Strahlentherapie und Onkologie
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Strahlentherapie
und Onkologie Literatur kommentiert
Überlebensvorteil durch adjuvante Strahlentherapie beim Merkel-Zell-Karzinom
Fragestellung und Hintergrund: Merkel-Zell-Karzinome sind sel- Ergebnisse: 89% der Patienten (1 487) waren operativ behandelt
tene, biologisch sehr aggressive Tumoren der Haut und in etwa worden und wurden weiter ausgewertet. 55% befanden sich im Sta-
80% der Fälle im Kopf-Hals-Bereich lokalisiert. Typischerweise dium I (nur Primärtumor), 31% im Stadium II (Lymphknotenme-
sind sie eine Erkrankung des älteren Menschen. Drei Viertel der tastasen) und 6% im Stadium III (Fernmetastasen). Bei 8% war das
Erkrankten sind > 65 Jahre; das mediane Alter bei Erstdiagnose Stadium nicht genau bekannt. Kleinere operative Eingriffe ohne
liegt bei 70–75 Jahren [1, 4, 5]. Infolgedessen basieren die etab- Lymphadenektomie dominierten mit 82%; bei 10% der Patienten
lierten Behandlungsstrategien auf retrospektiven Auswertungen erfolgten ausgedehnte Eingriffe mit Lymphadenektomie oder Am-
zumeist kleiner Fallserien und bergen zahlreiche Unsicherheiten putationen. Nach Ausschluss von Patienten im Stadium III und von
in sich, insbesondere hinsichtlich der Bewertung der einzelnen Fällen, in denen keine Angaben zur Operation vorlagen, konnten
Therapiemodalitäten. Der Vorteil einer Radiotherapie hinsicht- noch 1 187 Patientendaten weiter analysiert werden. In univariater
lich der Reduktion lokaler und regionärer Rezidive ist jedoch ak- Analyse waren Alter, Geschlecht, Stadium, Lage und Größe des
zeptiert [1]. Tumors sowie die adjuvante Radiotherapie mit dem Überleben
Eine aktuell publizierte Untersuchung aus den USA stellt korreliert. Auch in der multivariaten Analyse blieb der Einfluss
bisher das größte publizierte Patientenkollektiv dar und kann der Radiotherapie signifikant bestehen (Risk Ratio [RR] = 0,85;
durch die große Fallzahl Unsicherheiten bei der Datenanalyse p = 0,0122). Das mediane Überleben der adjuvant bestrahlten
– zumindest rein statistisch – reduzieren [4]. Patienten (RT+ = 63 Monate) war deutlich besser als ohne Radio-
therapie (RT– = 45 Monate; p = 0,0002). Die Patienten in der Ra-
Material und Methodik: Ausgewertet wurden die Daten von diotherapiegruppe waren etwas jünger (72 vs. 76 Jahre) und
1665 Patienten, die sich im Zeitraum 1973–2002 in der SEER- häufiger im Stadium II (37% vs. 31%). Auch in allen drei Un-
Datenbank unter der Diagnose Merkel Zell Karzinom fanden. tergruppen der Tumorgröße (< 1 cm, 1–2 cm, > 2 cm) blieb der
Geschlecht, Alter bei Erstdiagnose, ethnische Zugehörigkeit, günstige Effekt der Radiotherapie bestehen.
Lage und Größe des Primärtumors, Nodalstatus und Fernmetas-
tasen konnten der Datenbank entnommen werden. Hinsichtlich Schlussfolgerung: Die postoperative adjuvante Radiotherapie
einer eventuellen Sentinel-Lymphknoten-Darstellung oder einer verbessert beim Merkel-Zell-Karzinom offenbar das Überleben
Chemotherapie fehlten jedoch die Daten, übrigens auch zum für Patienten im Stadium I und II. Dieser Eindruck sollte in pro-
Resektionsstatus. spektiven klinischen Studien erhärtet werden.
Kommentar
Die Rolle der adjuvanten Radiotherapie in der Behandlung raum für das Merkel-Zell-Karzinom beginnt bereits 1 Jahr
des Merkel-Zell-Karzinoms wird durch neuere Arbeiten wie nach seiner Erstbeschreibung. Eine noch größere Datenba-
die vorliegende in das Blickfeld der Onkologen gerückt [1, sis für eine Auswertung ist kaum vorstellbar.
