St. Anna Children's Cancer Research Institute 25 Years. Science Report 2011-2012 St. Anna Kinderkrebsforschung 25 Jahre. Forschungsbericht 2011-2012
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St. Anna Children’s Cancer Research Institute 25 Years. Science Report 2011–2012 St. Anna Kinderkrebsforschung 25 Jahre. Forschungsbericht 2011–2012
St. Anna Children’s Cancer Research Institute 25 Years. Science Report 2011–2012 St. Anna Kinderkrebsforschung 25 Jahre. Forschungsbericht 2011–2012
Quotes by Helmut Gadner Extracts from past Science Reports 25 Years / 25 Jahre
A Brief Review
Ein kurzer Rückblick
Extracts from past CCRI Science Reports
Auszüge aus vergangenen Jahresberichten
der St. Anna Kinderkrebsforschung
Helmut Gadner, Director of the Institute:
Quotes from an Interview in October 2012
Helmut Gadner, Institutsleiter:
Zitate aus einem Interview im Oktober 2012
Time Travel through
Iconic Images
Eine Zeitreise in Bildern
Quotes by Helmut Gadner Extracts from past Science Reports Quotes by Helmut Gadner Extracts from past Science Reports 25 Years / 25 Jahre
Among all types of malignant childhood cancer we had to deal with,
leukaemia was certainly the biggest challenge.
Leukämie war unter den bösartigen Erkrankungen im
Kindes- und Jugendalter damals diejenige, wo es den größten
Handlungsbedarf gab.
After successful implementation of a novel treatment concept
for children with cancer, I knew that we would need to see further progress.
Being the Medical Director of the St. Anna Children’s Hospital,
in 1985, I realised that all our therapeutic possibilities seemed to have hit
the end of the road.
Nach erfolgreicher Einführung eines neuen Behandlungskonzeptes
Thanks to the continuous financial support of our donors and
für krebskranke Kinder habe ich als ärztlicher Direktor des St. Anna Kinderspitals
various funds, it was possible to establish seven different research groups
im Jahr 1985 gewusst, dass wir noch mehr tun müssen, um weiter zu kommen.
in the five labs that were available.
Die therapeutischen Möglichkeiten führten in eine Sackgasse.
Dank anhaltendem Spendenfluss und Unterstützung durch
diverse Fonds war es möglich, in den fünf zur Verfügung stehenden Labors
sieben Arbeitsgruppen zu beschäftigen.
(Science Report 1990)
After only one year of construction time, and financed exclusively
by private donations, the Children’s Cancer Research Institute went
operational in June 1988.
Das Forschungsinstitut für krebskranke Kinder wurde im Juni 1988
nach einer einjährigen Bauzeit, deren Kosten ausschließlich aus Spenden
der Öffentlichkeit getragen worden sind, seiner Bestimmung übergeben.
(Science Report 1989)
Quotes by Helmut Gadner Extracts from past Science Reports Quotes by Helmut Gadner Extracts from past Science Reports 25 Years / 25 Jahre
In some areas, discoveries made at the CCRI have already
been translated into new treatment strategies.
In einzelnen Bereichen ist es gelungen, Erkenntnisse,
die im Forschungsinstitut gewonnen wurden, in die Etablierung neuer
Behandlungsstrategien umzusetzen.
(Science Report 1994)
The close cooperation of clinicians and researchers
proves to be extremely beneficial to the patients.
Die enge Zusammenarbeit von Klinikern und Forschern,
wenn es um Belange des Patienten geht, hat sich hervorragend bewährt.
(Science Report 1995/96)
The primary goal of the newly founded institute
was the improvement of diagnostics using novel technologies.
In addition, we wanted to establish basic research and conduct clinical trials.
Our expectations were exceeded in every respect.
Die wichtigste Aufgabe des neu gegründeten Forschungsinstituts
war die verbesserte Diagnostik mittels neuer Technologien.
Zudem wollten wir auch die Grundlagenforschung etablieren
und klinische Studien durchführen.
Diese Ziele wurden bereits in wenigen Jahren mehr als übertroffen.
In 1992 the CCRI’s company profile changed: applied research,
sophisticated diagnostics, and basic research are now equally important.
Im Jahr 1992 vertiefte sich das für das Forschungsinstitut
charakteristische Profil: angewandte Forschung, verfeinerte Diagnostik
und Grundlagenforschung stehen gleichberechtigt nebeneinander.
(Science Report 1992)
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...the research activities of the CCRI are based partly on the work of
diploma and PhD students from different disciplines…Thus we perform
an important role in the training of future researchers...
... so baut die wissenschaftliche Arbeit zu einem guten Teil auf der Mitarbeit
und dem Einsatz von Studenten … aus verschiedenen Disziplinen auf ...
Damit übernimmt das Forschungsinstitut auch eine große Aufgabe in der
Ausbildung dieser angehenden Wissenschafter ...
(Science Report 2000/01)
...the fast development in haemato-oncology, which was observed
in the last decade world-wide, led to a further diversification
of the questions in this field also in our Institute...the transfer of examinations,
which have in the meantime become routine examinations,
to an especially equipped laboratory...
... weltweit beobachtete rasante Entwicklung auf dem Gebiet
der Hämato-Onkologie hat auch in unserem Institut dazu geführt,
dass eine weitere Diversifizierung der Fragestellungen aufgetreten ist …
Auslagerung von inzwischen in Routine übergangenen Untersuchungen
in ein speziell dafür eingerichtetes Labor ...
(Science Report 1998/99)
Quotes by Helmut Gadner Extracts from past Science Reports Quotes by Helmut Gadner Extracts from past Science Reports 25 Years / 25 Jahre
Good networking and international collaborations are still essential
to make the best therapies available to young cancer patients.
Gute Vernetzung sowie nationale und internationale Zusammenarbeit
sind nach wie vor essentiell, um die Forschung weiter voran zu treiben und
Enduring commitment of each individual research group builds jungen Krebspatienten die beste Therapie zu ermöglichen.
the institute’s mission statement. The steadily increasing number of
external grants makes the visions of CCRI scientists become reality.
Das Engagement der einzelnen Forschungsgruppen ist heute das Leitbild
des Instituts. Die zunehmenden Erfolge in der Einwerbung
von Drittmitteln zeigen, dass man hier am CCRI sehr bemüht ist
eigene Visionen zu realisieren.
...it was possible to raise the contribution of external competitive grants
to the research budget to 38%, which in part was due to the successful
participation in national...and international...cluster projects...as a result,
it was possible to initiate in-house bioinformatic support
... konnte der Anteil extern finanzierter Projektmittel auf 38% gehoben werden
was zu einem guten Teil auf die Teilnahme an nationalen …
und internationalen …Kooperationsprojekten zurückzuführen ist ...
in der Folge die Bioinformatik als Unterstützung im eigenen Haus zu etablieren ...
