Pathologische Diagnose des Schiddrüsenkarzinoms - Dr. Birgit Rudolph Institut für Pathologie an der Charite Berlin Rudolf-Virchow-Haus

Pathologische Diagnose des
  Schiddrüsenkarzinoms
              Dr. Birgit Rudolph
Institut für Pathologie an der Charite Berlin
             Rudolf-Virchow-Haus

WHO-Klassifikation der SD-Karzinome

•   Papilläres CA
•   Follikuläres CA
•   Medulläres CA
•   Wenig differenziertes CA
•   Undifferenziertes/ anaplastisches CA
•   Plattenepithelkarzinom
•   Mucoepidermoides CA
•   Sklerosierendes mucoepidermoides CA
•   Muzinöses CA
•   Gemischt medulläres und follikuläres CA
•   Spindelzelltumor mit thymusartiger Differenzierung
•   CA mit thymusartiger Differenzierung

Papilläres SD-Karzinom (PTC)
• Häufigstes Malignom der SD: 75-85%, Tendenz weltweit
  steigend
• Ratio weiblich – männlich: 4 : 1 (außer Kinder u. > 50.Lj.)
• Durchschnittliches Erkrankungsalter: 20 – 50. Lj.
• Kinder selten vor 15.Lj. Aber ist häufigster SD-TM i. Kindesalter,
•   meist multifocal u. aggressiver
• Risikofaktoren: Bestrahlung der Hals/ Nacken in der Kindheit,
  Hashimoto-Thyreoiditis
• Schmerzlos, langsam wachsend, Euthyreose
• Tendenz zur regionalen LK-Metastasierungung,
•   zervikale LKS kann Erstsymptom sein
• Extrathyreoidales Ausbreitung - Ösophagus, Trachea
• Isotopendiagnostik: kalter Knoten

PTC - Makroscopie

• solitär, multizentrisch
• varible Größen: mikroskopisch klein, meist 1-3 cm
• meist infiltrativ, selten gekapselt

Zystisch-Papillär wachsendes PTC                Solide wachsendes PTC

Zystisch-solide wachsendes multizentrisches PTC   Diffus sklerosierendes PTC

PTC - Mikroscopie

Wachstum: infiltrativ mit unscharfen Rändern,selten gekapselt

Klassische papilläre Architektur : filigran verzweigte Papillen

papillär                                           follikulär
                    Architekturvarianten

solide/trabekulär             Zystisch/ papillär

WHO /Diagnose PTC

Basiert allein auf dem Nachweis
tumorspezifischer Kerncharakteristika.

Diese Kernbesonderheiten sind histologisch im
Schnittpräparat und zytologisch im
Feinnadelaspirat ersichtlich.

PTC – Diagnose
                  Zellkerncharakteristika

•   Histopathologische Kriterien des PTC nach WHO:
•   ausschließlich charakteristische Zellkernmerkmale - groß oval/unregelmäßig
•   milchglasartig überlappend

Charakteristische Zellkernmerkmale:
Einkerbungen/ Lobulierung
Kaffeebohnenartig, Pseudoinklusionen

•   Wegen der charakteristischen
    Zellkernmerkmale ist die
    Feinnadelaspirationszytologie (FNA) der
    typische initiale Test für das PTC:

•   Materialvoraussetzung: 6 Zellgruppen von
    15-20 Follikelepithelzellen/ pro Zellgruppe

•   Zellgruppen, Zellnester, papilläre Strukturen

•   Dichtes Kolloid, Psammomkörper
                                                           Zelkernfurchungen/ Lobulierung

                                       Pseudoinklusionen

PTC – Immunohistologie
 PTC ist immunreaktiv für Galektin-3, HBME-1
     nur in einem Großteil der Fälle, nicht alle Fälle,
     falsch positive Zellanfärbung bei Entzündungen
     für die Diagnose nicht spezifisch

Galectin-3                                                HBME-1

                    SD        TM

PTC –
Immunhistologie
PTC ist immunreaktiv für

CK19, TTF1, HTG
                                              SD        TM

                                  CK19

          SD      TM

                           TTF1          SD        TM        HTG

PTC – Mikroskopie: weitere histologische Befunde

• Tumorzellzytoplasma:
 -klar/ hellzellig,
 -leicht eosinophil
 -tief eosinophil/ onkozytär
• Tumorzellformen:
 -polygonal

 -flach, kubisch, zylindrisch, hobnail

• Mehrkernige Riesenzellen pathognomonisch für
  PTC

WHO
Histologische Varianten des PTC
  neben dem klassischen Typ

Papilläres Mikrokarzinom-V.:
Tumordurchmesser

Follikuläre V.: vollständig follikulär
1/3 gekapselt wachsend ( Zk-Merkmale, Galektin, HBME1,CK19).
      Die diffus infiltrative Variante ist biologisch aggressiv !

