AML: Von der Erstdiagnose bis zu zukünftigen Therapien

ONKOCAMPUS
 Kompass Onkol 2020;7:90–98
 DOI: 10.1159/000508878

AML: Von der Erstdiagnose bis zu
zukünftigen Therapien
Aus der Praxis |

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf akute myeloische Leukämie (AML)

Die initiale Verdachtsdiagnose einer akuten Leukämie (AL) wird re- werden. Im aus EDTA-Knochenmark angefertigten und nach Pap-
gelhaft durch die klinische Symptomatik oder als Zufallsbefund auf- penheim gefärbten Ausstrichpräparat können alle 3 Blutzellreihen
grund von Blutbildveränderungen gestellt. Klinisch präsentieren hinsichtlich der Ausreifung, Dysplasiezeichen (als Hinweis für MDS
sich Patienten, abhängig von der Blutzellreihe, die vermindert ist, bzw. sekundäre AML) und deren Verhältnis zueinander beurteilt
mit folgenden Symptomen: Leistungsminderung, Blässe sowie Dys- werden. Finden sich hierbei mehr als 20% Blasten, kann die Diagno-
pnoe und Schwäche bei Anämie, Infekten und Fieber durch eine se «akute Leukämie» gestellt und durch weitere Färbungen (Myel-
Granulozytopenie und Blutungszeichen wie Epistaxis, Petechien operoxidase [POX, MPO], unspezifische Esterase) oder das Vorhan-
und Zahnfleischbluten bei Thrombozytopenie. Weitere klinische densein von Auerstäbchen ggf. die Zugehörigkeit zur myeloischen
Zeichen wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Hautinfiltrate bei Leu- Zellreihe und somit eine AML diagnostiziert werden [3]. Der Nach-
kaemia cutis oder Gingivahyperplasie können auftreten [1, 2]. weis von atypischen Promyelozyten oder Faggot-Zellen (Zellen mit
Zudem können sich aus der Anamnese wichtige Hinweise ergeben. Bündeln von Auerstäbchen) führt zur Verdachtsdiagnose akute Pro-
So sollte nach früheren Karzinomen und antineoplastischer Thera- myeleozyten-Leukämie (APL, AML M3). Atypische eosinophile Gra-
pie (Chemotherapie und Radiatio) als Anhaltspunkt für therapieas- nulozyten finden sich bei der AML M4eo. Gerade für die APL, deren
soziierte AL sowie nach familiärer Vorbelastung gefragt werden. Therapie sich grundlegend von der anderer AML unterscheidet und
Im Blutbild kann sich eine AL sowohl mit einer Leukozytose (>10G/l), unverzüglich begonnen werden sollte, ist die rasche und korrekte
aber auch mit einer Leukopenie (