2]. Die Autoren nennen jedoch selbst einige Schwachstellen Durch eine andere, kürzlich publizierte Literaturre-
ihrer Auswertung. So war der Resektionsstatus ebenso we- cherche von 1254 Patienten werden die Einsichten der hier
nig bekannt wie das Auftreten von lokalen bzw. regionären besprochenen Untersuchung weiter untermauert [3]. Lokal-
Rezidiven. Auch der Wert einer adjuvanten oder palliativen rezidive (RR = 0,27; p < 0,001) und regionäre Rezidive (RR
Chemotherapie entzog sich der Auswertung komplett, so = 0,34; p < 0,001) wurden durch die Radiotherapie massiv re-
dass hier möglicherweise Wesentliches übersehen wurde, duziert. Nach Ausschluss von Einzelfallberichten und Arbei-
insbesondere da die Patienten in der Radiotherapie-Gruppe ten mit nur einer Therapiemodalität fand sich auch dort eine
deutlich jünger waren als in der Gruppe ohne Radiotherapie. signifikante Verbesserung des Gesamt- und des erkrankungs-
Es ist daher nicht auszuschließen, dass ein Ungleichgewicht spezifischen Überlebens (RR = 0,62 bzw. 0,63; p < 0,04).
der Gruppen vorliegt. Da Risikofaktoren für lokoregionäre Rezidive beim
Das Merkel-Zell-Karzinom wird wegen seiner histolo- Merkel-Zell-Karzinom aus der Literatur seit langem be-
gischen Merkmale, der Aggressivität der Ausbreitung, aber kannt sind, ist andererseits nicht auszuschließen, dass die
auch wegen seines dem kleinzelligen Bronchialkarzinom bestrahlten Patienten in den allermeisten Publikationen und
ähnlichen Metastasierungsmusters sowie der dokumentiert Datenbanken eine negativ selektionierte Gruppe darstellen.
hohen Radio- und Chemosensibilität oft mit diesem ver- So könnte der Nutzen einer adjuvanten Radiotherapie also
glichen und auch ähnlich behandelt. Allerdings ist der Effekt durchaus noch größer als vermutet sein.
einer adjuvanten Chemotherapie ungesichert [6, 7]. Umso er- Ungeklärt bleiben dennoch die Übertragbarkeit der
staunlicher ist deshalb der Umfang des hier dokumentierten Ergebnisse auf die selteneren trabekulären und kleinzel-
Überlebensvorteils durch die lokoregionäre Therapie. ligen Subtypen des Merkel-Zell-Karzinoms ebenso wie der
In der SEER-Datenbank wird etwa ein Viertel der US- Einfluss der nur lokalen im Vergleich zur lokoregionären
amerikanischen Bevölkerung abgebildet. Der Analysezeit- Radiotherapie auf das Überleben. Die Rolle der lokoregio-
Strahlenther Onkol 2007 · No. 10 © Urban & Vogel 583Literatur kommentiert
nären Radiotherapie ist deshalb interessant, weil nicht jeder 3. Lewis KG, Weinstock MA, Weaver AL, et al. Adjuvant local irradiation
ältere Mensch die Nebenwirkungen einer großvolumigen for Merkel cell carcinoma. Arch Dermatol 2006;142:693–700.
4. Mojica P, Smith D, Ellenhorn JDI. Adjuvant radiation therapy is as-
Bestrahlung tolerieren wird. Die Indikation zu einer adju- sociated with improved survival in Merkel cell carcinoma. J Clin Oncol
vanten Radiotherapie der Lymphabflusswege sollte daher 2007;25:1043–7.
auch weiterhin vorsichtig gestellt werden. 5. Moll I. Merkel cell carcinoma – clinical presentation and treatment.
Front Radiat Ther Oncol 2006;39:68–74.
6. Pectasides D, Pectasides M, Psyrri A, et al. Cisplatin based chemo-
Literatur therapy for Merkel cell carcinoma of the skin. Cancer Invest 2006;24:
1. Clark JR, Veness MJ, Gilbert R, et al. Merkel cell carcinoma of the 780–5.
head and neck: is adjuvant radiotherapy necessary? Head Neck 7. Poulsen MG, Rischin D, Porter I, et al. Does chemotherapy improve
2007;29:249–57. survival in high risk stage I and II Merkel cell carcinoma of the skin?
2. Jabbour J, Cumming R, Scolyer RA, et al. Merkel cell carcinoma: as- Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:114–9.
sessing the effect of wide local excision, lymph node dissection, and
radiotherapy on recurrence and survival in early stage disease – re-
sults from a review of 82 consecutive cases diagnosed between 1992
and 2004. Ann Surg Oncol 2007;14:1943–52. Stefan Höcht, Wolfgang Hinkelbein, Berlin
Ist bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom nach gutem
Ansprechen auf eine Radiochemotherapie noch eine Operation erforderlich?
