Störung der Mikrozirkulation bei COVID-19
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Preisträger der DGIIN
Med Klin Intensivmed Notfmed 2021 · 116:530–534
https://doi.org/10.1007/s00063-021-00842-z
Eingegangen: 2. Juli 2021
Störung der Mikrozirkulation
Angenommen: 5. Juli 2021
Online publiziert: 10. August 2021 bei COVID-19
© Der/die Autor(en) 2021
Alexandros Rovas · Philipp Kümpers
Redaktion
Medizinische Klinik D, Allg. Innere Medizin und Notaufnahme sowie Nieren- und Hochdruckkrankheiten
Michael Buerke, Siegen
und Rheumatologie, Universitätsklinikum Münster, Münster, Deutschland
Hintergrund Schädigung der eGC ein wesentlicher,
vielleicht sogar der initiale Trigger für die
Mit zunehmendem Verständnis der kom- Organdysfunktion (insbesondere akute
plexen Pathophysiologie und der Dauer Lungen- und Nierenschädigung) zu sein.
der Pandemie wird immer klarer, dass Tatsächlich konnte in einem experimen-
Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) tellen Sepsismodel gezeigt werden, dass
mehr als nur eine virale Pneumonie ist. durch die Hemmung des enzymatischen
Konkret entwickeln COVID-19-Patienten Glykokalyxabbaus das Auftreten einer
nicht nur eine isolierte Lungenentzün- akuten Lungenschädigung vollständig
dung, die teilweise in einem akuten verhindert werden kann [8].
Atemnotsyndrom (ARDS) gipfelt, sondern
weisen auch eine Vielzahl extrapulmona- Material und Methoden
ler Symptome und Organversagen auf, wie
z. B. akute Nierenschädigung (AKI), Herz- Um die mikrovaskuläre bzw. endotheliale
schädigung, Koagulopathie und throm- Schädigung bei COVID-19-Patienten ge-
boembolische Komplikationen bis zum nauer zu quantifizieren, führten wir eine
Kreislaufschock [3]. Frühe In-vitro-Experi- multizentrische prospektive Studie durch.
mente und postmortale Studien deuteten Insgesamt 23 COVID-19-Patienten, davon
an, dass SARS-CoV-2 (engl. „severe acute 14 unter invasiver Beatmung, wurden ein-
respiratory syndrome coronavirus type 2“) geschlossen und über einen Zeitraum von
möglicherweise an vaskulär exprimier- 60 Tagen oder bis zur Entlassung aus dem
te ACE2(angiotensinkonvertierendes En- Krankenhaus nachverfolgt. Primärer End-
Zusatzmaterial online zym 2)-Rezeptoren bindet und so direkt punkt war die 60-Tage-Krankenhaussterb-
Die Onlineversion dieses Beitrags (https:// die Endothelzellen befallen kann [2]. Diese lichkeit, sekundäre Endpunkte waren die
doi.org/10.1007/s00063-021-00842-z) Vermutung und weitere klinische Befunde Entwicklung eines ARDS oder das Auf-
enthält eine weitere Abbildung (Boxplot). nährten die Hypothese, dass es sich bei treten thromboembolischer Ereignisse. Als
COVID-19 primär um eine (mikro)vaskuläre Kontrollendienten15 gesundeProbanden.
Erkrankung handelt, bei der das Endothel Bei allen Studienteilnehmern erfolgten die
und die Mikrozirkulation eine zentrale Bestimmung von a priori ausgewählten En-
Diese Arbeit wurde mit dem DGIIN-Forschungs-
preis Intensivmedizin 2021 ausgezeichnet. Der Rolle in der Pathophysiologie und für den dothel- und Glykokalyxmarkern im Plasma
vorliegende Beitrag beruht auf der Originalpu- klinischen Verlauf spielen könnten. sowie eine Visualisierung und Analyse der
blikation [5]. Das Endothel und insbesondere seine sublingualen Mikrogefäße mittels Intravi-
schützende, kohlenhydratreiche Schicht talmikroskopie.