gen kann die FISH-Analyse bei Vorliegen
chromosomaler Aberrationen oder nach al-
logener Stammzelltransplantation (zur Chi-
märismusanalyse) genutzt werden [2].
Als weiteres obligates Diagnostikverfahren
sollte bei allen AML-Patienten eine moleku-
largenetische Analyse erfolgen. Diese hat in
den letzten Jahren neben der Klassifikation
und Prognose der AML auch zunehmend
Bedeutung für die Therapieentscheidung,
da für einige Mutationen spezifische Inhibi-
toren existieren, die bereits im Rahmen der
Erstlinientherapie eingesetzt werden (z.B.
Midostaurin bei FLT-ITD/-TKD Mutation)
oder deren Nutzen in Studien erprobt wird
(z.B. Ivosidenib bzw. Enasidenib bei IDH1/2
Mutationen) [12, 13]. Moderne Verfahren er-
möglichen eine molekulargenetische Ana-
lyse mittels eines NGS-basierten Gen-Pa-
nels, das u.a. alle für die Klassifikation und Abb. 1. Diagnostisches Vorgehen bei AML
Prognose relevanten Gene enthält [14, 15].
Zusätzlich stellt die Molekulargenetik neben der Immunphänoty- Bislang finden sich nur wenige der bei AML vorkommenden Genmu-
pisierung ein wichtiges Verfahren im Rahmen des MRD-Monito- tationen in diesen Risikoklassifikationen wieder, da der Stellenwert
rings dar [16]. Sowohl Genfusionen als auch bestimmte Mutationen der meisten Mutationen noch nicht ausreichend validiert ist [3, 6].
(z.B. NPM1) lassen sich mit einer hohen Sensitivität von 10-5 bis 10-6 Alternativ zur Integration weiterer Prognosefaktoren in die beste-
(vgl. hierzu FACS ca. 10-3 bis 10-4) nachweisen [9, 17]. henden Einteilungen könnten sich zukünftig auch personalisierte,
Der Stellenwert weiterer diagnostischer Methoden (z.B. Genex- computerbasierte Ansätze zur Risikostratifikation etablieren [22].
pressionsprofile, epigenetische Analysen) wird derzeit noch in Stu-
dien evaluiert und findet keine Berücksichtigung in der Routinedi- Zusammenfassung
agnostik [6, 18]. Diagnose und adäquate Einteilung der AML erfordern also die In-
Parallel zu diesen diagnostischen Methoden sollten weitere Unter- tegration unterschiedlicher Labormethoden, welche komplemen-
suchungen (u.a. Echokardiographie, EKG, Lungenfunktion, Kreati- tär zueinander fungieren und auch immer bedeutender für die
nin-Clearance) zur Evaluation der Therapiefähigkeit (intensive vs. Therapieentscheidung sowie das MRD-Monitoring werden. Eine
palliative Therapie) des Patienten, sowie bei geeigneten Patienten Übersicht über das diagnostische Vorgehen findet sich in Abbil-
eine frühzeitige HLA-Typisierung des Patienten in Hinblick auf eine dung 1. Insgesamt sollte zumindest die Diagnostik der therapieent-
ggf. nötige spätere allogene Stammzelltransplantation, erfolgen [2, scheidenden molekularen Marker (z.B. FLT3-ITD/TKD) abgewartet
3]. Für die Einschätzung der Therapiefähigkeit eines Patienten sind werden, bevor eine intensive Induktionstherapie begonnen wird.
zudem patientenspezifische Risikofaktoren (z.B. Komorbiditäten) Durch den Einsatz von in den letzten Jahre neu entwickelten ziel-
entscheidend. Zur besseren Einschätzung existieren validierte gerichteten Therapieoptionen kann so die Prognose einzelner Sub-
Scores (u.a. Charlson Komorbiditätsindex, CCI, und Hematopoietic gruppen der AML verbessert werden [23].
Cell Transplantation-Comorbidity Index, HCT-CI) [19].
Während eine Lumbalpunktion zur Diagnostik eines meningealen
Befalles bei der ALL obligat ist, sollte sie bei der AML nur bei Pati-
enten mit neurologischen Symptomen erfolgen, da eine Beteili-
gung des zentralen Nervensystems seltener vorkommt [20].
 Dr. med. Frank Ziemann
Die Klassifikation der AML erfolgt derzeit nach der WHO Einteilung Labor für Leukämiediagnostik
von 2016 [10]. Dennoch findet sich häufig auch die historische, vor- Medizinische Klinik und Poliklinik 3
wiegend morphologisch basierte Einteilung nach FAB (French- Klinikum der Universität München
 Marchioninistrasse 15
American-British) mit angegeben. 81377 München
Zur Planung einer risikoadaptierten Therapie (z.B. Indikationsstellung frank.ziemann@med.uni-muenchen.de
zur allogenen Stammzelltransplantation) muss zudem eine Progno-
seeinschätzung erfolgen. Hierfür sollte eine Risikoeinteilung nach
ELN-Empfehlungen [11, 21] erfolgen. Hierbei erfolgt die Einteilung in Literaturangaben finden sich als Supplemental Material online un-
eine «günstige», «intermediäre» oder «ungünstige» Risikogruppe. ter www.karger.com/?=DOI508878

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 DOI: 10.1159/000508878

Aktuelle Studienlage |

Wer, was, wo? Eine Übersicht über aktuelle Phase-3-Studien der AML

Tabelle 1. Übersicht über aktuelle Phase-3-Studien der AML

Studienname Studien ID Substanzen Studien- Teil- Primärer Endpunkt Erstregis- Rekrutierung Kooperationspartner Kontakt
 design nehmer- trierung in und Sponsoren
 zahl