Fragestellung : In einer randomisierten Phase-III-Studie sollte (Arm B, n = 130), bestehend aus drei Kursen Cisplatin/5-Fluo-
geprüft werden, ob bei Patienten, die auf eine Induktionsradio- rouracil und 20 Gy in konventioneller Fraktionierung oder 15 Gy
chemotherapie gut ansprechen, die Fortsetzung der Radiochemo- in Split-Course-Technik. Primärer Endpunkt war das Gesamt-
therapie ohne Operation zu ähnlichen Überlebensraten führt wie überleben; sekundäre Endpunkte umfassten lokoregionale Kon-
eine anschließende Radikaloperation [1]. trolle, metastasenfreies Überleben, krankheitsfreies Überleben,
therapiebedingte Letalität, Dauer des Krankenhausaufenthalts,
Patienten und Methodik: Insgesamt 444 Patienten mit einem Lebensqualität und Dysphagiemanagement.
operablen Ösophaguskarzinom im Stadium T3 N01 M0 gingen
in die Studie ein. Ausschlusskriterien waren Tumoren bis 18 cm Ergebnisse: Das mediane Überleben lag in Arm A bei 17,7 Mo-
ab Zahnreihe oder Beteiligung der Kardia, tracheobronchiale naten und in Arm B bei 19,3 Monaten. Das 2-Jahres-Überleben
Infiltration, Befall supraklavikulärer Lymphknoten, viszerale betrug 34% und 40% (p = 0,44). Nach definitiver Radiochemo-
Metastasen, Gewichtsverlust > 15%, symptomatische koronare therapie kam es signifikant häufiger zu lokoregionalen Rezidiven
Herzkrankheit, respiratorische Insuffizienz und Leberzirrhose im als nach neoadjuvanter Radiochemotherapie plus Operation
Stadium B oder C nach Child Pugh. Alle Patienten erhielten ei- (Hazard Ratio 1,63; 95% Konfidenzintervall 1,04–2,55; p = 0,03).
ne Induktionsradiochemotherapie, bestehend aus konventionell Das metastasenfreie Überleben war hingegen in beiden Gruppen
fraktionierter Strahlentherapie (46 Gy in 4,5 Wochen) oder Split- vergleichbar. Bei den operierten Patienten (Arm A) waren die
Course-Strahlentherapie (jeweils 15 Gy, appliziert an den Tagen Rate für die therapiebedingte Letalität nach 3 Monaten signifi-
1–5 und 22–26) in Kombination mit zwei Kursen Cisplatin/5-Flu- kant höher (9,3% vs. 0,8%; p = 0,002) und die Dauer des Kran-
orouracil. Das strahlentherapeutische Zielvolumen beinhaltete kenhausaufenthalts signifikant länger (68 vs. 52 Tage; p = 0,02) als
den Primärtumor und die regionären Lymphknoten. Jeder Che- in Arm B. Hingegen war bei Patienten in Arm B signifikant häu-
motherapiekurs bestand aus 5-Fluorouracil (800 mg/m2 pro Tag figer eine Intervention (z.B. Stenteinlage) zur Behandlung einer
als Dauerinfusion über 5 Tage) und Cisplatin (15 mg/m2 pro Tag Dysphagie erforderlich (46% vs. 24%; p < 0,001). Die Analyse der
als 1-stündige Kurzinfusion an den Tagen 1–5). Das Ansprechen Lebensqualität ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen
auf die Induktionstherapie wurde anhand von Endoskopie mit beiden Gruppen.
Biopsien, Ösophagusbreischluck und CT von Thorax und Ab-
domen bestimmt. 259 (230 mit Plattenepithelkarzinom, 29 mit Schlussfolgerung: Eine Operation verbessert weder das Überle-
Adenokarzinom) der 444 Patienten sprachen auf die Induktions- ben noch die Lebensqualität von Patienten mit lokal fortgeschrit-
therapie gut an und wurden in folgende zwei Arme randomisiert: tenem Ösophaguskarzinom, die auf eine Induktionsradiochemo-
Operation (Arm A, n = 129) versus weitere Radiochemotherapie therapie gut angesprochen haben.
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Kommentar
Patienten mit lokal fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom sene Split-Course-Strahlentherapie dar, die bekanntermaßen
haben in der Regel eine schlechte Prognose. Die Behandlung mit einer schlechteren Prognose einhergeht als die konven-
dieser Patienten stellt eine interdisziplinäre Herausforde- tionell fraktionierte [5]. Obwohl die Art der Fraktionierung
rung dar und besteht zumeist in einer neoadjuvanten Radi- in beiden Gruppen ähnlich verteilt war, ist ein Selektionsbias
ochemotherapie mit nachfolgender Operation oder in einer nicht auszuschließen, da keine Stratifizierung der Ergebnisse
definitiven Radiochemotherapie. Die Radiochemotherapie für das Strahlentherapieregime erfolgte. Hinzu kommt, dass
ist bei beiden Therapieansätzen der alleinigen Strahlenthe- die Hämoglobinwerte vor und während Strahlentherapie,
rapie überlegen [6]. Der Stellenwert der Chirurgie ist ange- die relevante Prognosefaktoren bei der Strahlen- und Ra-
sichts unbefriedigender Überlebensraten und perioperativer diochemotherapie des Ösophaguskarzinoms sind, keine Be-
Mortalitätsraten von bis zu 15% nach neoadjuvanter Radi- rücksichtigung fanden [2]. Ferner fehlt eine differenzierte
ochemotherapie nicht unumstritten. Es stellt sich die Fra- Betrachtung des Resektionsstatus. Es ist gut möglich, dass
ge, ob wirklich alle Patienten mit lokal fortgeschrittenem Patienten nach mikroskopisch kompletter Resektion (R0)
Ösophaguskarzinom von einer Operation profitieren und schließlich doch eine bessere Prognose haben als die Pati-
ob nicht bestimmte Subgruppen mit einer definitiven Radi- enten nach definitiver Radiochemotherapie [3].