(Science Report 2006/07/08)
Quotes by Helmut Gadner Extracts from past Science Reports Quotes by Helmut Gadner Extracts from past Science Reports 25 Years / 25 Jahre
Zukunftsweisend sind personalisierte Therapien sowie Genomanalysen,
die uns Einblicke in die Ursachen einer bestimmten Krebserkrankung ermöglichen.
In the future, genome analyses will enable us to further personalise therapies
and reveal the mechanisms of cancer development and progression.
Reflections on the past 25 years of children’s cancer research
point to a promising future: There are many open questions
that still need to be answered.
Die Rückschau auf 25 Jahre Kinderkrebsforschung lässt uns
hoffnungsvoll in die Zukunft blicken: Es sind noch so viele Fragen offen.
...In January 2009 we were able to relocate our research laboratories
into the newly-constructed institutional building...it also opened up new paths
as regards translational and applied research...more third-party funding
than in previous years...networks enabled our researchers to gain access
to very expensive genomic and post-genomic high-throughput technology... My wish is that this institute can sustain its outstanding
... Im Jänner 2009 konnten die Forschungslabors in das neu errichtete reputation by keeping up with novel developments and expanding
Institutsgebäude … übersiedeln ... dies eröffnet neue Wege in der its research efforts.
translatorischen und angewandten Forschung ... mehr Drittmittelgelder Ich wünsche mir, dass das Institut auch in Zukunft
als in den Jahren zuvor ... Zugang zu sehr teuren genomischen und mit dem starken Aufwärtstrend der letzte Jahre Schritt halten kann
postgenomischen Hochdurchsatz-Technologien ... und die Forschung hier so weiter besteht wie bisher.
(Science Report 2009/10)
3 25 Years Children’s Cancer 72 Molecular Microbiology and 3 25 Jahre St. Anna Kinderkrebsforschung 72 Molekulare Microbiologie und
Research Institute Labdia Labordiagnostik GmbH Ein kurzer Rückblick Labdia Labordiagnostik GmbH
A Brief Review Thomas Lion 17 Vorwort Thomas Lion
16 Preface
80 Clinical Research 80 Klinische Forschung
S2IRP, Studies & Statistics of
Forschungsbericht S2IRP, Studien und Statistik
Research Report Integrated Research and Projects
Ruth Ladenstein
Ruth Ladenstein
Leukämien 92 Service-Einrichtungen, Administration,
Leukaemias 92 Services, Administration, 20 Immunologische Diagnostik PR und Spendenabteilung
20 Immunological Diagnostics PR and Donations Department Michael N. Dworzak Entsprechende Abteilungen
Michael N. Dworzak Respective Departments 24 Biologie der Leukämien
24 Biology of Leukaemias Renate Panzer-Grümayer
Renate Panzer-Grümayer 30 Leukämiegenetik
Anhang
30 Genetics of Leukaemia
Sabine Strehl
Appendix Sabine Strehl
95 Wissenschaftlicher Beirat
95 Scientific Advisory Board Solide Tumoren 96 Preise
Solid Tumours 96 Awards 36 Tumorbiologie 97 Abgeschlossene Diplomarbeiten
36 Tumour Biology 97 Completed MSc Diplomas and PhD Theses Peter F. Ambros und Dissertationen
Peter F. Ambros 98 External Grants and Research Funding Bodies 42 Molekularbiologie Solider Tumoren 98 Extern geförderte Projekte und Fördergeber
42 Molecular Biology of Solid Tumours 102 Publications Heinrich Kovar 102 Publikationen
Heinrich Kovar 110 Imprint 110 Impressum
111 Acknowledgements Immunologie 111 Danksagung
Immunology 48 Tumor-Immunologie
48 Tumour Immunology Thomas Felzmann
Thomas Felzmann 54 Klinische Zellbiologie und FACS Core Unit
54 Clinical Cell Biology and FACS Core Unit Gerhard Fritsch
Gerhard Fritsch 60 Transplantations-Immunologie
60 Transplantation-Immunology Andreas Heitger
Andreas Heitger 66 Entwicklung zellulärer Therapeutika
66 Development of Cellular Therapeutics Wolfgang Holter
Wolfgang Holter
Preface Vorwort
It is amazing: In 2013, the Children’s Cancer Research The strength of CCRI research is based on its close Es ist erstaunlich: 2013 feiert das Children’s Cancer Die Stärke der Forschung am CCRI liegt in der großen
16–17
Institute celebrates its 25th anniversary. Bottle-fed by proximity to the clinics at St. Anna Kinderspital. Research Institute (CCRI) bereits seinen 25. Geburts- Nähe zum St. Anna Kinderspital. Um die enge
donations, supported by many benefactors, and raised To further strengthen the practical and intellectual tag. Von Spenden und vielen kompetitiven Projekt- Zusammenarbeit von Klinikern und Forschern weiter
on competitive grants and continuing philanthropy, the relationship between these two institutions, we have förderungen genährt, unterstützt von anhaltendem zu stärken, haben wir ein Programm zur Förderung
St. Anna Kinderkrebsforschung/CCRI Scientific Report 2011–2012
CCRI has come of age. At the end of 2012, the founding installed an in-house program especially supporting Wohlwollen wuchs das Institut heran. Ende 2012 ist nun von klinisch-translationalen Projekten eingerichtet,
father and head of the CCRI, Prof. Helmut Gadner, clinical-translational research driven by treating der Gründungsvater und langjährige Leiter des CCRI, welche durch behandelnde Ärzte des Kinderspitals
retired from the directorship of the institute, and a new physicians from the hospital. In addition, the area of Prof. Helmut Gadner, in den wohlverdienten Ruhestand vorangetrieben werden. Zudem wurde die klinische
director, Prof. Wolfgang Holter, took over. Thus, 2012 clinical research has further expanded, and the CCRI getreten, und ein neuer Direktor, Prof. Wolfgang Holter, Forschung weiter ausgedehnt, und das CCRI übernahm
marked the end of a remarkably fruitful and exciting era has taken leadership of a European network (ENCCA) hat das Institut übernommen. So markiert 2012 das die Führung eines europäischen Netzwerkes (ENCCA),
in the development of the CCRI. to improve multi-centric clinical and translational Ende einer bemerkenswerten, fruchtbaren und auf dessen Ziel die Verbesserung multi-zentrischer
research through collaboration, coordination, and regenden Periode in der Entwicklung des CCRI. klinischer und translationaler Studien durch
While we are all very much looking forward to a new era communication with European health authorities. Zusammenarbeit, Koordination und Kommunikation
in the history of this institute, we are also looking back ENCCA is only one example of several, in which CCRI Während wir uns schon sehr neugierig auf eine neue mit europäischen Gesundheitsbehörden ist. ENCCA
with gratitude on those years in which Prof. Gadner researchers successfully applied to the European Ära in der Geschichte des Institutes freuen, blicken ist nur ein Beispiel von mehreren, in denen CCRI
nursed the CCRI from a mere idea in his head to an commission for funding of collaborative initiatives on wir auch voll Dankbarkeit auf die Jahre zurück, in Wissenschaftler erfolgreich Unterstützung für
internationally renowned research institute that gives an international level. This success has been greatly denen Prof. Gadner das CCRI von einer Idee in seinem kollaborative Initiativen auf internationaler Ebene
children with cancer in Austria access to research facilitated by our dedicated research support office Kopf zu einer international höchst anerkannten von der Europäischen Kommission einwerben konnten.