10-Tage-Decitabin versus konventionelle NCT02172872 „3+7“ rando- 606 Gesamtüberleben (OS), Zeitrahmen 19.06.2014 Niederlande European Organisation Universi-
Chemotherapie („3+7“) gefolgt von Induktions- misierte 4,9 Jahre nach Einschluss des ersten for Research and tätklinikum
Allografting bei AML-Patienten ≥ 60 Chemo- Studie, Patienten Treatment of Cancer Freiburg,
Jahre: eine randomisierte Phase-III- therapie / offen - EORTC, Janssen Phar- Deutschland;
Studie der EORTC-Leukämie-Gruppe, Decitabine maceuticals, Gruppo Professor
CELG, GIMEMA und der deutschen Italiano Malattie EMato- Dr. Michael
MDS-Studiengruppe logiche dell‘Adulto Luebbert
Randomisierte Studie der Phase III zu NCT02013648 Dasatinib, rando- 203 Ereignisfreies Überleben; Zeitrahmen: 11.12.2013 Deutschland, Universität Ulm Universität
intensiver Chemotherapie mit oder Cytarabine, misierte 4 Jahre Österreich Ulm, Ulm,
ohne Dasatinib (Sprycel™) bei erwachse- Daunoru- Studie, Deutschland;
nen Patienten mit neu diagnostizierter bicin, offen Prof. Dr. Hart-
akuter Core-Binding-Factor myeloischer Idarubicin mut Doehner
Leukämie (CBF-AML)
Allogene Stammzell-Transplantation NCT00606723 Hämato- einzelne 154 Ist die Stammzelltransplantation (SCT) 21.01.2008 Österreich, Hannover Clinical Trial Hannover
bei Kindern, Jugendlichen und jungen poetische Gruppen- von einem gematchten Geschwis- Tschechische Center GmbH Medical
Erwachsenen mit rezidivierter oder Stamm- zuweisung, terspender (MSD) gleichwertig zu Republik, School,
refraktärer Akuter Myeloischer Leukämie; zellen offen einem gematchten nicht verwandtem Deutschland Hannover,
multizentrisches Therapiekonzept Spender (MUD) bezüglich einer Deutschland;
 zweiten kompletten Remission (CR2)? Prof. Dr. Martin
 Zeitrahmen: Tag 100 Sauer
 Erhöht «FLAMSA» das leukämiefreie
 Überleben (LFS) und das Gesamt-
 überleben (OS) verglichen mit einer
 historischen Kontrollgruppe; Zeitrah-
 men: Tag 100
 Führt SCT von haploidenten Spendern
 bei Kindern, die keinen gematchten
 Spender haben, zu besseren Resultaten
 bezüglich des Toxizitätsprofils und des
 LFS im Vergleich zu einer historischen
 Kontrollgruppe? Zeitrahmen: Tag 100
Bewertung des Einflusses von NCT02461537 HAM, LDAC rando- 308 Krankheitsfreies Überleben; 28.05.2015 Deutschland DKMS Deutsche Universtitäts-
Remissions-Induktionschemotherapie und/oder misierte Zeitrahmen: an Tag 56 nach allogener Knochenmarkspender- klinikum Dres-
vor allogener Stammzelltransplantation Mitox- Studie, SCT datei Gemeinnützige den, Dresden,
bei Patienten mit AML, die rückfällig antron offen Gesellschaft mbH Deutschland;
sind oder ein schlechtes Ansprechen Prof. Dr. Johan-
aufweisen (ETAL3-ASAP) nes Schetelig
Eine multizentrische, offene, randomi- NCT02577406 AG-221, rando- 319 Gesamtüberleben (OS); Zeitrahmen: 14.10.2015 Australien, Celgene Corporation Celgene
sierte Studie der Phase III zum Vergleich Azacitidin, misierte bis zu 49 Monate Belgien, Italien, Corporation
der Wirksamkeit und Sicherheit LDAC, Studie, Spanien, USA
von AG-221 (CC-90007) gegenüber IDAC, BSC offen
herkömmlichen Behandlungsmetho-
den bei älteren Patienten mit akuter
myeloischer Leukämie im Spätstadium,
die eine Isocitratdehydrase 2-Mutation
aufweisen. (IDHENTIFY)
Randomisierte Studie zur allogenen NCT01246752 HiDAC, rando- 356 Gesamtüberleben (OS); Zeitrahmen: 22.11.2010 Deutschland University Hospital Universitäts-
hämatopoetischen Stammzelltransplan- Hämato- misierte 4 Jahre Carl Gustav Carus, klinikum Dres-
tation im Vergleich zur Standardche- poetische Studie, German Research den, Dresden,
motherapie bei Patienten in erster Stamm- offen Foundation Deutschland;
kompletter Remission im Alter von

Tabelle 1. Fortsetzung

Studienname Studien ID Substanzen Studien- Teil- Primärer Endpunkt Erstregis- Rekrutierung Kooperationspartner Kontakt
 design nehmer- trierung in und Sponsoren
 zahl

