NASH - Mechanismen und mögliche Konsequenzen für die Praxis - Frank Tacke - GGHBB
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NASH –
Mechanismen und mögliche
Konsequenzen für die Praxis
Frank Tacke
Universitätsklinikum Aachen, Medizinische Klinik III
12.Jahrestagung GGHBB
Berlin, 26.01.18
Übergewicht und Fettleber:
Die klinische Herausforderung
Verlegung aus KH Mönchengladbach
67j. Patient, Rentner, BMI ~38 kg/m²
ED Leberzirrhose, a.e. NASH
aktuell Dekompensation bei Aszites und
Peritonitis (E.coli Blutkultur)
Übergewicht und Fettleber:
Die klinische Herausforderung
Verlegung aus KH Mönchengladbach
67j. Patient, Rentner, BMI ~38 kg/m²
ED Leberzirrhose, a.e. NASH
aktuell Dekompensation bei Aszites und
Peritonitis (E.coli Blutkultur)
Labor bei Aufnahme (29.3.17):
• INR 2,6
• Kreatinin 2,2 mg/dl (195 µmol/l)
• Bilirubin 11,5 mg/dl (197 µmol/l)
=> MELD 34 (3-Mon-Letalität ~70%)
Evaluation zur Lebertransplantation
Übergewicht und Fettleber:
Die klinische Herausforderung
Verlegung aus KH Mönchengladbach
67j. Patient, Rentner, BMI ~38 kg/m²
ED Leberzirrhose, a.e. NASH
aktuell Dekompensation bei Aszites und
Peritonitis (E.coli Blutkultur)
• keine schwere kardiale Erkrankung
• progredientes Multiorganversagen
• „nicht transplantabel“ (NT) bei
5.4.17 pneumogener Sepsis (Aspiration)
verstorben am 7.4.17
Übergewicht und Fettleber:
Die epidemiologische Herausforderung
20-30% NAFLD 3-5% NASH 0,5%-1,5% Zirrhose
Gesamt- (D: >12 Mio) (D: >750.000) (D: ~120.000)
bevölkerung 0,2%-0,5% HCC
(18-70 J.) (D: ~1370)
Younossi ZM et al. Hepatology. 2016; 64(5):1577-1586
1974 Durchschnitt BMI ♂ 2014 Durchschnitt BMI ♂
BMI (kg/m²)
105 Mio BMI >30 641 Mio BMI >30
NCD Risk Factor Collaboration. Lancet 2016; 387(10026):1377-96.
Übergewicht und Fettleber:
Projektion der Epidemiologie
Deutschland
EU5, 2016 EU5, 2030
90.0 2016 90.0
Millions
Millions
84.0 69.0
80.0 NAFLD 18.4 Mio. 80.0
72.3
70.0
62.7
NASH 2.5 Mio. 70.0
60.0
F4 0.2 Mio. 60.0
50.0 2030 50.0
40.0 NAFLD 20.9 Mio. 40.0
30.0
NASH 3.9 Mio. 30.0
20.0
F4 0.5 Mio. 20.0
6.0
4.5 4.0
10.0 10.0
2.5 3.0
1.6 0.9 2.0
0.0 0.0
Total F0 F1 F2 F3 F4 Total F0 F1 F2 F3 F4
NASH NAFL
H. Razavi. unpublished data
NASH und Lebertransplantation:
Trends in Deutschland
Lebertransplantation 2016
LTX-Programm Aachen/Maastricht
70
60
Lebertransplantationen
50
40 51
30
Indikation NASH
20
8
10
0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Anteil NASH von 4-5% auf aktuell 12-14%
Zahlreiche Herausforderungen… (ECD-Organe
mit Verfettung; CV-Risiko bei Empfänger)