Makrofollikuläre V.:   >50% Makrofollikel, meist gekapselt, selten Metastasen,
                       DD: hyperplastischer SD-Knoten

Onkozytäre V.:
makroskopisch mahagoniefarben,
große, polygonale, eosinophile Zellen,
typische Kernmerkmale

Klarzellige V.:
selten
follikulär/ papillär,
DD: Metastasen-Immunhistologie nötig

Diffus sklerosierende V.:
                                                    Großzellig/tall cell V.: selten, BRAF-Mutation 80%
multizentrisch, häufig bilateral, extrathyreoidal
                                                    Definition: Tumorzellen 3x so hoch wie breit
junge Frauen häufig mit autoimmuner
                                                    Proliferation hoch, Nekrosen, Gefäßinvasion
Thyreoiditis,
                                                    Biologisch aggressiv, schlechte Prognose
Häufig LK-, pulmonale Metastasen (Pulmo 25%)

Hobnail V.: selten, aggressiv, häufig LK-Metastasen
           Papillen/ Mikropapillen mit komplexer Verzweigung
           kubische/zylindrische Zellen, Verlust basaler ZK-Lagerung,
           sog. Hobnail-Zellen

Weitere histologische Varianten

- PTC mit Fasciitis ähnlichem Stroma

- PTC mit fokaler insulärer Komponente

- PTC mit Plattenepithelkarzinom oder mucoepidermoidem CA: aggressiv!

- PTC mit Spindel-u. Riesenzellkarzinomanteilen

- Kombiniertes PTC und MTC

Häufige Zusatzbefunde

Psammomkörperchen (50%):

- konzentrisch lamellierte Mikrokalzifikation

- assoziiert mit Tm-zellen / in Ly-kapillaren

- in LK Hinweis auf PTC-Metastase !!!

                                                        Psammomkörperchen

Plattenepithelmetaplasie -20% der PTC-Fälle     Tumorbegleitende Sklerose/Hyalinose

Gefäßinvasion:
v.a. Lymphangioinvasion ist häufig.

Lymphonoduläre Metastasierung:
zervikale LK

Fernmetastasierung:
Lunge und Knochen
                                            Kapillarinvasion

         lymphogene Metastasierung    Fernmetastasierung in Lunge

Tumorränder:
bei extrathyroidaler Infiltration wichtig für R-Klassifikation

PTC - Diagnostische Checkliste
            Prognoseparameter
• Meist exzellent, 10a-Überlebensrate > 90%
• Korrelation mit Risikoparametern:
• Fortgeschrittenes TM-Stadium
  - extrathyreoidale Ausbreitung, L1, Metastasen
• Besondere histologische Varianten (WHO):
  - diffus sklerosierende V.
  - großzellige (tall cell) V.
  - hobnail Zellen V.
• Somatische Mutation des BRAF-Genes

PTC- Diagnostische Checkliste

• Einige histologische Varianten assoziiert mit
  genetischen Syndromen oder Tumorsyndromen

  Familiäre Syndrome:

  Familiäres PTC-Syndrom – Genetik noch unklar
  - PTC bei mind. 3 Familienmitgliedern u. bei Ausschluß
     anderer bekannterTm-Syndrome
   - multizentrische, bilaterale PTC, lokal invasiv,
   - rekurrierend, metastasierend
   - Prognose schlechter als beim sporadischen PTC

PTC – Diagnostische Checkliste
• Einige histologische Varianten assoziiert mit
  genetischen Syndromen oder Tumorsyndrome

  Familiäre Syndrome:
  Keimbahnmutation des PTEN-TM-Suppressorgens (10q23.3) –
   PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom
    verursacht ua. Cowden-Syndrom
  Keimbahnmutationon im APC-Gen (5q21) –
   familiäres Adenomatose-Polypose-Syndrom/ FAP
    in 2% der FAP-Patienten findet sich ein PTC, multizentrisch/bilateral
  RET-Keimbahnmutation
   Multiple endokrine Neoplasie 2A / MEN2A
   meist multiple, mikroskopisch kleine PTC

PTC - Diagnostische Checkliste
  Einige histologische Varianten assoziiert mit
  somatischen Mutationen u. Rearrangement

• RET/PTC Rearrangement
  häufigste chromosomale Strukturalteration bei PTC
  - in 50-80% bei strahlenassoziiertem PTC
  - in 45-60% sporadischem PTC bei Kindern, Jugendlichen
  - in 20-30% sporadischem PTC bei Erwachsenen
  - häufig bei occultem PTC oder Mikrokarzinomen
  Verlauf weniger aggressiv

PTC - Diagnostische Checkliste
Einige histologische Varianten assoziiert mit somatischen
Mutationen u. Rearrangement