Eine Studie zur Evaluierung der Sicher- NCT04161885 Venetoclax, randomi- 424 Rückfallfreies Überleben (RFS); 11.11.2019 u.a. Deutsch- AbbVie Inc. AbbVie Inc.
heit und Wirksamkeit von Venetoklax in Azacitidi- siert, offen Zeitrahmen: bis zu 39 Monate nach land, Frankreich,
Kombination mit Azacitidin gegenüber ne, Best randomisierung des ersten Patienten Schweiz, Italien,
der Standardbehandlung nach alloge- Supportive Anzahl der Teilnehmer mit dosisbe- UK
ner Stammzelltransplantation (SCT) bei Care (BSC) grenzenden Toxizitäten (DLTs) nach
Teilnehmern mit akuter myeloischer Verabreichung von Venetoclax und
Leukämie (AML) (VIALE-T) Azacitidin; Zeitrahmen: 1. Behand-
 lungszyklus (28 Tage)
Eine Studie über Venetoklax in Kombi- NCT02993523 Azacitidine, rando- 443 Gesamtüberleben (OS); Zeitrahmen: 15.12.2016 u.a. Deutsch- AbbVie Inc AbbVie Inc
nation mit Azacitidin im Vergleich zu Venetoclax, misiert, 2 Jahre nach Randomisierung des land, Frankreich,
Azacitidin bei der Behandlung naiver Placebo vierfach letzten Teilnehmers Österreich
Probanden mit akuter myeloischer verblindet Anteil der Teilnehmer in CR und CRi;
Leukämie, die für eine Standardindukti- Zeitrahmen: 2 Jahre nach Randomisie-
onstherapie nicht in Frage kommen rung des letzten Teilnehmers

Randomisierte, open-Label-Studie der NCT02920008 Guadeci- randomi- 302 Gesamtüberleben (OS); Zeitrahmen: 28.09.2016 u.a. Deutsch- Astex Pharmaceuti- Harold N Keer,
Phase 3 zu Guadecitabin im Vergleich tabin siert, offen 24 Monate land, Belgien, cals, Inc MD, PhD
zur Behandlung bei zuvor behandelter Frankreich,
akuter myeloischer Leukämie Italien
Quizartinib mit Standard-Chemotherapie NCT02668653 Chemo- rando- 539 Ereignisfreies Überleben; Zetrahmen: 22.01.2016 u.a. Deutsch- Daiichi Sankyo, Inc Daiichi Sankyo,
und als Fortsetzungstherapie bei Pati- therapie, misiert, 3 Jahre nach Einschluss land, Belgien, Inc
enten mit neu diagnostizierter akuter Quizartinib, dreifach Gesamtüberleben; Zeitrahmen: 3 Jahre Frankreich,
myeloischer FLT3-ITD (+) Leukämie Placebo verblindet nach Einschluss Italien
(QuANTUM-First)
Eine Studie zu Idasanutlin mit Cytarabin NCT02545283 Cytarabin, rando- 447 Gesamtüberleben in der TP53 WT 31.08.2015 u.a. Deutsch- Hoffmann-La Roche Hoffmann-La
gegen Cytarabin plus Placebo bei Idasanutlin, misiert, Population; Zeitrahmen: Randomisie- land, Österreich, Roche
Teilnehmern mit rezidivierter oder Placebo doppelt rung bis Tod, etwa 5,5 Jahre Belgien, Frank-
refraktärer akuter myeloischer Leukämie verblindet reich, Italien
(AML) (MIRROS)
Pevonedistat Plus Azacitidin NCT03268954 Azacitidine, randomi- 450 Ereignisfreies Überleben (EFS); 31.08.2017 u.a. Deutsch- Millennium Phar- Millennium
versus Single-Agent Azacitidin als Pevonedi- siert, offen Zeitrahmen: Randomisierung bis land, Belgien, maceuticals, Inc Pharmaceuti-
Erstlinienbehandlung für Teilnehmer mit stat Transformation zu AML oder Tod, Frankreich, cals, Inc
Myelodysplastischen Syndromen mit bis zu 6 Jahre Italien
erhöhtem Risiko (HR MDS), chronischer
myelomonozytärer Leukämie (CMML)
oder low-blast akuter myelogener
Leukämie (AML) (PANTHER)
Volasertib in Kombination mit niedrig NCT01721876 Placebo, rando- 666 Vollständige Remission (CR); 06.11.2012 u.a. Deutsch- Boehringer Ingelheim Boehringer
dosiertem Cytarabin bei Patienten im Volasertib, misiert, Zeitrahmen 4 Jahre land, Österreich, Ingelheim
Alter von 65 Jahren und älter mit zuvor low dose doppelt CR mit unvollständiger Erholung (CRi); Belgien, Frank-
unbehandelter akuter myeloischer Cytarabin verblindet Zeitrahmen: 4 Jahre reich, Italien,
Leukämie, die für eine intensive Remis- Niederlande
sionsinduktionstherapie nicht in Frage
kommen (POLO-AML-2)
Wirksamkeit von oralem Azacitidin plus NCT01757535 300 mg rando- 472 Gesamtüberleben (OS); Zeitrahmen 31.12.2012 u.a. Deutsch- Celgene Corporation Celgene
Best Supportive Care als Erhaltungs- Oral misiert, 60 Monate land, Belgien, Corporation
therapie bei Probanden mit akuter Azacitidine, vierfach Frankreich, → Ignazia
myeloischer Leukämie in vollständiger Placebo verblindet Italien La Torre, MD
Remission (QUAZAR AML-001)
Sicherheit und Wirksamkeit von ATIR101 NCT02999854 ATIR101, randomi- 69 Graft-versus-host disease-frei, rückfall- 21.12.2016 u.a. Deutsch- Kiadis Pharma Kiadis Pharma
als Begleittherapie zur Blutstammzell- Cyclophos- siert, offen freies Überleben (GRFS); Zeitrahmen: land, Österreich,
transplantation von einem haploidenten phamid mindestens 2 Jahre nach HSCT Belgien, Frank-
Familienspender im Vergleich zu post- reich, Italien,
transplantiertem Zyklophosphamid bei Niederlande
Patienten mit Blutkrebs (HATCY)
Phase-II-Studie mit Blinatumomab NCT01207388 Blinatu- einzelne 116 Prozentualer Anteil der Teilnehmer mit 22.09.2010 u.a. Österreich, Amgen Research Ralf Bargou,
(MT103) bei Patienten mit minimaler momab Gruppen- MRD innerhalb des ersten Behand- Belgien, Frank- (Munich) GmbH Medizinische
Resterkrankung an akuter lymphatischer zuweisung, lungszyklus; Zeitrahmen: 6 Wochen reich, Deutsch- Klinik und
Leukämie (ALL) mit B-Vorläufer (BLAST) offen land, Italien, Poliklinik II,
 Niederlande Würzburg;
 Nicola Gökbu-
 get, Klinikum
 der Goethe
 Universität
 Frankfurt
TEAM-Trial: Mit Bortezomib auf epige- NCT04173585 Bortezo- Einzelne 50 CR/Cri; Zeitrahmen: Zwei Jahre 22.11.2019 Deutschland University Hospital Prof. Carsten
netische Therapieresistenz bei AML mib; Gem- Gruppen- Heidelberg Müller-Tidow,
abzielen (TEAM) tuzumab zuweisung, National Center for Medical Direc-
 Ozoga- offen, MCT Tumor Diseases, tor of Internal
 micin Design Heidelberg Medicine V,
 University
 Hospital
 Heidelberg