results, as well as state-of-the art diagnostics and which has been of invaluable help in the successful Forschungseinrichtung geführt hat, die krebskranken Dieser Erfolg wurde durch die Einrichtung eines
treatments. In these past years, biomedical research recruitment of a considerable number of competitive Kindern in Österreich Zugang zu den neuesten wissen- „Research Support Office“ erleichtert, welches von
has achieved significant progress and experienced grants supporting high-end research at the CCRI. schaftlichen Ergebnissen in Diagnostik und Therapie unschätzbarer Hilfe in der Akquisition einer beein
several technological revolutions. The CCRI has These grants and the continuous support of our donors ermöglicht. In diesen vergangenen Jahren machte die druckenden Anzahl kompetitiver Drittmittelprojekte
always kept up with these important developments, and mentors allow the CCRI to continue growing and biomedizinische Forschung signifikante Fortschritte war. Diese Projekte und die fortgesetzte Unterstützung
and has contributed significantly to the translation prospering. A new research group, working on the und erlebte mehrere technologische Revolutionen. unserer SpenderInnen und MentorInnen ermöglichten
of these achievements into paediatric cancer research. development of cellular therapeutics, was established Das CCRI hat immer mit diesen Entwicklungen Schritt ein weiteres Wachstum des CCRI. Mit der Ankunft
This also holds true for the period 2011/12, documented with the arrival of the new director of the institute. gehalten und trug maßgeblich zur Umsetzung dieser des neuen Institutsdirektors wurde eine neue
in this bi-annual report. The adaptation of modern The increasing needs for bioinformatics analyses of high Errungenschaften für die Erforschung von und den Arbeitsgruppe, die sich mit der Entwicklung zellulärer
genomic and biological concepts of cancerogenesis, throughput genomics data and for innovative in vivo Einsatz bei Krebserkrankungen des Kindesalters bei. Therapeutika beschäftigt, etabliert. Der steigende
immune surveillance, and targeted therapy to the models is met by the recruitment of an additional data Das gilt auch für die Periode 2011/12, die in diesem Bedarf an bioinformatischen Analysen von Hoch
specifics of childhood cancer is achieved by a highly analyst and a new junior research group, respectively, Jahresbericht dokumentiert wird. Die Anpassung durchsatz genomischen Daten sowie von innovativen
motivated multidisciplinary team of CCRI researchers in 2013. In order to fulfill our responsibility towards our moderner genomischer und biologischer Konzepte der in vivo Modellen erfordert 2013 sogar die Einstellung
from different countries, of which ambitious graduate donors, we keep them informed on research outcomes Krebsentstehung, Immunüberwachung und gezielter eines weiteren Datenanalysten und Anwerbung einer
and PhD students form an indispensable part. and their application to the benefit of sick children Therapien an die speziellen Eigenheiten von Kinder- jungen neuen Arbeitsgruppe. Um der Verantwortung
Guided by our experienced group leaders and and for this reason have also invested in a science krebserkrankungen wird von einem hoch motivierten, gegenüber unseren SpenderInnen gerecht zu werden,
postdocs, several of these students successfully communication team. This report is the most recent multidisziplinären Team von CCRI Wissenschaftlern informieren wir sie über den Einsatz unserer Mittel
completed their theses in the reporting period. product of their important work. getragen, in dem ambitionierte Diplom-/Master und für Forschung und deren Anwendung zum Wohl kranker
DissertationsstudentInnen eine wesentliche Rolle Kinder und haben dafür auch in ein Wissenschafts
Heinrich Kovar spielen. Angeleitet von erfahrenen GruppenleiterInnen kommunikationsteam investiert. Der vorliegende
Scientific Director und PostdoktorandInnen konnten mehrere StudentIn- Jahresbericht ist das bislang letzte Produkt seiner
nen ihre Dissertation im Berichtszeitraum abschließen. wichtigen Arbeit.
Heinrich Kovar
Wissenschaftlicher LeiterResearch Report Forschungs bericht
Leukaemias Immunological Diagnostics Leukämien Immunologische Diagnostik Group leader Michael N. Dworzak Michael.Dworzak@ccri.at Staff scientist Zvenyslava Husak Diploma/MSc student Romana Breitler1 Technician Angela Schumich Susanne Suhendra2 1 since Dec. 2012 2 since Aug. 2011
Research focus Forschungsschwerpunkt Specific project
Leukaemias
Innovative diagnostic Innovative immunologische CD99 and HSP70 crosstalk
tools for paediatric Diagnostik für Leukämie in ALL cells increases NK
leukaemia im Kindesalter cytotoxicity
Our group’s research focus resides in developing Die Entwicklung und Validierung neuer diagnostischer CD99, an antigen implicated in cell survival and s HSP70* s HSP70** cy HSP70**
22–23
and validating new diagnostic methods based Methoden basierend auf Durchflußzytometrie ist adhesion, is strongly expressed on Ewing tumours
on flow cytometry – mainly in the field of childhood das Hauptziel unserer Forschungsgruppe. Dabei and on acute leukaemias. We previously found
Cell counts
leukaemia and lymphoma, which make up about konzentrieren wir uns vor allem auf die pädiatrischen that modulation of this antigen induces cell death in
St. Anna Kinderkrebsforschung/CCRI Scientific Report 2011–2012
50% of all cancer cases in children and adolescents. Leukämien sowie Lymphome, die gemeinsam etwa TEL/AML1-positive ALL [1]. We also observed that
Our working directions embrace investigations 50% aller Krebserkrankungen im Kindes- und Jugend- CD99-modulation up-regulates the heat shock 00 101 102 103 00 101 102 103 00 101 102 103
into disease-associated peculiarities of protein alter ausmachen. Zusammenfassend sind die Themen protein hsp70 in leukaemic cells. Based on these
expression which can be exploited clinically unserer Arbeit einerseits die krankheitsassoziierten findings, we speculated that CD99-mediated hsp70
Fig. 1 – HSP up-regulation in primary ALL cells (red: CD99stimulation;
for elaborate diagnostics [1], risk stratification Besonderheiten in der Proteinexpression und die sich up-regulation would induce NK-cell cytotoxicity. blue and grey: (mock) controls.