ochemotherapie ausreichend gut behandelt sind. Diese Frage
ist von besonderer Bedeutung, da der Verzicht auf eine Ope- Fazit: Die Studie von Bedenne et al. stellt einen Meilenstein
ration zu einer Verringerung der therapieassoziierten Leta- für die Therapie des lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzi-
lität führt. Bedenne et al. haben diese Frage in einer Phase- noms dar. Sie mahnt den Kliniker zu einer kritischeren Hal-
III-Studie mit 259 Patienten, die gut auf eine Induktionsra- tung bei der Auswahl von Patienten für die Operation. Dies
diochemotherapie angesprochen hatten, beantwortet. Die gilt insbesondere für Patienten mit Plattenepithelkarzinom,
Operation verbesserte zwar signifikant die lokoregionale die auf eine Induktionsradiochemotherapie ansprechen, und
Kontrolle, nicht jedoch das mediane oder das 2-Jahres-Über- hier vor allem für solche mit relevanter Komorbidität.
leben. Diese Ergebnisse sind mit denjenigen der randomi-
sierten deutschen Studie von Stahl et al. vergleichbar [4]. In
dieser Studie wurden die Patienten nach Induktionschemo- Literatur
1. Bedenne L, Michel P, Bouche O, et al. Chemoradiation followed by
therapie, gefolgt von einer Radiochemotherapie, entweder
surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of
operiert oder erhielten eine weitere Radiochemotherapie. the esophagus: FFCD 9102. J Clin Oncol 2007;25:1160–8.
Die lokoregionale Kontrolle nach 2 Jahren war bei den ope- 2. Rades D, Lang S, Schild SE, et al. Prognostic value of the hemoglo-
rierten Patienten signifikant besser (64% vs. 41%; p = 0,003), bin levels during concurrent radio-chemotherapy in the treatment of
was sich allerdings nicht in einem besseren Gesamtüberleben esophageal cancer. Clin Oncol 2006;18:139–44.
3. Rades D, Schulte R, Yekebas EF, et al. Radio(chemo)therapy plus re-
widerspiegelte. section versus radio (chemo)therapy alone for the treatment of stage
Den Autoren ist also zuzustimmen, dass Patienten mit III esophageal cancer. Strahlenther Onkol 2006;182:708–12.
lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Öso- 4. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, et al. Chemoradiation with and
phagus, die gut auf eine Induktionsradiochemotherapie an- without surgery in patients with locally advanced squamous cell car-
cinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005;23:2310–7.
sprechen, nicht von einer zusätzlichen Resektion profitieren.
5. Wobbes T, Baron B, Paillot B, et al. Prospective randomised study
Trotz der Bedeutung dieser Studie müssen jedoch einige me- of split-course radiotherapy versus cisplatin plus split-course radio-
thodische Schwächen angemerkt werden, die einen gewissen therapy in inoperable squamous cell carcinoma of the oesophagus.
Einfluss auf die Resultate gehabt haben könnten. Eur J Cancer 2001;37:470–7.
Die operierten Patienten haben insgesamt weniger Che- 6. Wong R, Malthaner RA, Zuraw L, et al. Combined modality radio-
therapy and chemotherapy in nonsurgical management of localized
motherapie erhalten. Das könnte die Überlebenschancen carcinoma of the esophagus: a practice guideline. Int J Radiat Oncol
dieser Patienten negativ beeinflusst haben. Biol Phys 2003;55:930–42.
Ein weiteres Problem stellt die neben der konventionell
fraktionierten Radiotherapie (46 Gy/4,5 Wochen) zugelas- Dirk Rades, Lübeck
Strahlenther Onkol 2007 · No. 10 © Urban & Vogel 585Literatur kommentiert
Weniger Brustkrebs durch Reduktion der Hormonersatztherapie?