Die Übersicht erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Der Fokus liegt auf Studien im europäischen Raum und wird ergänzt durch 2 Phase-2-Studien auf Empfehlung unserer OnkoCampus Koordinatorin Dr.
Maike Janssen.

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Aus der Praxis |

Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität in der Therapie der akuten myeloischen Leukämie

Eine Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität kann eine schwerwie- Die Datenlage zu protektiven Maßnahmen ist insgesamt recht he-
gende Folge einer kurativ-intendierten Krebstherapie sein. Möglich terogen. Diskutiert werden der Einsatz von ACE-Inhibitoren oder
sind akute oder chronische Präsentationen, wobei die akute Kardio- ß-Blockern unter Anthrazyklingabe sowie eine verlängerte Infusi-
toxizität in der Regel nicht dosisabhängig ist und in Form von Herz- onszeit und der Ersatz durch liposomale Substanzen [1]. Keine die-
rhythmusstörungen, akuter Herzinsuffizienz oder einem Myokardi- ser Maßnahmen ist mit einer hohen Evidenz behaftet, im Einzelfall
tis-ähnlichen Bild auftritt [1]. Die chronische Anthrazyklin-induzier- können diese jedoch erwogen werden [1]. Im Gegensatz dazu ist
te Kardiotoxizität ist dosisabhängig und umfasst Präsentationen die engmaschige Kontrolle der LVEF mittels Echokardiographie un-
von subklinischer Einschränkung der linksventrikulären Auswurf- bedingt zu empfehlen [1]. Tritt ein relevanter Abfall der LVEF (auf
fraktion (LVEF) bis hin zur manifesten Herzinsuffizienz. Als gängige 10 Wochen. Die
Grenzwerte der kumulativen Anthrazyklindosierungen basieren
insbesondere auf Datensätzen von Lymphom-, Mammakarzinom-
und Sarkomtherapien [3, 4]. Insofern ist es auch nicht verwunder- Dr. med. Nina Rosa Neuendorff
lich, dass die Inzidenz von linksventrikulären Funktionseinschrän- Medizinische Klinik V
 Im Neuenheimer Feld 410
kungen innerhalb der AML-Therapie höher zu sein scheint. Berich- 69120 Heidelberg
tet werden 12-18% eines Abfalls der LVEF nach einer Ninarosa.neuendorff@med.uni-heidelberg.de
Induktionstherapie [5, 6]. Neben der Dosisdichte könnten weiterhin
die schweren Infektkomplikationen innerhalb der Therapie hierzu Literaturangaben finden sich als Supplemental Material online un-
beitragen [6, 7]. ter www.karger.com/?=DOI508878