and treatment tailoring to individual needs [2]: daraus ergebenden Möglichkeiten für Feindiagnostik [1], In our subsequent investigations supported by
e.g. highly sensitive and specific detection of Prognoseevaluation, Risikostratifizierung und indivi the Austrian National Bank1 we demonstrated that
minimal residual disease in acute lymphoblastic dualisierte Behandlungsplanung [2], basierend vor CD99-mediated hsp70 up-regulation induces
as well as myeloid leukaemia1. In an additional but allem auf hochsensitiver und spezifischer Detektion increased NK-cell cytotoxicity against ALL cells, BCP-ALL Jurkat
PLeukaemias Group leader
Renate Panzer-Grümayer
Biology of Renate.Panzer-Gruemayer@ccri.at
Leukaemias Postdoctoral fellows
Reinhard Grausenburger
Kamilla Malinowska-Ozdowy1
Maria Morak
Leukämien PhD students
Biologie der Stephan Daniel Bastelberger2
Gerhard Fuka
Leukämien Ulrike Kaindl
Christine Nassimbeni3
Technicians
Susanna Fischer
Andrea Inthal4
Astrid Mecklenbräuker5
Marion Zeginigg6
1 since Aug. 2012
2 since May 2011 Clinicians,
3 since Febr. 2011 St. Anna Children’s Hospital
4 maternity leave Andische Attarbaschi
from Nov. 2011 Georg Mann
5 since Aug. 2011
6 since May 2011 LabDia Labordiagnostik GmbH
7 Vice Director Oskar A. Haas7Research focus Forschungsschwerpunkt
Leukaemias
Unraveling leukaemia – Entschlüsselung der
pathogenesis to improve Leukämieentstehung –
prognosis of affected children Prognose verbessern
Childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL), the Why do some leukaemias re-occur? Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist als insbesondere auf die Funktion von ETV6/RUNX1 in der
26–27
most frequent cancer in childhood and adolescence, häufigste Krebsart des Kindes- und Jugendalters mit leukämischen Zelle, sowie die zeitliche Abfolge und Be-
has reached an overall cure rate of approximately 80% To gain new insights into the relapse mechanisms, we derzeitigen risiko-angepassten Therapieprotokollen schaffenheit von kritischen sekundären Veränderungen
when treated according to contemporary risk-directed have employed high resolution SNP arrays and, more in ungefähr 80% heilbar. Dieser Erfolg hat dazu geführt, in beiden Leukämiegruppen konzentriert [1][2][5][6].
St. Anna Kinderkrebsforschung/CCRI Scientific Report 2011–2012
protocols. Yet despite this remarkable progress, a recently, also next generation sequencing, for the dass nun auch die Lebensqualität bei Kindern mit ALL
substantial proportion of cases still suffers a relapse, unbiased genome-wide identification of copy number ein wichtiges Kriterium für die Beurteilung der Therapie Warum treten Leukämien erneut auf?
making leukaemia the 4th most common cause of aberrations and somatic sequence mutations in darstellt und daher weniger toxische therapeutische
death in this age group. Consequently, current research various leukaemia subgroups. These studies are com- Maßnahmen, als die bisher angewandten, notwendig Um neue Erkenntnisse auf dem Gebiet der Rezidiv-
focuses on poorly responding ALL subgroups and the plemented by targeted re-sequencing and functional geworden sind. Aus diesem Grund haben wir uns zum entwicklung zu gewinnen, haben wir hochauflösende
identification of new genetic markers. Additionally, given analysis of candidate genes. Thereby we detected übergeordneten Forschungsziel gesetzt, einerseits SNP Arrays und genomweite Sequenzierungen für den
the high cure rates of children with ALL, novel treatment CREBBP deletion and sequence mutations in more neue prognostisch relevante molekulare Läsionen zu uneingeschränkten Nachweis von genetischen Ver-
strategies that are less toxic than the currently applied than half of all HD ALL cases at relapse. Moreover, these entdecken und zu charakterisieren, andererseits aber änderungen verwendet. Diese Studien wurden durch
regimens are urgently needed. Therefore, the ultimate mutations seem to prevail at initial presentation of auch generell zum besseren Verständnis beizutragen, funktionelle Analysen ausgewählter Gene ergänzt. Wir
goal of our research is to identify and characterise new relapse cases – albeit to a lesser extent than at relapse. wie Mutationen zusammenwirken und zu einer klinisch konnten so einerseits bei hyperdiploiden Leukämien
prognostic and predictive molecular lesions but also to Thus, CREBBP mutations might eventually be explored manifesten Leukämie führen. Darüber hinaus möchten und ETV6/RUNX1-positiven, andererseits bei T Zell-
understand how such changes collude to produce and as biomarkers for refined risk stratification and cus wir untersuchen, ob bestimmte genomische Ver Leukämien feststellen, dass die meisten Rezidive
sustain overt leukaemia, progress to relapse and cause tomized treatment [2]. Similar strategies were applied änderungen für den Bestand der Leukämieerkrankung von einer gemeinsamen Vorläuferzelle abstammen
drug resistance. To reach this ambitious goal, we i) to explore relapse mechanisms of ETV6/RUNX1-posi- notwendig sind, welche Rolle sie in der Rezidivent- oder sogar komplett unterschiedlich sind [1][2][7].
try to understand why and how leukaemia develops and tive leukaemias and late relapsing T cell precursor ALL. wicklung spielen und wie sie zu einer Resistenz gegen Da alle diese Studien große Patientenzahlen benötigen,
progresses, and ii) use molecular methods to assess The majority of relapses were either derived from a Chemotherapeutika beitragen. wurden sie im Rahmen von internationalen Kollabora
the in vivo treatment response of children with ALL. common ancestral clone or differed completely from tionen, insbesondere der BFM Studiengruppen,
the initial leukaemia [1][7]. All these studies required Welche Mutationen sind für ALL wichtig? durchgeführt.
What mutations drive leukaemia? large patient cohorts and sample collections and were
only possible through international collaborations. Der Hauptfokus unserer Grundlagen- und transla Erfassung des Therapieansprechens
The main focus of our basic and translational research tionalen Forschung liegt auf zwei großen, genomisch
lies on two large, genomically homogenous ALL sub- Individualisation of leukaemia treatment einheitlich definierten Untergruppen der ALL, die Mittels hochauflösender molekularer Methoden
groups, comprising approximately 20% of all ALL cases jeweils ca. 20% aller Leukämien ausmachen. Die eine bestimmen wir das individuelle Therapieansprechen
each. The first subgroup carries the ETV6/RUNX1, the Molecular detection of in vivo response to chemo Gruppe ist durch das Vorhandensein des ETV6/RUNX1 aller Kinder mit ALL in Österreich. Diese Form der
second a high hyperdiploid karyotype (HD). They share therapy is currently one of the best predictive Fusionsgens, die zweite durch einen hyperdiploiden Diagnostik stellt derzeit einen der besten prädiktiven
similar clinical features, as both generally lack high risk parameters and therefore an integral part of most Chromosomensatz charakterisiert; beide Leukämie Parameter da und ist in die meisten Therapiestudien
criteria and respond rapidly to initial chemotherapy. treatment protocols [8][9]. Methods and applications formen sind generell nicht mit Hochrisiko-Kriterien integriert [8][9]. Die Methoden und Anwendungen
They relapse, however, in up to 20% of cases from which are subjected to continuous improvement and assoziiert und sprechen sehr gut auf die Ersttherapie werden innerhalb der Europäischen MRD Gruppe
a substantial proportion is resistant to treatment [1]. adaptation within the EURO-MRD Group. an. Nichtsdestoweniger treten bei bis zu 20% der Kinder ständig verbessert und erweitert.