Fragestellung : Daten des vom National Cancer Institut (NCI) ge- um 11,1%. In der Gruppe 50 bis 69 Jahre war die Reduktion
führten Registers Surveillance, Epidemiology, and End Results noch größer, wenn man nur die ER-positiven Mammakarzi-
(SEER) zeigten, dass die altersjustierte Mammakarzinom-Inzi- nome betrachtete (14,7% vs. 1,7% bei ER-negativen Mamma-
denz in den USA im Jahr 2003 überraschenderweise um 6,7% ge- karzinomen).
fallen ist, verglichen mit dem Jahr 2002. Eine Regressionsanalyse Dieser Abfall der Inzidenz trat nur beim Mammakarzinom
zeigte, dass dieser Abfall bereits Mitte 2002 begann. Die Autoren auf, nicht bei anderen Tumoren und war in allen neun Registern
versuchen, die vorliegenden Daten zu analysieren und zu erklä- gleich. Im gleichen Zeitraum, in dem die Inzidenz der ER-posi-
ren [4]. tiven Mammakarzinome sank, verringerte sich auch die Mam-
Von 1975 bis 2000 war die Mammakarzinom-Inzidenz in mographie-Screening-Rate; sie nahm um 3,2% ab. Parallel dazu
den USA bei Frauen > 50 Jahre stetig von 280 auf 400/100 000 zeigte sich ein stark verändertes Verschreibungsverhalten der
Frauen angestiegen. Ab 2000 bis Mitte 2002 stagnierte sie auf Ärzte in Bezug auf die Hormonersatztherapie: Lag die Anzahl
diesem Niveau und fiel ab Mitte 2002 in kurzer Zeit auf ca. der Verschreibungen im Jahr 2001 bei 61 Millionen, verringer-
340/100 000 ab. Die Mammakarzinom-Inzidenz lag bei Frauen te sie sich auf 47 Millionen im Jahr 2002, 27 Millionen im Jahr
< 50 Jahre mit geringen Schwankungen zwischen 1975 und 2004 2003, 21 Millionen im Jahr 2004 und 18 Millionen im Jahr 2005.
bei ca. 40/100000 Frauen. Andere Medikamente, die die Inzidenz von Mammakarzino-
men beinflussen könnten (Tamoxifen, Raloxifen, Statine, nicht
Patienten und Methodik: Die Analyse umfasste Informationen steroidale Antiphlogistika u. a.), wiesen keine Änderungen im
des SEER-Programms des NCI. Diese Daten waren an neun Re- Verschreibungsverhalten auf.
gister gemeldet worden und bilden eine Stichprobe, die 9% der
US-Population umfasst. Schlussfolgerung: Die Autoren stellen plausibel dar, dass ein Zu-
sammenhang zwischen der Reduktion der Hormonersatztherapie
Ergebnisse: Vergleiche der Inzidenzraten aus 2001 und 2004 er- bei postmenopausalen Frauen ab dem Jahr 2002 die wahrschein-
gaben, dass die Verminderung der Inzidenz ausschließlich in der lichste Ursache für den Rückgang der Mammakarzinom-Inzi-
Gruppe der Frauen > 50 Jahre auftrat. Für die 50- bis 69-Jäh- denz bei über 50-jährigen Frauen ist, da der Rückgang vor allem
rigen ergab sich eine Reduktion um 11,8%, für die > 70-Jährigen hormonrezeptorpositive Mammakarzinome betrifft.
Kommentar
Die Inzidenzrate bzgl. hormonrezeptorpositiver Mammakar- Mammakarzinom-Risikos wurde im Jahr 2002 dann anhand
zinome ist von 2002 bis 2004 in den USA deutlich gesunken. großer Zahlen klar bestätigt und führte zu einem drastischen
Bedenkt man, dass die o. g. Inzidenzraten umgerechnet auf Verschreibungseinbruch der Hormonersatztherapie [3, 4].
absolute Zahlen 225 000 Mammakarzinom-Patientinnen ent- Von den ca. 30% Frauen, die in den USA eine Hormon-
sprechen, dann bedeutet dieser Rückgang in absoluten Zah- ersatztherapie eingenommen hatten, stoppte mehr als die
len ca. 30 000 weniger Neuerkrankungen. Davon kann nur Hälfte die Einnahme.
etwa die Hälfte geheilt werden. Was immer den Rückgang Die wohl interessanteste Frage ist, warum bereits nach
verursacht hat – es ist in jedem Fall eine sehr gute Nachricht. so kurzer Zeit die Auswirkung des Absetzens der Hormon-
Um die Diskussion, welchen Einfluss die Hormonersatz- ersatztherapie als Reduktion der Mammakarzinom-Inzidenz
therapie hat, richtig einzuordnen, müssen mehrere Aspekte nachweisbar ist. Die Rolle des Östrogens in der Entstehung
betrachtet werden. Die Hormonersatztherapie war schon von Mammakarzinomen wurde im letzten Jahr ausführlich
immer strittig. Sie wurde vielen peri- und postmenopausalen dargestellt. Es besteht ein kausaler Zusammenhang zwi-
Frauen zur Behandlung klimakterischer Beschwerden und schen langjähriger Einnahme und kumulativer Dosis und
zur Prävention verschiedener Erkrankungen wie Osteo- erhöhtem Mammakarzinom-Risiko. Zwei Wege des Östra-
porose, Herzgefäßerkrankungen, Depressionen u. a. ange- diols sind dabei bedeutsam: Der Metabolismus führt unter
boten. Es ist bekannt, dass insbesondere Gynäkologinnen anderem zu Östrogen-3,4-Quinon. Dies bewirkt instabile
(bzw. Ehefrauen von Gynäkologen) in bis zu 88% in dieser Adduktbildung mit Guanin und Adenin in der DNS mit der
Lebensphase Hormone einnahmen (Stichwörter: feminin für weiteren Folge von Mutationen. Ferner werden im Rahmen
immer; Anti-Aging) [1]. Schon 1995 wurde in einer Publikati- der Quinonebildung und der Rückreaktion zu Hydrochino-
on der Ergebnisse der Nurse Health Study beschrieben, dass ne reaktive Sauerstoffradikale freigesetzt, die DNS- und li-
eine Hormon(ersatz)therapie möglicherweise ein erhöhtes pidschädigend wirken. Der zweite Weg ist die Signalkaskade
Mammakarzinom-Risiko bedeutet [2]. Diese als Möglich- über den Östrogenrezeptor, dessen Resultat eine veränderte
keit vorsichtig formulierte Schlussfolgerung hatte aber bei Genexpression sein kann. Diese führt zu einer gesteigerten
den verschreibenden Ärzten und den einnehmenden Frau- Zellproliferation und einer verminderten Apoptoserate.