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Case Report |

AML und Komorbiditäten interdisziplinär behandeln

Hintergrund Tabelle 2. MRD (minimal residual disease)-Verlauf
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung hämato-
 Zeitpunkt NPM1-Transskripte ABL-Transkripte Ratio %
poetischer Stammzellen mit variabler Beteiligung myeloischer Zell-
reihen. Vor der Verfügbarkeit wirksamer Therapien führte die Er- Prä-Therapie 290516 92743 313
krankung innerhalb eines Jahres bei allen Patienten zum Tod [1]. Zyklus 1 244707 158398 154
Erst mit Einführung der Induktionschemotherapie mit Cytarabin Zyklus 2 41719 152963 27,3
und Daunorubicin konnten Remissionen erreicht werden [2]. Eine Zyklus 3 21 21594 0,096
 Zyklus 4 18 132928 0,014
intensive Induktionschemotherapie ist aufgrund ihres Allgemein-
zustandes und ihrer Komorbiditäten für viele ältere Patienten nicht
möglich. Diesen Patienten konnte bislang nur eine weniger toxi-
sche Therapie mit hypomethylierenden Substanzen wie Azacitidin bestätigte den Verdacht auf eine akute myeloische Leukämie. Mo-
und Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin angeboten wer- lekular- und zytogenetisch ließen sich eine NPM1-, eine DNMT3A-,
den [3, 4]. Die Remissionsraten sind mit ca. 20% jedoch niedriger eine TET2- sowie eine TP53-Mutation nachweisen. Eine parallel
und fast alle Patienten rezidivieren. Klinische Studien konnten zei- zur hämatologischen Diagnostik initiierte kardiologische Abklä-
gen, dass durch das Ergänzen dieser Therapie um den BCL-2 Inhibi- rung erbrachte echokardiographisch den Nachweis eines hoch-
tor Venetoclax deutlich höhere Ansprechraten von bis zu 70% und gradigen, kombinierten Aortenvitium mit führender Stenose-
zum Teil eine längeren Remissionsdauer erzielt werden kann [5, 6]. komponente (Aortenöffnungsfläche 0,6cm², Spitzendruckgradi-
Ältere AML-Patienten mit einer NPM1-Mutation, die mit einer Vene- ent 66 mmHg bei mittelgradig eingeschränkter linksventrikulärer
toclax-Kombinationstherapie behandelt werden, zeigen deutliche Auswurffraktion. Aufgrund des Alters und der kardialen Komorbi-
bessere Ansprechraten sowie ein verlängertes Gesamtüberleben dität entschieden wir uns gegen eine intensive Induktionsthera-
gegenüber der Standardtherapie [7]. Aufgrund dieser Ergebnisse pie und begannen stattdessen eine Kombinationstherapie beste-
ist Venetoclax seit 2018 in den USA für die Behandlung von AML- hend aus Azacitidin und Venetoclax. Ein Antrag zur Kostenüber-
Patienten, die für eine intensive Therapie nicht geeignet sind, zu- nahme an die Krankenkasse für eine Therapie wurde gestellt. Der
gelassen. Patient wurde nach erfolgter Zytoreduktion und Infektbehand-
 lung entlassen.
Der Fall Unter ambulanten Bedingungen wurde eine Therapie mit Azaciti-
Der bei Erstdiagnose 76-jährige Patient stellte sich aufgrund von din (75mg/m2 pro Tag für 7 Tage) und der Eindosierung von Vene-
seit 2 Monaten bestehender Reduktion des Allgemeinzustands mit toclax mit 50mg am 1. und 100mg ab dem 2. Tag des 1. Zyklus unter
Dyspnoe und zunehmender Leistungsminderung in unserer Not- einer Pilzprophylaxe mit Posaconazol 300mg begonnen. Im Verlauf
aufnahme vor. An Vorerkrankungen waren lediglich ein medika- des ersten Zyklus kam es aufgrund einer kardialen Dekompensati-
mentös (Metformin) behandelter, nicht-insulinpflichtiger Diabetes on und nachfolgenden Stauungspneumonie zu einer erneuten
mellitus Typ 2 sowie eine arterielle Hypertonie bekannt. Klinisch stationären Aufnahme. Im Anschluss wurde eine vorsichtige Aufdo-
fielen ein rauhes 3/6 Systolikum mit Fortleitung in die Karotiden sierung einer Herzinsuffizienzmedikation mittels ACE-Hemmer
sowie dezente Beinödeme auf. Laborchemisch imponierte eine und ß-Blocker begonnen, weiterhin wurden der Patient und seine
Leukozytose von 55,1/nl, eine Anämie von 8,9g/dl sowie eine Ehefrau angehalten, ein engmaschiges Blutdruck- und Ge-
Thrombozytopenie von 101/nl. Bei deutlich erhöhtem CRP-Wert, wichtsprotokoll zu erstellen, um einer erneuten Dekompensation
Fieber und CT-morphologisch nachweisbaren milchglasartigen In- vorzubeugen und eine mögliche Katecholaminpflichtigkeit früh-
filtraten wurde eine antibiotische Therapie mit Piperacillin/Tazo- zeitig zu erkennen.
bactam plus Azithromycin eingeleitet. Bei klinischer Dyspnoesym- Einen Monat nach initialer Vorstellung zeigte sich im Knochenmark
ptomatik war eine Sauerstoffapplikation über Nasenbrille erforder- eine partielle Remission mit noch 14% Blasten. Die molekulargene-
lich. tische Untersuchung ergab einen Abfall des NPM1-Mut/ABL-Ver-
Die peripheren Blutausstriche zeigten zahlreiche monozytäre Zel- hältnises auf 154% (Tab.2). Bei kardiologisch und hämatologisch zu
len, darunter Blasten, woraufhin eine zytoreduktive Therapie mit balancierenden Erkrankungen wurde der Plan gefasst, zunächst
Hydroxyurea und eine forcierte intravenöse Hydrierung begon- eine hämatologisch komplette Remission zu erlangen und an-
nen wurde. Bei einem erhöhten Harnsäurespiegel von 11,8mg/dl schließend die Evaluation einer Versorgung mittels endoskopisch
wurde einmalig Rasburicase verabreicht. Unter dieser Therapie implantiertem Aorteklappenersatz (TAVI, trans-arterial valve im-
kam es zu einem raschen Abfall der Leukozyten (Abb 4C), die Knö- plantation) vorzunehmen. Die Leukozyten zeigten sich während
chelödeme und der Sauerstoffbedarf zeigten sich unter forcierter des 1. Zyklus der Therapie mit Azacytidin und Venetoclax konstant
Diurese rasch rückläufig. In der Knochenmarkpunktion mit Biop- bei

