. 90% der Prostatakarzinome (Primärtumor und Metastasen) - Korrelation der Expressionsstärke mit Tumorstadium - Expressionsanstieg bei Androgen-Unabhängigkeit
PSMA Tracer
PSMA Antikörper (111In-J591, 170Lu-J591)
∙ Nachteile:
∙ Lange HWZ im Blut
∙ Geringer Uptake im Tumorgewebe
geringe Ratio Tumorgewebe/gesundes Gewebe
ProstaScint®
PSMA inhibierende Liganden
∙ Urea-basiert
∙ Glutamate Phosphoramidate
∙ Pentanediocis-Acids
höchster Tumor Uptake 30-60 min p.i.
geeignete Radionuklide: 68Ga, 18F (HWZ 60 bzw.109 min)PSMA Tracer 26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
Ga-68-PSMA PSA 0.17 µg/ml
PSMA-11
Ga-68
Lu-177
Ac-225Radionuklidtherapie mit PSMA • In der Schweiz kurz vor der Einführung • Vermutlich > 1000 behandelte Patienten in Deutschland im Rahmen eines „individuellen Heilversuchs“ und weltweit im Rahmen von Phase 1- und 2-Studien • Teils mit spektakulären Therapieerfolgen
Indikation und Durchführung
Therapie mit Lu-177-PSMA, Dosimetrie und Nachsorge beim metastasierten
kastrationsresistenten Prostatakarzinom – Konsensusempfehlung – der DGN 2016
Indikation
- patientenindividuel, Experten-Runde spricht die Empfehlung aus
- Histologisch nachgewiesenes Prostatakarzinom und nicht-resektable Metastasierung
- Tumorprogress unter leitliniengerechter Therapie (Kastrationsresistent, Abirateron/Enzalutamid,
Radium-223, nach Docetaxel/Cabazitaxel oder „unfit for chemotherapy“
- Nachgewiesene PSMA-Expression des überwiegenden Anteils der Tumormanifestationen
in einer aktuellen PSMA Bildgebung (bevorzugt PSMA PET/CT)
Ausreichende Knochenmarksreserve
a. Leukozytenzahl > 3.000/µl
b. Thrombozytenzahl > 75.000/µl
Allenfalls gering eingeschränkte Nierenfunktion
Keine schwere Einschränkung der Leberfunktion
>6 Wo. Abstand zur letzten myelosuppressiven VortherapieIndikation und Durchführung
Indikation erfüllt?
- Metastasiertes castrationresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)
- Fehlende andere Therapieoptionen
- PSMA-Expression der Tumormanifestationen
- Ausschluss Kontraindikationen (Knochenmarkreserven, Nieren- und Leberfunktion)
Applikation von ca. 6 GBq pro Zyklus (3,7 – 8 GBq) / 3-4 Zyklen / 6 – 8 wöchigen Abstand
- Langsame-Infusion
- Kühlung der Speicheldrüsen mit Kühlpackungen 30 min vor bis 4 h nach Applikation
- Aufenthalt auf der Therapiestation für min. 48h
- Luthetium-PSMA posttherapie Szintigrafien
- Kontrollen der Hämatologie und Blutchemie 2-6 Wochen nach Therapie
- Verlaufsbildgebung mittels Ga-68 PSMA-PET-CTNebenwirkungen
Allgemein
- Müdigkeit und Abgeschlagenheit
- Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit
- leichter Haarausfall
Hämatologisch
- Einschränkung der Knochenmarksfunktion
- Verringerte Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten
Spezifisch
- Verminderung der Speichelproduktion mit Mundtrockenheit / Geschmacksveränderungen
- Einschränkung der Nierenfunktion
Selten
- Allergische Reaktionen
- Nebenwirkung durch vorübergehend anschwellende Metastasen /
Rückenmarkskompression
- Muccositis• 56 mCRPC Patienten, kaum Therapiealternativen
• 1 – 5 Behandlungszyklen
• Median 5.8 GBq Lu-177-PSMA pro Zyklus
• „Individualisierte“ Behandlungsprotokolle basierend auf Klinik, Uptake, PSA, Toxizität
etc.