– die endotheliale Glykokalyx (eGC) – regu- Hierbei nutzen wir eine Sidestream-
lierendieHomöostaseder Mikrozirkulation Darkfield-Kamera in Kombination mit
[9]. In mehreren Tiermodellen ist bereits einer speziell entwickelten Software
gezeigt worden, dass die Schädigung der ®
(GlycoCheck -System; Microvascular
eGC eine zentrale Rolle bei akuten und Health Solutions Inc., Alpine, UT, USA),
chronischen vaskulären Entzündungszu- um die Glykokalyxdicke sublingualer Ka-
ständen spielt. Beispielsweise scheint in pillaren zu quantifizieren. Spezifisch kann
QR-Code scannen & Beitrag online lesen der bakteriellen Sepsis die systemische damit direkt am Patientenbett die „per-
530 Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin 6 · 2021
Hier steht eine Anzeige. K
Preisträger der DGIIN Abb. 1 8 Gefäßdichte und endotheliale Glykokalyxwerte in vivo und in vitro bei COVID-19 (Coronavirus-Krankheit-2019)- Patienten mit (MB+) und ohne (MB–) mechanische Beatmung sowie gesunden Kontrollen. a Median- und IQR(engl. „inter- quartile range“)-Werte der Gefäßdichte von gesunden Kontrollen und COVID-19-Patienten basierend auf den Durchmesser- klasse von 4–25 μm. b Balkendiagramme zeigen den prozentualen Verlust der Gefäßdichte bei COVID-19-Patienten mit (rot) und ohne (orange) mechanische Beatmung im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Durchmesserklasse von 4–10 μm). c Dicke der endothelialen Glykokalyx (eGC) gemessen sublingual; niedrige PBR-Werte sprechen für intakte eGC. d Plasmaspiegel von Syndecan-1, ein abgelöster Glykokalyxbestandteil, von gesunden Kontrollen (grün) und COVID-19-Patienten mit (rot) bzw. ohne (orange) mechanische Beatmung (MB) *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001. (Modifiziert nach [5]) fused boundary region“ (PBR) errechnet publizierte Auswertungsroutine, die eine Dramatische Abnahme der werden. Die PBR entspricht dabei verein- hochquantitative Analyse der Kapillardich- Kapillardichte bei COVID-19 facht gesagt der Eindringtiefe der Ery- te in einzelnen Durchmesserklassen (1 μm- throzyten in die endotheliale Glykokalyx. Schritte im Bereich von 4–25 μm Gefäß- Unsere neuartige Analyse ergab eine dra- Eine niedrige PBR entspricht einer intak- durchmesser) ermöglicht [6]. matische Abnahme der Kapillardichte von ten Glykokalyx – hohe Werte sprechen bis zu 90 % im Vergleich zu gesunden Kon- für eine zunehmend zerstörte Glykokalyx. Ergebnisse und Diskussion trollen, die sich ganz überwiegend an den In eigenen Vorarbeiten an Notaufnahme- kleinen Kapillaren (
Abb. 2 9 Überlebens-
wahrscheinlichkeit von
COVID-19-Patienten in
Abhängigkeit von ver-
schiedenen Endothel-
markern. Kaplan-Meier-
Kurven, die die Überle-
benswahrscheinlichkeit
von COVID-19-Patienten
mit niedrigem/hohem
PBR (a), niedrigem/hohem
ADAMTS13 (b) und nied-
rigem/hohem VEGF-A (c)
zeigen. (Modifiziert nach
[5])
eGC-Dicke sagt die Krankenhaus- rung und Sekretion von Heparanase aus 4 Mittelschwere und schwere Fälle von
bestimmten zellulären Speicherpools mit COVID-19 werden von Veränderungen der
mortalität voraus Mikrozirkulation und der endothelialen
konsekutivem enzymatischem Abbau der Glykokalyx begleitet.
Interessanterweise konnten die Dicke Glykokalyx [1]. Tatsächlich war Angpt-2 4 Künftige therapeutische Ansätze sollten
der sublingualen eGC (PBR), die zirkulie- (aber auch weitere Marker einer akuten die Bedeutung der Gefäßbeteiligung bei
renden Spiegel von ADAMTS13-Spiegel Endothelschädigung) bei den COVID-19- COVID-19 berücksichtigen bzw. überprü-
(von-Willebrand-Faktor-spaltende Prote- Patienten im Vergleich zu den Kontrollen fen.
ase) und von vaskulärem endothelialem signifikant erhöht (vgl. Boxplot im Online-
Wachstumsfaktor A (VEGF-A) die 60- zusatzmaterial).
Tage-in-hospital-Mortalität vorhersagen
(. Abb. 2). Resümee und Ausblick
Syndecan-1, die PBR und endotheliale
Marker, wie ADAMTS13, angiotensinkon- Obwohl unsere Daten keine Kausalität be-
vertierendes Enzym 2 (ACE2), D-Dimere weisen können, ist es sehr wahrschein-
und VEGF-A, konnten die Entwicklung ei- lich, dass COVID-19 einen ausgeprägten
nes mittelschweren bis schweren ARDS im vaskulären Phänotyp aufweist oder sogar
Krankenhausaufenthalt voraussagen. Ne- eine neuartige vaskuläre Multisystemer-
ben den D-Dimeren waren lediglich die krankung darstellt. Eine genaue Quantifi-
PBR und die Syndecan-1-Spiegel prädiktiv zierung der endothelialen Glykokalyxschä-
für thromboembolische Ereignisse. den könnte ein neuer Parameter für die Er-
gebnisvorhersage sein. Zukünftige Vorher-
Potenzielle Rolle der Angpt/Tie2- sagemodelle und therapeutische Ansätze
Systems bei COVID-19 sollten daher die Bedeutung des vaskulä-
ren Endothels und seiner Glykokalyx bei
Basierend auf früheren Arbeiten unserer COVID-19 berücksichtigen.