Both genetic entities have been shown to develop during Rezidive auf. Im Gegensatz zur früheren Annahme, dass
fetal life, and need – in addition to the ETV6/RUNX1 For further reading diese Rezidive abermals gut auf die Therapie anspre- Literaturangaben
[1] Kuster, Grausenburger et al. 2011 [1] Kuster, Grausenburger et al. 2011
gene fusion and the non-disjunction event that leads [2] Inthal, Zeitlhofer et al. 2012 chen, ist bei einer beträchtlichen Anzahl der Patienten [2] Inthal, Zeitlhofer et al. 2012
to the gain of additional chromosomes – cooperating [3] Panzer-Grümayer, Fasching et al. 2002 nun eine Resistenz gegen die verabreichte Therapie [3] Panzer-Grümayer, Fasching et al. 2002
aberrations for progression to overt leukaemia [3][4]. [4] Ford, Bennett et al. 1998 beobachtet worden [1][2]. Beide Leukämieformen [4] Ford, Bennett et al. 1998
[5] Fuka, Kauer et al. 2011 [5] Fuka, Kauer et al. 2011
During the last two years, we specifically addressed the [6] Fuka, Kantner et al. 2012
entstehen bereits während der fötalen Entwicklung [6] Fuka, Kantner et al. 2012
function of ETV6/RUNX1 in the fully malignant cell, as [7] Szczepanski, van der Velden et al. 2011 im Mutterleib und benötigen weitere Mutationen, [7] Szczepanski, van der Velden et al. 2011
well as the timing and nature of presumably pivotal sec [8] Schrappe, Valsecchi et al. 2011 um eine klinisch manifeste Leukämie zu erzeugen [3][4]. [8] Schrappe, Valsecchi et al. 2011
[9] Conter, Bartram et al. 2010 [9] Conter, Bartram et al. 2010
ondary aberrations in both ALL subgroups [1][2][5][6]. Während der letzten zwei Jahre haben wir unsSpecific project Specific project
Leukaemias
ETV6/RUNX1 perturbs key Challenging P2RY8-CRLF2’s
processes and is essential role as main relapse-driving
for leukaemia force in leukaemia
A B
To evaluate the impact of ETV6/RUNX1 on the regula- The P2RY8-CRLF2 fusion defines a particular relapse- In collaboration with
28–29
Kofler R. and Rainer J., Tyrolian Cancer Research Institute
tion of genes and pathways in leukaemia, we performed prone subset of ALL in non-Down Syndrome (DS) and Biocenter – Division Molecular Pathophysiology,
shRNA-mediated knock-down of the endogeneous children. It derives from an interstitial deletion in Innsbruck Medical University, Austria
fusion gene in two leukaemic cell lines and investi the PAR1 region, results in the overexpression of the Bauer E., Kanter H.P. and Stoiber D., Ludwig Boltzmann
St. Anna Kinderkrebsforschung/CCRI Scientific Report 2011–2012
Institute for Cancer Research, Vienna, Austria
gated the ensuing consequences on genome-wide cytokine receptor-like factor 2 (CRLF2) and practi-
Hall A. and Russel L., Northern Institute for Cancer Research,
gene expression patterns and deducible regulatory cally never concurs with ETV6-RUNX1, MLL, TCF3 or Newcastle University, Newcastle upon Tyne UK
functions [1]. We thereby identified 777 genes whose BCR-ABL fusions. Previous reports suggested that Metzler M., Department of Paediatrics, University of
expression was substantially altered with approximately P2RY8-CRLF2 represents a driver mutation and that Erlangen-Nuernberg, Erlangen, Germany
Meyer L.H., Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin,
equal numbers up- or down-regulated. The up- the abrogation of its signaling may by therapeutically Ulm, Germany
regulated set was significantly enriched with genes exploited. Prompted by the observation of subclonal Meyer C. and Marschalek R., Institute of Pharmacological
included in cell activation, immune response, distribution of the fusion, we investigate whether Biology/DCAL, Goethe-University, Frankfurt, Germany
Harbott J., Oncogenetic laboratory, Dept. Ped. Haematol/Oncol.,
apoptosis, signal transduction and development, and and to what extent different clone sizes influence Justus-Liebig University, Gießen, Germany
differentiation categories (Fig. 1). In the ETV6/RUNX1 disease and relapse development. For this purpose, Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia
knock-down set, only PI3K/AKT/mTOR signaling and we quantified the genomic P2RY8-CRLF2 fusion Pediatrica (AIEOP)-Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)
Study Group, European Study Group for the Detection
haematopoietic stem cell category were observed. product and correlated it with the corresponding
of Minimal Residual Disease (Euro-MRD-Group).