Tacke F et al. Liver Transplant 2016; 22(8):1136-42
NASH und Lebertransplantation:
Trends in Deutschland
LTX-Programm Aachen/Maastricht Therapie-Studien NASH in Aachen
70
9
60
Lebertransplantationen 8
50 7
40 51 6
5
30
4
Indikation NASH
20 3
8 2
10
1
0
0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
2015 2016 2017
Anteil NASH von 4-5% auf aktuell 12-14% Zielgruppe: NASH-Fibrose
und/oder Komorbiditäten
Zahlreiche Herausforderungen… (ECD-Organe
mit Verfettung; CV-Risiko bei Empfänger) Studienzentrum Viszeralmedizin
Nicht-alkoholische Fettleber:
„eine Systemerkrankung“ (= interdisziplinär)
Type 2 Diabetes
Chronic Kidney Cardiovascular
Disease Disease
Colorectal
OSAS (Sleep Apnea) NAFLD cancer
PCOS Hypothyroidism
Osteoporosis
Byrne CD & Targher G, J Hepatol 2015;
62: S47–S64
Zivilisationskrankheit Fettleber –
eine interdisziplinäre Herausforderung
Nephrologie Kardiologie Pädiatrie Psychosomatik Mikrobiologie
Genetik
Endokrinologie
Komorbiditäten Prävention Darm-Leber-Achse
gemeinsame Targets Lifestyle-Modifikation Risikostratifizierung
Pathologie
Radiologie
Chirurgie Onkologie
Gastroenterologie/Hepatologie
Bariatrische OP Leber- (HCC) &
Lebertransplantation extrahepatische TumoreZivilisationskrankheit Fettleber –
eine interdisziplinäre Herausforderung
Nephrologie Kardiologie Pädiatrie Psychosomatik Mikrobiologie
Genetik
Endokrinologie
Komorbiditäten Prävention Darm-Leber-Achse
gemeinsame Targets Lifestyle-Modifikation Risikostratifizierung
Pathologie
Radiologie
Chirurgie Onkologie
Gastroenterologie/Hepatologie
Bariatrische OP Leber- (HCC) &
Lebertransplantation extrahepatische Tumore
Patienten:
Risikoabschätzung
Multidisziplinäre Konzepte
Effektive Therapie (Studien)Progression von Fettlebererkrankungen:
Bedeutung von Entzündung und Fibrose
Kaffee
Sport
NAFLD / NASH mediterrane Kost
Gemüse
NASH-Fibrose
Zirrhose
Diabetes
Adipositas
Genetische Faktoren 0,25-3%
/Jahr HCC
(PNPLA3, TM6SF2…)
0,3-2,6%
Alter
/Jahr
Alkohol
Lifestyle 0,04-0,3%
/JahrProgression von Fettlebererkrankungen:
Bedeutung von Entzündung und Fibrose
• Meta-analysis of 5 studies on fibrosis-related mortality
• 1,495 NAFLD patients with 17,452 patient years of follow-up
Mortality rate by fibrosis stage Mortality rate ratio by fibrosis stage
All Cause Liver Related All Cause Liver Related
50 50 42.30
Mortality rate per 1,000 PYF
(3.51-510.34)
45 45
40 40
Mortality rate ratio
35 35
30 30
25 25
16.69
(2.92-95.36)
20 20 9.57
15 15 (1.67-54.93)
1.41 6.40
10 10 (0.17-11.95) 3.48 (4.11-9.95)