• RAS-Mutation aktivierte Punktmutation des Protooncogens
       - einige Studien vermuten klinisch aggressiveren Verlauf
       - in ca 10% aller PTC
       - in 40% der follikulären PTC-Variante (WHO)

• BRAF V600E – Mutation aktivierte Punktmutation des BRAF- Gens
      - assoziiert mit schlechterer Prognose
      - in 80% der großzelligen (tall cell) PTC-Variante (WHO)

Follikuläres SD-Karzinom (FTC)
•   10-20 % der SD-Malignome
•   5. Lebensdekade, kaum Kinder
•   begünstigend: Jodmangel, Bestrahlung Kopf/ Hals
•   Presentation:
•     -meist schmerzlos, gekapselte Tm langsam wachsend
•     -lokal symptomatisch bei breit invasiven Tm
•     -Szintigraphie: kalter Knoten
•   Prognose: 20% Fernmetastasen (Lunge, Knochen)

Follikuläres SD-Karzinom (FTC)
Definition:
maligner Tm mit Follikelepithelzelldifferenzierung
ohne diagnostische Zellkernmerkmale des PTC

Malignitätszeichen:
Invasion: SD +/- perithyreoidales Gewebe
           Angioinvasion

FTC - Makroscopie

Follikuläres SD-Karzinom /WHO

• Minimal invasives (gekapseltes) FTC
   - komplette Tm-Kapselpenetration
   - Angioinvasion
      mit Anzahl nachgewiesener Gefäßeinbrüche
      steigt Metastasenrisiko
• Breit/grob invasives FTC
    - breit invasiv
    - gekapselt, mit extensiver Kapselpenetration

Minimal invasives FTC – Mikroskopie
Malignitätsmerkmal: Tm-Kapselpenetration

                              gekapselter Tm

                              transkapsuläres Tm-
                              Wachstum
                              Nachweis Kapselfaser-
                              abriss, -destruktion

                              Tm-Kontakt mit
                              umgebendem SDG

Minimal invasives FTC – Mikroskopie
Malignitätsmerkmal: Kapselpenetration

Minimal invasives FTC – Mikroskopie
Malignitätsmerkmal: Gefäßinvasion

                                      Endothel

subendothelialer Tumorherd oder Tumorthrombus in einem
Gefäß vom Kaliber einer Vene,
V1 evident innerhalb der Tm-Kapsel oder außerhalb des Tm

Breit/ grob invasives FTC- Mikroskopie

WHO/ Histologische Varianten des FTC

Onkozytäre V.: > 75% onkozytär differenzierte Tm-Epithelien-große,
               eosinophile Zellen, mitochondrienreich,
                     Inzidenzgipfel später, um 61.Lj.
                      3-4 % aller SD-Malignome

WHO/ Histologische Varianten des FTC

Hellzellige V.: vollständig klarzellig infolge Lipid-, Glycogen-
                ablagerungen, sowie bei dilatierten Mitochondrien

Checkliste FTC

Histologische Kriterien der Invasion/ Angioinvasion bisher die einzigen
verlässlichen morphologischen Zeichen für Malignität

Daher sind die Zuschnittqualität des Tumorpräparates
   hohe Paraffinblockzahl mit ausreichend Tm-Kapselanteilen sowie
 Paraffinblockaufstufungen
  Serienschnitte zum Beweis von Kapseldurchbruch/ Angioinvasion
der Weg zur Diagnosefindung.

Tumorarchitektur variabel: mikrofollikulär, trabekulär, solide
Tumorzelldichte meist hoch
Zellkernatypien variabel
Mitosen leicht zu finden

Tm-Ausdehnung extrathyreoidal im Fett-, Skelettmuskelgewebe

Checkliste FTC
Zytologie: variables Zellbild, blande bis pleomorph mit bizarren Kernbildern
           keine PTC-typischen Kernmerkmale
ABER:      unabhängig von zytologischen Befunden,
           die Diagnosesicherheit basiert auf dem histologischen
           Nachweis der Invasion/Angioinvasion

Checkliste FTC
Zusatzinformationen:

Molekulargenetik
-Mutation in RAS, PIK3CA, PTEN häufiger als im follikulären
 Adenom
-Akkumulation zusätzlicher Mutationen wie TP 53
 kann assoziiert sein mit Progress in schlecht differenziertes CA
Zytogenetik
-20% der FTC zeigen Rearragement in PPARgamma,
-Translokation t(2;3)(q13;p25) führt zur Fusion von
 PAX8 und PPARgamma (PAX8/PPARgamma Rearragement)
 Nachweisbar in FISH-Diagnostik

Metastasen des FTC

                                Knochen

Metastasen besonders LK, Lunge, Knochen

Gering differenzierte SD-CA ( PDTC )
•   4-7% der SD-Malignome
•   6. Lebensdekade,
•   5a – Überlebensrate 71%
•   Frauen >Männer
•   Metastasierung: LK, Lunge, Leber, Knochen
•   Pathogenese:
      - de novo
      - aus vorbestehendem PTC/ FTC