en keinen großen Einfluss. Die Möglichkeit eines erhöhten Östrogene können daher karzinogen an Brustdrüsengewe-
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be wirken [5]. Hormonempfindliche Tumoren stellen das nicht gefunden wurden. Die Daten der Gesellschaft der epi-
Wachstum bei Hormonentzug kurzfristig ein, solange die demiologischen Krebsregister in Deutschland (GEKID) er-
Tumorzellproliferation noch nicht autark (komplett unab- mittelten ebenfalls einen Rückgang der Brustkrebs-Inzidenz
hängig vom hormonellen Stimulus) geworden ist. Bis zum von 13%.
Eintritt des Hormonentzugs bereits aufgetretene Schäden an Der Preis einer Hormonersatztherapie war sehr hoch,
der DNS können nunmehr bei fehlendem bzw. reduziertem sie hat viele Frauen krank gemacht und vielen Frauen das Le-
Proliferationsstimulus im Rahmen der Reparaturmechanis- ben gekostet. Einer evidenzbasierten Medizin entsprach der
men ganz oder teilweise behoben und somit das unter der breite Einsatz der Hormonersatztherapie jedenfalls nicht.
Hormonersatztherapie erhöhte Risiko in der Folgezeit nor-
malisiert werden.
Literatur
1. Beckermann MJ. Evaluation epidemiologischer Studien zur Östrogen-
Fazit: Immer wieder wird aber von vorsichtigen Kommenta-
Gestagen-Hormontherapie. Schweiz Med Forum 2001;5:91–119.
toren betont, dass der kausale Zusammenhang keinesfalls als 2. Colditz G, Hankinson SE, Hunter DJ, et al. The use of estrogens and
erwiesen angesehen werden kann. Eine Korrelation ist noch progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N
kein Beweis für eine Korrelation. Die Macht der Fakten ist Eng J Med 1995;332:1589–93.
jedoch wachsend und die Evidenz, dass es Zusammenhänge 3. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of
estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: princi-
gibt a) zwischen einer langjährigen Einnahme von Hormoner- pal results From the Women's Health Initiative randomized controlled
satztherapie und erhöhter Rate von Mammakarzinomen und trial. JAMA 2002;288:321–33.
b) dem wachsenden molekularen Verständnis der Wirkung 4. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N et al. The decrease in breast-
von Östrogenen und ihrer Wirkung auf das Brustdrüsen- cancer incidence in 2003 in the United States. New Eng J Med
2007;356:1670–4.
gewebe und c) der nicht zufälligen Reduktion der Mamma-
5. Yager JD, Davidson NE. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. New
karzinom-Inzidenz nach drastischem Rückgang des Hormon- Eng J Med 2006;354:270–82.
verschreibungsverhaltens.
Die Fakten machen einen kausalen Zusammenhang Klaus Mross, Freiburg
durchaus plausibel, zumal andere Ursachen als Erklärung Erstmals publiziert in In|Fo|Onkologie 2007;10:252–3 (No. 4)
Erythropoetin umstritten – ein Dopingmittel für Tumorzellen zur Behandlung
der tumorassoziierten Anämie von Lungenkarzinom-Patienten?
Fragestellung und Hintergrund: Im März dieses Jahres legte die oder ein Plazebo erhalten sollten. Die Erythropoetindosis betrug
amerikanische Zulassungsbehörde FDA fest, dass die Hersteller initial 40 000 IE/Woche und konnte bei nur geringem Anstieg des
von erythropoesestimulierenden Medikamenten (ESA) eine sog. Hämoglobins (< 1 g/dl) auf 60 000 IE/Woche gesteigert werden.