ckende Valvuloplastie im Falle einer akuten Dekompensation als
 Akutintervention mit dem Patienten diskutiert wurde. Aufgrund
 der klinisch schwierig abzuwägenden Situation wurden neben der
 engmaschigen Blutdruckkontrollen, wöchentliche klinische Ver-
 laufskontrollen durchgeführt.
 Die folgenden 2 Zyklen Azacitidin/Venetoclax verliefen klinisch
 weitgehend komplikationslos, wobei der 4. Zyklus zur Anpassung
 an den OP-Termin (Abb. 4C) nur verkürzt gegeben wurde (5 Tage
 Azacitidin und Venetoclax ebenfalls nur für 5 Tage). Während dieser
 Zeit bestanden weiterhin reduzierte systolische Blutdrücke sowie
 eine persistierende Dyspnoe als klinisches Korrelat der Aortenklap-
 penstenose. Fünf Monate nach Diagnosestellung und nach Appli-
 kation von insgesamt 4 Zyklen Azacitidin/Venetoclax wurde der
 Aortenklappenersatz mit biologischer Prothese in minimalinvasi-
 ver Technik unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine in milder Hy-
 pothermie durchgeführt. Postoperativ bildete sich die Dyspnoe
 vollständig zurück und der Patient absolvierte eine geriatrische Re-
Abb. 4. A) Knochenmarkausstrich vor Therapiebeginn. B) Knochenmarkausstrich habilitationsmaßnahme. Nach zweimonatiger Therapiepause be-
nach dem 4. Zyklus Azacitidin/Venetoclax. C) Krankheitsverlauf als Verlauf der pe- steht erfreulicherweise weiterhin eine zytologische, komplette Re-
ripheren Leukozyten (blaue Kurve) und peripheren Blasten (gelbe Kurve). L = Hyd- mission (Abb. 4B) mit NPM1-Mut/ABL-Verhältnis