PDTC - Makroscopie

Tm sind groß, meist > 3 cm, solide, mit/ ohne Kapsel,
Hämorrhagien, Nekrosen, Satellitenknoten

Gering differenziertes SD-CA (PDTC)

Definition:

maligner Tm mit Follikelepithelzelldifferenzierung
ohne diagnostische Zellkernmerkmale des PTC

Malignitätszeichen:
Invasion: SD +/- perithyreoidales Gewebe
           Angioinvasion
 Wachstumsmuster: dominant solide/ trabekuläre/ insuläre Muster
                      hohe Kernteilungsrate
                      Nekrosen
 Zellkerne: klein, rundlich, vesikulär bis pleomorph

Gering differenziertes SD-CA (PDTC)

Mikroskopie
Kriterien nach Turin (2006, 2010) entsprechen
international erstelltem Algorithmus:
- Wachstumsmuster: solide, trabekulär, insulär
- ZK: Fehlen der PTC-typischen Kernbefunde
      Zk meist klein, rund, vesikulär
- 1 von 3 folgenden Befunden muß erfüllt sein:
     gebogene ZK
     3Mitosen/ 10 HPF
     Nekrosen im Tumor
 - Gefäßinvasion (WHO)

Gering differenziertes SD-CA (PDTC)

             solide

trabekulär            insulär

Gering differenziertes SD-CA (PDTC)

Nekrosen

                    Mitose

PDTC – Immunohistologie
   Immunhistologie bislang wenig hilfreich.
   Tm-Zellen immunreaktiv für CK/ AE1/3, diffus TTF1,
                               bcl2 (80 %),
                               Ki67-Proliferationsindex hoch
   Tm-Zellen negativ für Synaptophysin, Chromogranin, Kalzitonin

TTF1                                   MIB1

PDTC-Zytologie
Zytologie: zellreiches FNA, kleine bis mittelgroße monotone Zellen,
           häufig Mitosen,
           keine PTC-typischen Kernmerkmale,
           solide/ mikrofollikuläre Komplexe, wenig Kolloid
           nekrotisches Substrat
ABER:      unabhängig von zytologischen Befunden,
           die Diagnosesicherheit basiert auf der Histologie

Gering differenziertes SD-CA (PDTC)

Bisher keine molekularpathologisch identifizierbare
Abberation, die diesen Tm-Typ eindeutig klassifizieren könnte

ß-Catenin Mutation nur in PDTC und anaplastischem SD-CA
  IH - nukleäre Positivität für ß-Catenin
p53-Mutation
  IH - nukleäre Positivität für p53

BRAF-Mutation nicht nachweisbar- möglicher Hinweis auf
Assoziation zum follikulären SD-CA (FTC).

Anaplastisches SD-CA (ATC)

• Definition:
  Hoch maligner Tm aus undifferenzierten/anaplastischen
  Zellen mit Merkmalen epithelialer Abstammung (EM/ IH)

                             •   Zell- u. Kerpleomorphie

                             •   Mehrkernige Riesenzellen +/-

                             •   Hohe Kernteilungsrate mit
                                 atypischen Mitosen

                             •   Nekrosen Gefäßinvasion,

                             •   obliterierende TM-Thromben

Anaplastisches SD-CA (ATC)

Morphologische Varianten:
- osteoklastär

- karzinosarkomatös

- paucizellulär (DD: sklerosierende Thyreoiditis)

- lymphoepitheliom-ähnlich (EBV-negativ)

Keine offensichtliche prognostische Relevanz.

PDTC – Immunohistologie

Immunhistologie bislang wenig hilfreich.

Tm-Zellen immunreaktiv für CK/ AE1/3 in ca 80%
                           p53
                           Ki67-Proliferationsindex > 80%
Tm-Zellen negativ für TTF1, HTG

DD-Abrenzung gegen Sarkome, MM, AS, großzelliges Lymphom

Anaplastisches SD-CA (ATC)

Molekularpathologische Befunde:

• BRAF-Mutation in 30% der Fälle mit PTC-Anteilen
                 im anaplastischen u. differenzierten Anteil
• RAS-Mutation in 50% der Fälle
                 im anaplastischen u. differenzierten Anteil
• TP53-Mutation in 70-80% der Fälle
• ß-Catenin-Mutation in 80% der Fälle u.a.

TREATMENT :
• Primary treatment should be
  EBRT combined with
  Chemotherapy regimen based on
  histopathological subtype of
  lymphoma       Green LD et al, anaplastic thyroid
                 cancer and 1ry thyroid lymphoma. J
                        Surg Oncol 2006;94:725