Gruppe untersuchten wir auch die poten-
zielle Rolle des Angiopoietin(Angpt)/Tie2- Fazit für die Praxis
Systems in der aktuellen Studie. Mecha- 4 Höchstwahrscheinlich handelt es sich bei
nistisch gesehen vermittelt die Bindung COVID-19 (Coronavirus-Krankheit-2019)
von zirkulierendem Angpt-2 am endothe- um eine systemische (mikro)vaskuläre
lial exprimierten Tie2-Rezeptor die Aktivie- Erkrankung.
Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin 6 · 2021 533Fachnachrichten
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Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Podcast möch-
Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/
ten wir all jene
Dr. med. Alexandros Rovas, MSc licenses/by/4.0/deed.de.
ansprechen, die
Medizinische Klinik D, Allg. Innere Medizin
und Notaufnahme sowie Nieren- und sich auf medizini-
Hochdruckkrankheiten und Rheumatologie,
Literatur sche Themen in
Universitätsklinikum Münster 1. Drost CC, Rovas A, Kusche-Vihrog K et al (2019) Tie2
einer ,gewissen
Albert-Schweitzer-Campus 1, 48149 Münster, activation promotes protection and reconstitution Flughöhe‘ einlassen möchten“, erklärt Dr.
Deutschland of the endothelial glycocalyx in human sepsis. Erik Heintz, Chefredakteur von Springer-
alexandros.rovas@ukmuenster.de Thromb Haemost 119(11):1827–1838
2. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al
Medizin.de das neue Format. „Gemeint
(2020) SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 sind damit Menschen, die sich nicht mit
and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven medizinischem Halbwissen zufrieden ge-
protease inhibitor. Cell 181:271–280.e8
3. Huang C, Wang Y, Li X et al (2020) Clinical features
ben und gerne mehr wissen möchten.
of patients infected with 2019 novel coronavirus in Daher legen unsere Redakteurinnen und
Wuhan, China. Lancet 395:497–506 Redakteure in München und Heidelberg
4. Rovas A, Lukasz AH, Vink H et al (2018) Bedside
analysisofthesublingualmicrovascularglycocalyx
vor allem auf den inhaltlichen Anspruch
in the emergency room and intensive care großen Wert. Unter Bezugnahme auf neue
unit—the GlycoNurse study. Scand J Trauma Studien, neue Erkenntnisse und praxisrele-
Resusc Emerg Med 26:16
5. Rovas A, Osiaevi I, Buscher K et al (2021)
vantes Wissen bereiten wir jeden Podcast
Microvascular dysfunction in COVID-19: the gründlich vor. Die Themen drehen sich um
MYSTIC study. Angiogenesis 24:145–157 Gesundheit, Krankheit, Diagnostik, Thera-
Prof. Dr. med. Philipp Kümpers 6. Rovas A, Sackarnd J, Rossaint J et al (2021)
Identification of novel sublingual parameters to
pie und Prävention, zu denen wir unsere
Medizinische Klinik D, Allg. Innere Medizin
und Notaufnahme sowie Nieren- und analyze and diagnose microvascular dysfunction Fachexpertinnen und Fachexperten aus
Hochdruckkrankheiten und Rheumatologie, in sepsis: the NOSTRADAMUS study. Crit Care verschiedenen medizinischen Fachgebie-
25:112
Universitätsklinikum Münster ten hinzuziehen.“
7. Rovas A, Seidel LM, Vink H et al (2019) Association
Albert-Schweitzer-Campus 1, 48149 Münster, of sublingual microcirculation parameters and
Deutschland endothelial glycocalyx dimensions in resuscitated So entstehen abwechslungsreiche Folgen,
philipp.kuempers@ukmuenster.de sepsis. Crit Care 23:260
8. Schmidt EP, Yang Y, Janssen WJ et al (2012)
die sowohl detailliert Leitlinien abarbeiten,
The pulmonary endothelial glycocalyx regulates der Evidenz von neuen Studienergebnis-
neutrophil adhesion and lung injury during sen auf den Grund gehen, aber auch die
Einhaltung ethischer Richtlinien experimental sepsis. Nat Med 18:1217–1223
Hintergründe zu Erkrankungen und Thera-
9. Uchimido R, Schmidt EP, Shapiro NI (2019) The
Interessenkonflikt. A. Rovas und P. Kümpers geben glycocalyx: a novel diagnostic and therapeutic pien aufschlüsseln – sodass einerseits die
an, dass kein Interessenkonflikt besteht. target in sepsis. Crit Care 23:16 ärztliche Praxis erleichtert und konkrete
Tipps für die alltägliche Arbeit vermittelt
Alle beschriebenen Untersuchungen am Menschen
wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethikkom- werden, andererseits aber auch der Hori-
mission (Amendment-Votum von 2016-073-f-S), im zont über das eigene Fachgebiet hinaus
Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der
erweitert werden kann.
Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen,
überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen be-
teiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung
vor.
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Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
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chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die
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534 Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin 6 · 2021Sie können auch lesen