Black-Box-Warnung in die Fach- und Gebrauchsinformationen Um nur die Patienten mit tumorbedingter, aber nicht therapiein-
aufnehmen müssen. Ärzte und Patienten werden darüber infor- duzierter Anämie zu erfassen, waren intensive platinhaltige Che-
miert, dass nur die geringste Dosis von Erythropoetin verschrieben motherapien während der Behandlungsphase nicht erlaubt.
werden darf, die zur Vermeidung einer Bluttransfusion erforder-
lich ist. Der Hämoglobinspiegel soll auf keinen Fall auf mehr als Ergebnisse: Die Studie wurde nach einer Zwischenauswertung
12 g/dl angehoben werden, da dadurch u.a. eine beschleunigte Tu- von 70 Patienten (33 in der Verumgruppe, 37 im Plazeboarm)
morprogression und eine verkürzte Überlebenszeit zu befürchten vorzeitig abgebrochen, nachdem sich gezeigt hatte, dass die
seien. Eine der randomisierten Studien, die dieser Entscheidung mittlere Überlebenszeit der mit Epoetin alfa behandelten Pa-
zugrunde lagen, stellt die Untersuchung von Wright et al. [16] an tienten mit 63 Tagen signifikant niedriger lag als unter Plazebo
Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) dar. mit 129 Tagen (Hazard Ratio 1,84; p = 0,04). Als Todesursache
wurde in ca. 90% eine Tumorprogression festgestellt. Hingegen
Patienten und Methodik: Mit einer multizentrischen, prospektiv betrug die Inzidenz von Thrombosen, die in der Zwischenana-
randomisierten Doppelblindstudie untersuchten die Autoren, ob lyse eigentlich hätte erfasst werden sollen, in beiden Armen nur
sich durch die Behandlung mit Epoetin alfa die Lebensqualität ca. 3%. Die Behandlung mit Epoetin alfa konnte auch die Le-
von Patienten mit nichtoperablem, lokal fortgeschrittenem (Sta- bensqualität der Patienten nicht verbessern.
dium IIIA/IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC ver-
bessern lässt. Angestrebt wurde ein Hämoglobinwert von 12–14 Schlussfolgerung: Epoetin alfa scheint zumindest in dieser Dosie-
g/dl. Es war vorgesehen, 300 Patienten in die Studie aufzunehmen, rung die Prognose von NSCLC-Patienten, die an einer Tumoran-
die über 12 Wochen einmal wöchentlich entweder Erythropoetin ämie leiden, zu verschlechtern.
Strahlenther Onkol 2007 · No. 10 © Urban & Vogel 587Literatur kommentiert
Kommentar
Ähnlich nachteilige Effekte von ESAs wie in der Arbeit genkarzinomzelllinie, dass die Abnahme der EpoR-Dichte
von Wright et al. [16] fanden sich auch in anderen prospek- unter einer Behandlung mit EPO ausbleibt [3].
tiv-randomisierten Studien der letzten Jahre. So zeigte sich • Dass den EpoR auf Tumoren eine funktionelle Bedeutung
bei Patienten mit Oro- und Hypopharynxkarzinom, die ei- zukommen kann, ist bereits durch zahlreiche experimentelle
ne postoperative Radiotherapie erhielten, eine signifikant Arbeiten belegt. So werden Plattenepithel- und Mamma-
schlechtere Überlebenszeit im Vergleich zum Kontrollarm, karzinomzelllinien durch pharmakologische EPO-Dosen zur
wenn die Tumoren Erythropoetinrezeptoren (EpoR) expri- Proliferation angeregt [1, 9]. EPO kann ferner die Neovasku-
mierten und eine Behandlung mit Epoetin beta erfolgt war larisation von Tumoren fördern [7]. Auch das Ansprechen
[8]. Die Verabreichung von Epoetin alfa bei Patientinnen auf Zytostatika kann beeinträchtigt werden, da mit EPO
mit metastasiertem Mammakarzinom wurde sogar vorzeitig behandelte Glioblastomzellen gegenüber Cisplatin resisten-
abgebrochen, als sich nach 12 Monaten eine kürzere Über- ter sind [12]. Es ist deshalb zu befürchten, dass die klinische
lebenszeit mit Erythropoetin gegenüber der Plazebogruppe Verwendung von ESAs ähnlich ungünstige Auswirkungen
herausstellte [11]. In beiden Studien ergab sich ein höheres bei Tumor-Patienten hat.