1.58 2.52 (2.51-4.83)
5 5 (1.19-2.11) (1.85-3.42)
0 0
Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4
PYF, patients years of follow-up
Dulai PS, et al. Hepatology 2017; 65: 1557–1565. Mortality rate ratio = actual mortality versus expected mortalityDiagnostischer Algorithmus bei nicht-alkoholischen
Fettlebererkrankungen
NAFLD Fibrosis
Score (NFS)
http://www.nafldscore.com/ DGVS Leitlinie NAFLD 2015 (modifiziert)Diagnostischer Algorithmus bei nicht-alkoholischen
Fettlebererkrankungen
NAFLD Fibrosis
Score (NFS)
EASL-Leitlinie 2016:
Empfehlung zur Leberbiopsie, wenn eine
NASH oder Fibrose vermutet werden
http://www.nafldscore.com/ DGVS Leitlinie NAFLD 2015 (modifiziert)Fazit für Klinik und Praxis:
Vorgehen bei Patienten mit Fettleber
Fettlebererkrankungen nehmen dramatisch zu – auch als
Lebertransplantationsindikation und Ursache für Leberzellkarzinom
Die frühzeitige Identifikation von Risikopatienten (Komorbiditäten,
Leberwerte, Genetik, Bildgebung) ist entscheidend, um
Komplikationen zu vermeiden
Fibrose gilt als Schlüsselmechanismus für Prognose und neue
Therapien – nicht-invasive Tests/Scores und ggfs. Biopsie
durchführen
Hepatologie braucht kooperative Vernetzung mit klinischen Partnern
(Kardiologie, Diabetologie, bariatrische Chirurgie, Psychosomatik…)Aktuelle und künftige Therapieoptionen der
nicht-alkoholischen Fettleber
Normal
Steatose
Aktuell verfügbare Therapien: NASH
- Gewichtsnormalisierung
NASH-
(-reduktion)
Fibrose
- Lifestyle
- optimale Diabetes-Therapie Zirrhose
(Metformin, GLP1-
Agonisten etc.)Die aktuelle Therapiepyramide der
nicht-alkoholischen Fettleber
Shira Zelber-Sagi. EASL
PGC NAFLD 2017.
Aerobe & Ausdauer Übungen als
unabhängiger Faktor:
- reduziert Leberfettgehalt
- NASH und fibrosis – wenig Evidenz
körperl.
Aktivität
Ernährungsmodifikation ohne
Gewichtsverlust
- reduziert Leberfettgehalt
- NASH und fibrosis – wenig Evidenz Ernährungs-
- reduziertes Risiko für HCC? umstellung
Konsistent günstige Effekte
- Steatose ≥ 5% Gewichtsverlust
- NASH ≥ 7% Gewichtsverlust Gewichts-
- Fibrosis ≥ 10% Gewichtsverlust
reduktionAktuelle und künftige Therapieoptionen der
nicht-alkoholischen Fettleber
Metabolische Ansatzpunkte
Elafibranor (PPARa/d Agonist)
IVA-337 (PPARa/g/d Agonist)
Normal
Obeticholsäure (FXR Agonist)
neue FXR Agonisten
FGF21 (pegylated) BMS-986036
FGF19-Agonist NGM282
Steatose Acetyl-CoA-inhibitor GS0976
Entzündung/Fibrose
Selonsertib (ASK1-Inh.)
Aktuell verfügbare Therapien: NASH Cenicriviroc
- Gewichtsnormalisierung (CCR2/CCR5 Inh.)