Comparable gene expression signatures obtained CRLF2 expression levels in patients enrolled in the
from primary ETV6/RUNX1-positive ALL samples BFM-ALL 2000 protocol in Austria. For further reading
also underlined the relevance of these pathways and [1] Fuka, Kauer et al. 2011
[2] Fuka, Kantner et al. 2012
molecular functions. As a consequence, we analysed Of 268 cases without recurrent chromosomal [3] Kuster, Grausenburger et al. 2011
the interaction between the fusion gene and translocations and high-hyperdiploidy (representing [4] Attarbaschi, Morak et al. 2012
PI3K/AKT/mTOR pathway activation in more detail approximately 50% of all cases), 67 (25%) were [5] Morak, Attarbaschi et al. 2012
and showed that ETV6/RUNX1 indeed activates this P2RY8-CRLF2-positive [4]. The respective clone sizes
pathway and that pharmacological inhibition were ≥20% in 27% andLeukaemias Genetics of Leukaemia Leukämien Leukämiegenetik Group leader Sabine Strehl Sabine.Strehl@ccri.at Postdocs Dagma Denk1 Klaus Fortschegger Karin Nebral2 PhD students Stefanie Anderl3 Sara Colomer Lahiguera4 Dagmar Denk5 Diploma/MSc student Teresa Preglej6 Technician Margit König Clinicians, St. Anna Children’s Hospital Andishe Attarbaschi Michael N. Dworzak Georg Mann 1 since Aug. 2012 2 until Febr. 2012 3 since Apr. 2011 4 since Dec. 2011 5 until July 2012 6 since Sept. 2012
Research focus Forschungsschwerpunkt
Leukaemias
Genetic and biological Genetische und
characterisation of paediatric biologische Charakterisierung
acute leukaemia akuter Leukämien
Although in the majority of leukaemia the primary PAX5 aberrations in B-cell leukaemia In der Mehrheit der akuten Leukämien im Kindes- und Leukämie und PAX5
32–33
genetic alterations responsible for the pathogenesis Jugendalter wurden die für die Krankheitsentstehung
of the disease have already been unraveled [1][2], in To gain further insights into the pathogenesis of B-cell verantwortlichen primären genetischen Veränderungen Um neue Erkenntnisse in Bezug auf die Krankheits-
many instances the underlying molecular genetic precursor acute lymphoblastic leukaemia (BCP-ALL), bereits aufgeklärt [1][2]. Dennoch sind in vielen Fällen entstehung der B-Vorläuferzell akuten lymphatischen
St. Anna Kinderkrebsforschung/CCRI Scientific Report 2011–2012
lesions are still unknown. Furthermore, the biological we are focusing on the functional consequences of die genetischen Aberrationen, die zur Leukämie Leukämie (B-ALL) zu gewinnen, erforschen wir schwer
consequences as well the clinical impact of numerous PAX5 alterations. The rationale for the selection of this entwicklung führen, nach wie vor unerforscht, und punktmäßig die Auswirkungen von Veränderungen
specific genetic alterations remain to be determined. particular gene is derived from the fact that PAX5 plays sowohl deren biologische Auswirkungen als auch deren des PAX5 Gens. Die Motivation, gerade dieses Gen zu
a pivotal role in B-cell commitment and maintenance Einfluss auf die Prognose der PatientInnen unbekannt. untersuchen, begründet sich darauf, dass PAX5 eine
Therefore, the research of the Genetics of Leukaemia and is affected by mutations – including deletions, zentrale Funktion in der Entwicklung normaler B-Zellen
group is centred around two main aspects: On the one amplifications, point mutations, and gene rearrange- Deshalb fokussiert die Arbeitsgruppe für Leukämie- und deren Erhaltung spielt und in ungefähr 30% aller
hand, we focus on the identification of novel genetic ments – in about 30% of paediatric BCP-ALL, suggest- genetik ihre Arbeit auf zwei Schwerpunktthemen: Einer- BALL von genetischen Veränderungen – Deletionen,
alterations that are involved in the pathogenesis and ing a crucial role in the pathogenesis of the disease. seits auf die Identifizierung genetischer Veränderungen, Amplifikationen, Mutationen und Genrearrangements,
progression of childhood acute leukaemia and the Based on our identification of several PAX5 fusion die in die Krankheitsentstehung und das Fortschreiten die zu Genfusionen führen – betroffen ist. Nahe
evaluation of genetic lesions as potential predictive genes, which encode potentially oncogenic aberrant einer akuten Leukämie involviert sind, sowie die liegenderweise könnte PAX5 deshalb auch eine Rolle
biomarkers for the refinement of risk stratification and transcription factors [3–5], we now aim to elucidate Bewertung der prognostischen Relevanz bestimmter in der Leukämieentstehung spielen. Ausgehend von
risk-adapted therapy. On the other hand, our aim is to their role in leukaemogenesis. genetischer Veränderungen, die in Folge als sogenannte unserer Identifikation einiger PAX5 Partnergene [3–5]
gain further insights into the functional consequences Biomarker zur Risikobewertung und Therapieab erforschen wir nun, welche Rolle diese potentiell
of specific genetic alterations, in particular those References stimmung herangezogen werden könnten. Andererseits onkogenen Fusionsgene in der Pathogenese der akuten
[1] Pui, Carroll et al. 2011
potentially oncogenic fusion genes that have been [2] Pui, Mullighan et al. 2012 ist es Ziel unserer Forschungsarbeit, die biologischen Leukämie spielen.
identified by our group [3][4]. [3] Nebral, König et al. 2007 Auswirkungen bestimmter genetischer Veränderungen
[4] Nebral, Denk et al. 2009 zu erforschen, insbesondere jener Fusionsgene, die Literaturangaben
[5] Denk, Nebral et al. 2012 [1] Pui, Carroll et al. 2011
Genetic alterations and prognosis unsere Arbeitsgruppe identifiziert hat [3][4]. [2] Pui, Mullighan et al. 2012
[3] Nebral, König et al. 2007
To accomplish these tasks, we conduct comprehen- Die Bedeutung genetischer Veränderungen [4] Nebral, Denk et al. 2009
[5] Denk, Nebral et al. 2012
sive population-based screening studies for genetic
alterations in leukaemia samples of patients enrolled Um diese Ziele zu erreichen, führen wir umfassende
in the Austrian BFM clinical trials employing a range of genetische Analysen der leukämischen Zellen aller
molecular genetic approaches. Genetic and clinical PatientInnen durch, die in den österreichischen
datasets are then used to determine whether some Leukämiestudien registriert sind. Dafür setzen wir eine
recurring genetic alteration may serve as biomarkers Reihe molekularer Techniken ein. Um festzustellen,
for treatment failure and whether its occurrence may, ob eine spezifische genetische Veränderung mit einem
therefore, justify therapy intensification. The assess- hohen Risiko eines Therapieversagens einhergeht
ment of the prognostic relevance of specific genetic und als prognostisch aufschlussreicher genetischer
aberrations is performed in close collaboration with the Biomarker eingesetzt werden kann, werden genetische
clinicians of the St. Anna Children’s Hospital and within und klinische Daten miteinander korreliert. Die Be-
the framework of the International BFM Study Group. wertung der prognostischen Relevanz der genetischen
Marker, die zu einer verfeinerten Einteilung in Risiko-
gruppen führen könnte, wird in enger Zusammenarbeit
mit den ÄrztInnen des St. Anna Kinderspitals und
der Internationalen BFM Studiengruppe durchgeführt.Specific project Specific project
Leukaemias
Functional consequences Treatment outcome of
of PAX5 fusion proteins childhood leukaemia with
specific genetic alterations
In about 30% of B-cell precursor acute lymphoblastic gene transcription. In contrast to these common In international collaborations, we continually of leukaemia, we have analysed 350 cases lacking the
34–35
leukaemia (BCP-ALL), PAX5, a master regulator of biochemical properties, our experiments showed that contribute to studies regarding the prognostic major sentinel fusion genes by an IGH@ break-apart
B-cell development, is affected by genetic alterations only some PAX5 fusion proteins are capable of homo- relevance of specific genetic alterations in the context FISH assay and have identified IGH@ translocations
including deletions, amplifications, point mutations, oligomerisation while others are not. Since PAX5 wild- of the I-BFM and in comparison to other treatment in ~5% of patients. This study confirmed CRLF2 to be
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and the formation of fusion genes [1]. While deletions type protein is known to bind to DNA as monomer, the protocols. These multicentre studies are a necessity the most frequent IGH@ partner gene, however, in
and point mutations frequently coincide with known interfaces for self-interaction are provided by distinct to increase the size of patient cohorts to gain more 50% of cases the IGH@ translocation partners remain
sentinel alterations such as the ETV6-RUNX1 and moieties such as coiled-coil domains present in the statistical power, and to analyse rare disease entities. unknown and their identification is still ongoing.