Risiko der mit Erythropoetin behandelten Patienten, an der • Die Ergebnisse der Studien von Wright et al. [16], Henke
Tumorerkrankung zu versterben. et al. [8] und Leyland-Jones et al. [11] stehen allerdings im
Nachdem die Einführung des rekombinanten Eryth- Widerspruch zu anderen Veröffentlichungen, die bei der
ropoetins (EPO) zur Therapie der Tumoranämie Mitte der Behandlung von Tumor-Patienten mit ESAs keinen Über-
90er Jahre mit der Erwartung verbunden war, nicht nur risi- lebensnachteil sahen [2]. Offensichtlich wirkten sich die in
koarm das Allgemeinbefinden, sondern auch die Prognose den drei genannten Studien verabreichten hohen EPO Do-
der Patienten verbessern zu können [4], muss diese Thera- sen, mit denen der Hämoglobinwert auf bis zu 15 g/dl ange-
pieoption nun neu bewertet werden. Hierzu erscheinen fol- hoben wurde, ungünstig aus. Zellbiologisch scheint es auch
gende Aspekte erwähnenswert: einen Unterschied zu machen, ob nur eine intermittierende
• Alle ESAs wirken über die Bindung an spezifische EpoR chemotherapieinduzierte Anämie oder eine schon länger be-
und lösen dadurch bei erythroiden Stamm- und Progeni- stehende tumorassoziierte Anämie behandelt wird. Leider
torzellen eine Erhöhung der Teilungsrate, eine Zunahme der fehlen dazu bisher systematische Untersuchungen. Ebenso
Zelldifferenzierung und eine Verringerung der Apoptose ist an eine Analyse des EpoR-Status von Tumoren in vielen
aus. Daraus resultiert letztendlich ein Anstieg der Erythro- Studien wohl noch nicht gedacht worden. Schließlich bereitet
zyten, des Hämatokrits und des Hämoglobinwerts. Auf mo- die Detektion der EpoR selbst heute noch methodische Pro-
lekularer Ebene stimuliert ein durch die Bindung von ESAs bleme und kann fehlerhaft sein [5].
aktivierter EpoR intrazellulär sog. Januskinasen (JAK), die
wiederum „signal transducer and activator of transcription Fazit: Die Einsatz von ESAs bei Tumor-Patienten kann der-
proteins“ (STAT-Proteine) auf den Plan rufen. Letztere zeit nicht als Standardbehandlung empfohlen werden. Die
migrieren in den Zellkern, wo sie an die DNA binden und da- grundlagenwissenschaftlichen Kenntnisse des EPO-Signal-
durch die Transkription bestimmter Zielgene anregen. Der ing in Tumoren sind nach wie vor unzulänglich, aber auch
JAK-STAT-Signalweg ist allerdings bis heute noch nicht in noch unzureichend in die klinische Anwendung umgesetzt
allen Einzelheiten aufgeklärt. Es ist anzunehmen, dass dar- worden. Es sind dringend neue Studien notwendig, in denen
über auch andere Kinasen, z.B. die Phosphatidylinositol-3- Behandlungsformen mit ESAs untersucht werden, die sich
Kinase (PI3K) und die Proteinkinase B/AKT, aktiviert wer- auch an individuellen tumorbiologischen Faktoren, wie z.B.
den können [14], die für die Proliferation von Tumorzellen dem EpoR-Status, orientieren.
bedeutsam sind [15].
• In diesem Zusammenhang ist die Entdeckung relevant, dass
EpoR auch auf nicht-hämatopoetischen Zelltypen, z.B. En- Literatur
dothelzellen, vorkommen und sogar von zahlreichen Tumor- 1. Acs G, Acs P, Beckwith SM, et al. Erythropoietin and erythropoietin
zellinien exprimiert werden [6]. Besonders in hypoxischen receptor expression in human cancer. Cancer Res 2001;61:3561–5.
2. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recombinant human eryth-
Tumoren ist die EpoR-Expression hoch [1]. Patienten mit
ropoietins and cancer patients: updated meta analysis of 57 studies
EpoR exprimierenden Tumoren und gleichzeitig erhöhtem including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006;98:708–14.
EPO-Serumspiegel scheinen eine schlechtere Überlebens- 3. Dunlop EA, Maxwell AP, Lappin TRJ. Impaired downregulation follow-
prognose zu haben. Dies wurde bereits in Zervixkarzino- ing erythropoietin receptor activation in non small cell lung carci-
men und NSCLC festgestellt [10, 13]. Besorgniserregend noma. Stem Cells (Dayt) 2007;25:380–4.
4. Dunst J. Management of anemia in patients undergoing curative ra-
ist auch, dass die physiologischerweise durch Bindung von diotherapy. Strahlenther Onkol 2004;180:671–81.
Erythropoetin ausgelöste Herabregulation der Rezeptoren 5. Elliott S, Busse L, Bass MB, et al. Anti-Epo receptor antibodies do not
in Tumoren gestört sein kann. So zeigte sich bei einer Lun- predict Epo receptor expression. Blood 2006;107:1892–5.
588 Strahlenther Onkol 2007 · No. 10 © Urban & VogelLiteratur kommentiert
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hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients Heinrich Baust, Erlangen
Die in diesem Jahr in der Rubrik „Literatur kommentiert“ erschienenen Beiträge
sind online verfügbar unter www.degro.org
Strahlenther Onkol 2007 · No. 10 © Urban & Vogel 589Sie können auch lesen