NASH-
(-reduktion)
Fibrose
- Lifestyle
- optimale Diabetes-Therapie Zirrhose
(Metformin, GLP1-
Agonisten etc.)Neuer immunologischer Ansatz:
Monozyten / Makrophagen in Fettleber und Fibrose
lymphocytes
hepatic
stellate
cells
Steatosis NASH NASH-fibrosis
Heymann F & Tacke F. Immunology in the liver - from homeostasis to disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016;13(2):88-110Neuer immunologischer Ansatz:
Monozyten / Makrophagen in Fettleber und Fibrose
Kontrolle NASH Modell
• Heterogene Populationen von
Makrophagen in der Leber
H&E
• Massive Einwanderung
inflammatorischer Monozyten /
Makrophagen in die Leber
Fibrose
• Einwanderung wird über Chemokine,
z.B. CCR2 – CCL2, gesteuert
• Inflammatorische Makrophagen
aktivieren Sternzellen (Fibrose),
F4/80
fördern Hepatozytenapoptose und
haben systemische Wirkungen
(Atherosklerose, Insulinresistenz) 4% 33%
CD11b
Mossanen JC / Tacke F. Hepatology 2016 4% 4%
Baeck C / Tacke F. Hepatology 2014
Ehling J / Tacke F. Gut 2014
Wehr A / Tacke F. J Immunol 2013
Baeck C / Tacke F. Gut 2012
Karlmark KR / Tacke F. Hepatology 2009
Tacke F / Randolph GJ. J Clin Invest 2007 F4/80Portale CCR2+ Makrophagen in humaner Fettleber
akkumulieren bei Fibrose
Steatose NASH
CCR2+ Zellen
(Portaltrakt)
CCR2
NASH-Fibrose NASH-Zirrhose
Longerich T, Neumann UP, Tacke F.Heterogenität von Makrophagen
in der Leber (Maus)
before clearing
after clearing
blue: F480,
collagen
red: CD11b
Hecker D / Heymann F /
Tacke F. unpublished dataMonozyten-Makrophagen-Populationen in
experimenteller Leberschädigung
Intravitale Multiphotonen-Mikroskopie
Heymann F / Tacke F. Hepatology 2015 Untersuchung von Migration und Zell-
Heymann F / Tacke F. J Vis Exp 2015
Zell-Interaktionen in Echtzeit in vivoRekrutierung CCR2+ inflammatorischer Monozyten
in experimenteller Leberschädigung
Latex particles
CCR2-eGFP
Kontrolle APAP 9h
(reporter) SHG (collagen)
• Monozyten (CCR2+) patrollieren in Homöostase durch die Leber
Mossanen JC, Krenkel O / Tacke F.
• Monozyten akkumulieren in geschädigter Leber, formen Cluster Hepatology 2016; 64(5):1667-1682Monozyten-Makrophagen-Populationen in
experimenteller Leberschädigung
F4/80
CX3CR1-eGFP
Latex Partikel
CCl4 i.p.
chronisch
über 4
WochenFunktionelle Unterschiede zwischen
Makrophagen-Populationen in NASH-Modellen
höher in Monozyten-
höher in Kupffer Zellen
abhängigen Makrophagen
Innate Immunität Fibrose
Lipid Metabolismus Angiogenese
Krenkel O, Puengel T / Tacke F. Hepatology 2018 (in press)Funktionelle Unterschiede zwischen
Makrophagen-Populationen in NASH-Modellen
RNA-Sequenzierung auf Einzelzell-Ebene
Q3 Zellisolation Core Facility
gefördert durch DFG SFB/TRR 57Single cell RNA Sequencing von hepatischen Makrophagen-Populationen in NASH-Modellen
Single cell RNA Sequencing von hepatischen Makrophagen-Populationen in NASH-Modellen
Single cell RNA Sequencing von Knochenmarks-
Monozyten-Populationen in NASH-Modellen
Krenkel O / Tacke F.