BCR-ABL1 fusion genes, and are therefore considered respective partner proteins. In terms of their impact on
as secondary events, PAX5 rearrangements, which PAX5 target gene expression, at least in reporter gene MLL and CRLF2 rearrangements STAT5B-RARA-positive acute
result in the expression of potentially oncogenic assays, some of the PAX5 fusion proteins appeared to promyelocytic leukaemia
fusion genes, most likely represent primary genetic have activation potential rather than mere antagonizing The I-BFM study group has extended its meta-analysis
events. The chimeric proteins encoded by the fusion or repressive capacity. However, in a murine cell line assessing the clinical impact of specific MLL rearrange- Furthermore, we have determined that, in contrast
transcripts are hypothesised to act as trans-dominant model, the effect of PAX5 chimeric proteins on the ments in paediatric acute myeloid leukaemia (AML) to PML-RARA+ acute promyelocytic leukaemia (APL),
aberrant transcription factors, which antagonize transcriptional activation of the PAX5 target Cd79a and showed that not only the MLL translocation partner which is responsive to treatment with all-trans
wild-type PAX5 function. Based on our own studies and could not be confirmed and thus, additional studies itself [1] but also secondary cytogenetic aberrations retinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (ATO),
those of others, in which it has been determined that are required to determine the impact of PAX5 chimeric independently predict clinical outcome [2]. Moreover, the STAT5B-RARA fusion variant defines a highly
the N-terminus of PAX5 is fused to a markedly hetero- proteins on PAX5 target gene transcription. in a comparative study it has been determined that relapse-prone APL subgroup, which is insensitive
geneous group of C-terminal fusion partners including the cumulative relapse incidence of P2RY8-CRLF2+ to both therapeutic agents. Hence, the accurate
transcription factors, structural proteins or the tyrosine Constitutive kinase activity of PAX5-JAK2 patients treated on the AIEOP-BFM or UK trials did identification of this rare subtype of APL is therefore
kinase JAK2 [1–5], we currently aim to investigate not differ statistically. However, the relapse rate of essential for therapeutic decision-making [4].
the biochemical and functional properties of these Intriguingly, amongst all PAX5 fusion proteins, PAX5- IGH@-CRLF2+ patients was much higher in patients
In collaboration with
distinct chimeric proteins. JAK2 appears to have a unique function, because it has enrolled in UK trials suggesting treatment-related The Austrian (represented by Andishe Attarbaschi,
constitutive kinase activity and activates the JAK-STAT differences [3]. Michael N. Dworzak, Georg Mann, all St. Anna Children’s Hospital)
Properties of PAX5 fusion proteins signaling pathway. More specifically, PAX5JAK2 itself and the International Berlin-Frankfurt-Münster Study Group
(I-BFM-SG).
is phosphorylated and, in turn, phosphorylates and IGH@ translocations
The consistent retention of the N-terminal PAX5 DNA- activates downstream STATs. Furthermore, gene References
binding paired domain, which is fused to the C-terminal expression profiling of PAX5-JAK2 positive patient In another international project with the aim to [1] Balgobind, Raimondi et al. 2009
[2] Coenen, Raimondi et al. 2011
domains of one of the highly diverse partner proteins, samples revealed high similarities with BCR-ABL1 ascertain the true incidence of IGH@ translocations
[3] Attarbaschi, Morak et al. 2012
indicates that PAX5 chimeric proteins may have and JAK2-mutated BCP-ALL, further substantiating in BCP-ALL and to further characterise this subtype [4] Strehl, König, et al. 2012
properties both common to and distinct from those that in the primary leukaemia, the JAK-STAT pathway
of wild-type PAX5. Indeed, independent of the genuine is indeed activated. Importantly, at least in vitro, the
subcellular localisation of the individual partner protein, kinase activity of PAX5-JAK2 can be efficiently blocked Fig. 1 – The indicated PAX5 fusion proteins predominantly localise
all PAX5 fusion proteins display a predominantly by JAK2 inhibitors, rendering it a potential target for to the nucleus as determined by immunofluorescence and confocal
nuclear localisation (Fig. 1), which appears to be mainly therapeutic intervention. microscopy; white arrow points out punctate cytoplasmic staining
and white bars indicate 20 μm.
dictated by the paired domain. Intriguingly, in contrast
to the cytoplasmic localisation of all other JAK2 fusion References
[1] Mullighan, Goorha et al. 2007
proteins analysed to date, PAX5-JAK2 is also a nuclear [2] Nebral, König et al. 2007
protein. As a second common key characteristic [3] Nebral, Denk et al. 2009
of all PAX5 fusion proteins, the PAX5 paired domain [4] Coyaud, Struski et al. 2010
[5] Denk, Nebral et al. 2012
mediates their DNA interactions at specific PAX5 target
sequences, albeit with obviously variable affinities,
pointing at potential differences in their effects onSolid Tumours Group leader
Peter F. Ambros
Tumour Biology Peter.Ambros@ccri.at
Staff scientist
Ingeborg M. Ambros
Solide Tumoren Sabine Taschner-Mandl
Tumorbiologie PhD students
M. Reza Abbasi1
Dominik Bogen2
Fikret Rifatbegovic3
Tamara Weiss4
Diploma/MSc student
Magdalena Schwarz5
Technicians
Bettina Brunner-Herglotz
Andrea Ziegler
Clinicians
St. Anna Children’s Hospital
Leo Kager
Ruth Ladenstein
1 since Mar. 2012
2 currently at NIH
3 since May 2012
4 since Oct. 2011
5 since Sep. 2012Research focus Forschungsschwerpunkt
Solid Tumours
Understanding paediatric Einblicke in die
tumours facilitates Tumorbiologie erlaubt
patient-specific treatment individuelle Behandlung
Our research is primarily devoted to understanding presently available, allowing detection of copy number Es ist unser Ziel, Einblicke in Genomveränderungen Bruchstellen, Nachweis von Genvervielfältigungen,
38–39
the genomic and cell biological aspects of neuro changes that affect even single exons, exact breakpoint und die zellbiologischen Eigenschaften von Neuroblas- und Chromothripsis, einer Form von sog. katastrophaler
blastomas and other paediatric solid tumours to localisations, gene amplifications, uniparental disomies, tomen und anderen soliden Tumoren bei Kindern und genomischer Umlagerung, die mit einer schlechten
establish a sound basis for patient specific treatment low-level-mosaicisms and chromothripsis, a recently Jugendlichen zu gewinnen, um eine wissenschaftliche Prognose einhergeht [4]. Auch die klassische Methode
St. Anna Kinderkrebsforschung/CCRI Scientific Report 2011–2012
options and to provide information on therapeutically described state of genomic catastrophe indicating Grundlage für individuelle Therapien zu begründen. der Interphase Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
useful compounds that induce tumour cell senescence unfavourable prognosis [4]. This information, provided Zudem identifizieren wir Wirkstoffe, die Tumorzellen wird in der Diagnostik angewandt. Mithilfe dieser
and tumour cell death. to the clinician in charge, enables a patient-tailored altern bzw. absterben lassen. Information können Therapien auf den Patienten
treatment strategy. maßgeschneidert werden.