J Nucl Med 201629 Patienten mit
mindestens 2
Behandlungszyklen
Lutetium-177 PSMA Radioligand Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer:
Safety and Efficacy, Richard P Baum et al J Nucl Med 2016Lutetium-177 PSMA Radioligand Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Safety and Efficacy, Richard P Baum et al J Nucl Med 2016
Lutetium-177 PSMA Radioligand Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Safety and Efficacy, Richard P Baum et al J Nucl Med 2016
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
Study Design und Teilnehmer
• single-arm, single-centre, prospektiv, Phase 2 Studie
• Einschlusskriterien: Männer ≥ 18-J mit pathologisch gesichertem,
metastasiertem, kastrationsresistentem Adenokarzinom der Prostata
mit «progressive disease» nach Standard-Behandlungen aus dem
Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, VIC, Australia
• ECOG-Performance Status Score: ≤ 2
• Screening: PSMA- und FDG-PET/CT
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim MüllerStudy Design und Teilnehmer
Vorgängige Bildgebung
• Ga-68-PSMA-11
– Bestätigung der hohen PSMA-Expression
– SUVmaxTumormanifestation > mind. 1.5 mal SUVmaxLeber
• F18-fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT:
FDG-positive Erkrankung ohne hohe PSMA-Expression
Ausschluss
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim MüllerProzedere
• 4 Zyklen in 6 wöchigem Abstand
• applizierte Radioaktivität: 6 GBq angepasst an:
Tumorload, Körpergewicht und Nierenfunktion
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim MüllerProzedere 26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
Resultate
• Durchschnittswert
der applizierten
Radioaktivität:
7.5 GBq / Zyklus
• swimmers plot:
um individuelle
Ereignisse zu
visualisieren
• Follow-up:
25.0 Monaten
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim MüllerResultate
Änderungen PSA in Prozent
• nach12 Wochen
• Maximale Änderung
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim MüllerResultate 26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim Müller
Resultate
Lu-PSMA
- gut toleriert
- keine akute Nebenwirkung
- kein Therapie-assoziierter
Todesfall
• durchschnittliche Zeit des
Tc-Nadir: 35 d
• keine nephrotoxische
Nebenwirkung
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim MüllerErgebnisse
• PSA-progredienzfreies Überleben: 7 Monaten
• Median overall survival: 13.5 Monaten
• Patienten sind stark vorbehandelt und im reduziertem AZ
• Keine Kontrollgruppe
26.10.2019 www.netzwerk-radiologie.ch Joachim MüllerLu-177 oder Ac-223
• Keine strikten Kriterien
• Stark limitierte Verfügbarkeit von Ac-225
• Ac-225 mehr Wirkung – mehr Nebenwirkungen
• Kombinationen aus Lu-177 und Ac-225
• Selektion am ehesten über Knochenmarksbeteiligung• 2 mCRPC Patienten; ein „non-responder“ auf Lu-177, ein Patient mit starker
Knochenmarksbeteiligung
• 3 Behandlungszyklen, 100 kBq/kg alle 2 Monate
• Kontrollen alle 2 Wochen
J Nucl Med 2016Zusammenfassung
Die Radionuklidtherapie mit Lu-177-PSMA ist in Phase 1- u. 2- Studien und retrospektiv:
- sicher
- gut toleriert
- effektiv
- Palliative Therapie, zur Zeit nur wenn etablierte Therapien nicht mehr wirksam sind
- Vorläufige Ergebnisse zeigen eine Wirksamkeit bei ca. 2/3 der Patienten
- Ca. 1/2 mit PSA -Abfall von mehr als 50%
- Responsrate? (kleine Studienpopulationen, unterschiedliche Erfassung)
- CR/PR 30%
- SD 40 %
- PD 30%Ausblick
Study of 177Lu-PSMA-617 In Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (VISION)
Phase 3-Study, Start: May 23, 2018 – Study End August 2020 (Final data collection)
Primary objective
- Overall survival (OS) in patients with progressive PSMA-positive mCRPC who
receive 177Lu-PSMA-617 in addition to best supportive/standard of care
- 750 Pat. randomized in a 2:1
Key secondary objectives are an arm-to-arm comparison of the following:
- Radiographic progression-free survival (rPFS)
- Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) response
- Time to a first symptomatic skeletal event (SSE)
Additional Secondary Objectives:
-Safety and tolerability of 177Lu-PSMA-617
- Health-related quality of life (HRQoL; EQ-5D-5L, FACT-P and Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF))
- Health economics
- Progression-free survival (PFS) (radiographic, clinical, or prostate-specific antigen [PSA] progression-free survival
- Biochemical response as measured by PSA. Alkaline phosphatase [ALP] levels and
lactate dehydrogenase [LDH] levels will also be measured.Wünsche für die nahe und ferne Zukunft
- Flächendeckende Ausbreitung der Lu-177 PSMA-Therapie in der Schweiz
- Gesundheitsökonomisch vertretbarer Preis
- Gemeinschaftliche Durchführung weiterer Studien:
- Radium-223 und Lu-177 PSMA
- früherer Zeitpunkt der Therapie
- Kombinationstherapie Lu-177 PSMA mit Ac-225 PSMA.ENDE
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