unpublished dataMonozyten / Makrophagen Populationen in
Fettleber und Fibrose
inflammatorische
CCR2+ Monozyten
Fettgewebe
Leber
fibrogene
Ly6C+ Makrophagen
PDGF,
Hepatozyten
TGFb, TNF,
IL-1b
Hepatische aktivierte HSC
Sternzelle (HSC) (Myofibroblast)
Extrazelluläre Matrix (ECM)
Krenkel O & Tacke F. Nat Rev Immunol 2017Monozyten / Makrophagen Populationen in
Fettleber und Fibrose
inflammatorische
CCR2+ Monozyten
Fettgewebe
Cenicriviroc (CVC):
Leber oral verfügbarer, dualer
fibrogene CCR2/CCR5 Inhibitor
Ly6C+ Makrophagen
PDGF,
Hepatozyten
TGFb, TNF,
IL-1b
Hepatische aktivierte HSC
Sternzelle (HSC) (Myofibroblast)
Extrazelluläre Matrix (ECM)
Krenkel O & Tacke F. Nat Rev Immunol 2017Evaluation des CCR2/CCR5-Inhibitors CVC in
experimenteller Fettleber und Fibrose
8 Wo. Diät, 4 Wo. Vehikel 8 Wo. Diät, 4 Wo. CVC Leberfibrose
Hydroxyproline
[µg/g liver]
H&E
WT 8w MCD Vhc. CVC
Sirius Red
Area fraction [%]
Sirius Red
WT 8w MCD Vhc. CVC
Krenkel O, Puengel T / Tacke F. Hepatology 2018 (in press)Translation in die Klinik: CCR2/5-Inhibitor
Cenicriviroc in Steatohepatitis und Fibrose
Mausmodell NASH (MCD) Klinische Studie Phase 2b (laufend)
Leber-Makrophagen reduziert
patients with NASH + fibrosis (n=289)
Liver Leukocytes [%]
enriched for co-morbidities
CVC 150mg Placebo
(n=145) (n=144)
WT 8w MCD Vhc. CVC liver biopsy after 1 year
Leberfibrose reduziert
CVC 150mg CVC 150 Placebo
(n=145) (n>63) (n>63)
Sirius Red [%]
liver biopsy after 2 years
WT 8w MCD Vhc. CVC
NCT02217475; EudraCT number 2014-003164-21; Sponsor:
Krenkel O, Puengel T / Tacke F. Hepatology 2018 (in press) Tobira Therapeutics; nationaler Koordinator: F. TackeTranslation in die Klinik: CCR2/5-Inhibitor
Cenicriviroc in Steatohepatitis und Fibrose
Mausmodell NASH (MCD) Klinische Studie Phase 2b (laufend)
Leber-Makrophagen reduziert
patients with NASH + fibrosis (n=289)
Liver Leukocytes [%]
enriched for co-morbidities
CVC 150mg Placebo
(n=145) (n=144)
WT 8w MCD Vhc. CVC liver biopsy after 1 year
Leberfibrose reduziert
Zwischenergebnis
CVC 150mg nach Placebo
CVC 150 1 Jahr:
(n=145) (n>63) (n>63)
- 126 + 126 auswertbare Biopsien
Sirius Red [%]
- 33% F1, 29%
liver F2, after
biopsy 38%2F3 Fibrose;
years
52% Diabetes, BMI ~34 kg/m²
#LB-1, AASLD 2016
WT 8w MCD Vhc. CVC
NCT02217475; EudraCT number 2014-003164-21; Sponsor:
Krenkel O, Puengel T / Tacke F. Hepatology 2018 (in press) Tobira Therapeutics; nationaler Koordinator: F. TackeCCR2/5-Inhibitor Cenicriviroc in Patienten mit
Steatohepatitis und Fibrose
Verbesserung Steatohepatitis-Score Verbesserung Fibrose-Score
Placebo (N=144) CVC (N=145) Placebo (N=144) CVC (N=145)
25% 25% P = 0.0234
20% 19% 20%
Percent of Subjects (%)
20%
16%
15% 15%
10%
10% 10%
5% 5%
0% 0%
≥2-point Improvement in NAS Improvement in Fibrosis Stage
AND No Worsening of Fibrosis AND No Worsening of NASH
NASH Resolution: 8% vs. 6% (n.s.) 2-Jahres-Daten akzeptiert für
„Plenary Session“ bei der
Friedman SL, … Tacke F, … et al. Hepatology 2018 (in press)
EASL-Tagung 2018Tumor-fördernde Funktionen von Makrophagen in
der Transition von chronischer Entzündung zu HCC
NAFLD / NASH
NASH-Fibrose
Zirrhose
Makrophagen begünstigen
HCC Entwicklung: HCC
- Entzündung, Microenvironment
- T-Zell-Suppression (MDSC)
Heymann F & Tacke F, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016Pharmakologische Hemmung von CCL2 senkt
Angiogenese in der Leberfibrose
Kontrolle 6 Wochen CCl4 6 Wochen CCl4 + mNOX
ex vivo CT scan
transversal
transversal
transversal
in vivo µCT scan
sagittal
sagittal
sagittal
coronal
coronal
coronal
mNOX: muriner Chemokin CCL2 Inhibitor
Ehling J / Tacke F. Gut 2014Pharmakologische Hemmung von CCL2 senkt
Angiogenese im Fibrose-HCC Modell
Tumorzahl
ctrl mNOX vhc.