Genomic data helps to direct therapy Eine Basis für individuelle Therapien
Another crucial diagnostic pillar is the proof of tumour Ein weiterer Eckpfeiler der Diagnostik ist die B
eurteilung
Neuroblastomas are the most frequent solid tumours cells in the bone marrow, performed by a highly Neuroblastome sind die häufigsten Tumoren bei Säug des Therapieansprechens mittels Nachweis von
of infancy and early childhood. Their biological sophisticated combination of genetic and immunologic lingen und Kleinkindern mit einem biologisch einzig Tumorzellen im Knochenmark bei Einsatz von gene-
behaviour is unique and does not necessarily techniques and an automatic microscope [5]. artigen Verhalten, das oftmals von den Genomver tischen und immunologischen Techniken und einem
correspond to tumour dissemination but is largely änderungen des Tumors abhängig ist. In mehr als einem vollautomatischen Fluoreszenzmikroskop [5].
dependent on tumour genomics. A favourable course, International studies Drittel der Patienten verhalten sich die Neuroblastome
which occurs in more than a third of patients, is based durch spontane Rückbildung (Absterben der Tumor Internationale Studien
on spontaneous regression or maturation of tumour Currently, two European neuroblastoma studies cover zellen) oder durch Ausreifung gutartig. Bei der Mehrzahl
cells. In the majority of patients, however, neuro the vast majority of patients throughout Europe by der Patienten werden allerdings aggressive Neuro Aktuell werden in zwei europäischen Neuroblastom-
blastomas behave aggressively [1]. Over the last two implementing genomic features to direct therapy: blastome diagnostiziert [1]. Unsere Forschungsarbeiten Studien die Therapien auf Basis von Genominforma
decades a number of research teams, including ours, The Low/Intermediate Risk Neuroblastoma Study haben dazu beigetragen, Patienten, die sich hinsicht- tionen angepasst: die Niedrig/Mittelhoch-Risiko
have provided evidence that genomic features help (LINES) and the High Risk Neuroblastoma (HR-NBL) lich ihrer Prognose erheblich unterscheiden, anhand Neuroblastom-Studie (LINES) und die Hoch-Risiko
to differentiate between prognostically different Study. In both studies, our group has the role of chair- tumorgenomischer Eigenschaften zu identifizieren. Neuroblastom-Studie (HR-NBL). Wir leiten die
subgroups. Austria was in fact one of the first countries man and co-chairman of the European Biology Group Österreich war weltweit eines der ersten Länder, in europäische Biologie Gruppe, die die Genomanalysen
to apply a genome based treatment stratification, to guarantee the best possible quality of the genomic denen an Hand von Genomanalysen die Behandlungs- durchführt. Der Zusammenschluss internationaler
resulting in a dramatic increase of surviving patients [2]. data [6]. The members of the Biology Group are from strategien festgesetzt wurden, was zu einem beacht- Labors und permanente Qualitätskontrollen garan-
This worldwide accepted concept is now being applied 12 European and 4 non-European countries (Australia, lichen Anstieg der Überlebensraten führte [2]. Dieses tieren höchste Datenqualität. Zudem sind wir in zwei
and developed further in European clinical studies Hong Kong, Israel und Japan). Furthermore, our group Therapiekonzept ist heute weltweit anerkannt und wird Initiativen aktiv, die genomische bzw. minimale Rest
aiming at reducing or intensifying cytotoxic treatment is embedded in two international efforts to link genomic in europäischen Studien stetig weiter entwickelt und erkrankungsdaten mit klinischen Daten verbinden, um
in genetically defined patient groups [3]. Since these and MRD (minimal residual disease) information with verbessert [3]. Aktuelle klinische Studien verfolgen weltweit verbindliche, diagnostische Standards und
current clinical studies range from a “wait and see clinical data to establish consensus criteria that will eine Strategie des Zuwartens ohne Chemotherapie Kriterien für den Therapieerfolg festzulegen (Inter
strategy” after complete/incomplete resection or then be used worldwide (International Neuroblastoma nach kompletter, teilweiser oder gar keiner Resektion national Neuroblastoma Risk Group – INRG, and Inter
even no resection at all to the application of high dose Risk Group – INRG, and International Neuroblastoma bis hin zu hochdosierter Chemotherapie und Stamm national Neuroblastoma Response Criteria – INRC) [6].
chemotherapy and stem cell transplantation, the Response Criteria – INRC) [7]. zelltransplantation. Aufgrund dieser Behandlungs-
tumour-genome based therapy stratification has to be unterschiede müssen die Untersuchungsmethoden, Literaturangaben
For further reading [1] Brodeur 2003, Maris, Hogarty et al. 2007
as secure, reliable, sensitive and specific as possible. [1] Brodeur 2003; Maris, Hogarty et al. 2007 welche den Entscheidungsprozess mitbestimmen, [2] Ladenstein, Ambros et al. 1996
Hence, we apply the most advanced molecular- [2] Ladenstein, Ambros et al. 1996 sicher, zuverlässig, sensitiv und hochspezifisch sein. [3] Cohn, Pearson et al. 2009
[3] Cohn, Pearson et al. 2009
genomic diagnostic tools currently available to us. Wir verwenden höchstauflösende molekulargenetische [4] Molenaar, Koster et al. 2012
[4] Molenaar, Koster et al. 2012 [5] Ambros, Mehes et al. 2003
The detection of tumour genomic changes is per- [5] Ambros, Mehes et al. 2003 Array Methoden, die nur an diesem Zentrum in der [6] Ambros, Ambros et al. 2009; Cohn, Pearson et al. 2009;
formed by a high resolution array technique (besides [6] Ambros, Benard et al. 2003; Ambros, Brunner et al. 2011 Neuroblastomdiagnostik eingesetzt werden. Derartige Monclair, Brodeur et al. 2009; London, Castel et al. 2011;
the application of interphase FISH). The simultaneous [7] Ambros, Ambros et al. 2009; Cohn, Pearson et al. 2009; Analysen geben Aufschluss über die Organisation der Moroz, Machin et al. 2011; Taggart, London et al. 2011;
Monclair, Brodeur et al. 2009; London, Castel et al. 2011; Angelini, London et al. 2012; Schleiermacher, Mosseri et al. 2012
quantification of more than 2.6 million probes on Moroz, Machin et al. 2011; Taggart, London et al. 2011; Erbsubstanz und die Art und Anzahl von Abweichungen:
one array represents the highest genomic coverage Angelini, London et al. 2012; Schleiermacher, Mosseri et al. 2012 Veränderungen einzelner Exons, Aufklärung exakterSie können auch lesen