DEN + CCl4
Tumorvolumen
Tumor Volume
ctrl mNOX vhc.
DEN + CCl4
Bartneck M / Lammers T / Tacke F. unpublished dataErgebnisse von publizierten NASH-Studien:
Endpunkt “Verbesserung der Fibrose”
keine Head-to-Head Studien, unterschiedliche Therapiedauer
Aktive Therapie
100
Plazebo
80
P = .24 P = .12
60
Pts (%)
P = .004
41 44
P = .46 P = .02
40 31 31 35 34
26
19 20
20 14 10
33/ 22/ 31/ 22/ 6/ 3/ 36/ 19/ 29/ 15/ 27/
n/N = No data
80 72 70 72 23 22 102 98 145 144 80
0
Vitamin E Pioglitazone Liraglutide Obeticholic Elafibranor Cenicriviroc Bariatric
800 IU/d[1] 30 mg/d[1] 1.8 mg/d[2] Acid 25 120 mg/d[4] 150 mg/d[5] Surgery[6]
mg/d[3]
1. Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2010;362:1675-1685. 2. Armstrong MJ, et al. Lancet. 2016;387:679-690. 3. Neuschwander-Tetri BA, et al. Lancet. 2015;385:956-965.
4. Ratziu V, et al. Gastroenterology. 2016;150:1147-1159. 5. Sanyal AJ, et al. AASLD 2016. Abstract LB-1. 6. Lassailly G, et al. Gastroenterology. 2015;149:379-388.
www.clinicalcareoptions.comFazit für Klinik und Praxis: Aktuelle und künftige Therapieoptionen bei Fettleber Aktuelle Therapie: Gewichtsreduktion, Ernährungsumstellung, Diabetestherapie (GLP1-Agonist) und Lifestyle-Veränderungen Zukünftige Therapie: metabolische (FXR Agonisten / OCA, PPARa/d Agonisten / Elafibranor, Darm-Leber-Achse) + antifibrotische (Chemokine / CVC, Entzündungsaktivierung ASK1 / Selonsertib) Ansatzpunkte Monozyten/Makrophagen erfüllen Schlüsselfunktionen in der Progression von Lebererkrankungen von Entzündung zur Fibrose und zum Karzinom – und sind vielversprechender Ansatzpunkt neuer Biomarker sowie neuartiger Therapiekonzepte in Fettleber, Fibrose und Tumorerkrankungen Überwachung für hepatische (Zirrhose, HCC) und extrahepatische (kardiovaskulär, Malignome) Komplikationen ist obligat
Danksagung
Tacke Labor
Dr. Jana Mossanen
Dr. Felix Heymann
Dr. Matthias Bartneck
Dr. Anke Pfeiffer
Dr. Alexander Wehr
Patricia Niemietz
Klaudia Warzecha
Julia Peusquens
Oliver Krenkel
Aline Roggenkamp
Tobias Püngel AG Intensivmedizin
Drittmittel-Geber
Peter Schrammen PD Dr. Alexander Koch
Marlene Kohlhepp Dr. Jan Brünsing
Julia Onstein Dr. Lukas Bündgens
Q3 Zellisolation Dr. Ulf Herbers
Sibille Sauer-Lehnen • Ta434/3-1 – HCC
• Ta434/5-1 – ALF
Carmen Tag Prof. Dr. Christian Trautwein • SFB/TRR57 –
Prof. Ralf Weiskirchen Fibrose
Prof. Dr. Tom Lüdde
Prof. Dr. Thomas Longerich
Prof. Dr. Ulf NeumannSie können auch lesen