Aus der Forschung |

Chancen und Hindernisse der CAR-T-Zell-Therapie für die akute myeloische Leukämie

Notwendigkeit neuer therapeutischer Optionen für
Patienten mit einer AML
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung
des hämatopoetischen Systems, die durch eine unkontrollierte Pro-
liferation und gestörte Differenzierung der entarteten Stammzelle
gekennzeichnet ist. Hieraus resultierend kommt es zu einer Ver-
drängung der gesunden Hämatopoese, die wiederum eine poten-
tiell lebensbedrohliche Anämie, Thrombozytopenie und/oder Leu-
kozytopenie zur Folge hat. Die Inzidenz der AML liegt in einem Jahr
bei 4 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner, wobei mehr als die
Hälfte der Patienten mit einer neudiagnostizierten AML älter als 65
Jahre alt sind. Trotz einer Vielzahl von therapeutischen Innovatio-
nen hat sich die Prognose der Erkrankung in den letzten 2 Jahr-
zehnten kaum verbessert. Das 5-Jahresüberleben aller Patienten
mit einer AML liegt gerade bei unter 25% [1], wobei diese Rate in
Abhängigkeit der vorliegenden AML-Unterform bzw. des Alters des
Patienten erheblichen Schwankungen unterliegt. Die allogene
Stammzelltransplantation, die im Prinzip die älteste Form der zellu-
lären Immuntherapie darstellt, hat zwar zu einer Verbesserung der Abb. 6. Schematische Darstellung der funktionellen Eigenschaften unterschied-
Gesamtprognose für AML-Patienten geführt, ist jedoch auch mit licher CAR-T-Zellen gegenüber normalen hämatopoetischen Stammzellen und
 AML Blasten, die die Expression des Zielantigens verlieren können (Antigen
einer signifikanten Transplantations-assoziierten Morbiditäts- und
 escape)
Mortalitätsrate verbunden und kommt somit für eine Vielzahl von
älteren Patienten mit AML als therapeutische Option nicht in Be-
tracht. Darüber hinaus erleiden bis zu 40% aller Patienten, die sich
einer allogene Stammzelltransplantation unterzogen haben, ein Er- Hindernisse für den Einsatz von CAR-Zellen bei Patienten
krankungsrezidiv [2]. Diese Zusammenhänge verdeutlichen, dass mit AML
viele Patienten mit AML neuer, innovativer Therapiekonzepte be- Der Einsatz der CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit einer AML
dürfen. gestaltet sich bislang deutlich schwieriger. Ein wesentliches Prob-
 lem stellt dabei die Auswahl eines geeigneten Zielantigens dar,
CAR-T-Zellen: vielversprechender Ansatz für die Behandlung dass idealerweise auf der Oberfläche der Leukämiezellen, nicht
bösartiger Erkrankungen aber auf gesunden hämatopoetischen Stammzellen oder anderen
Die Transfusion von CAR-T-Zellen hat die Behandlung von Patien- physiologischen Gewebszellen exprimiert ist. CD33 und CD123, die
ten mit bestimmten Tumorerkrankungen revolutioniert. CAR steht Alpha-Kette des Interleukin-3-(IL-3)-Rezeptors, sind die bislang am
hierbei für «chimeric antigen receptor» (chimärer Antigenrezeptor) häufigsten verwendeten Zielantigene für die CAR-T-Zell-Therapie
und beschreibt ein synthetisch hergestelltes Konstrukt, bei dem der AML, da sie bei einer Vielzahl von Patienten auf den leukämi-
eine Antigen-erkennende Domänen über eine extrazelluläre so- schen Blasten exprimiert werden [6]. In präklinischen in-vitro und
wie eine den Rezeptor in der Zellmembran verankernde trans- in-vivo-Modellen konnte sowohl für CD33- als auch CD123-spezi-
membranöse Domäne an die CD3 -Signaldomäne des humanen fische CAR-T-Zellen anti-leukämische Aktivität nachgewiesen wer-
T-Zell-Rezeptors gekoppelt ist. Insbesondere in der Behandlung den, sodass sich einige dieser Konstrukte in den USA und in China
von Patienten mit CD19 exprimierenden B-lymphozytären oder in einer frühen klinischen Erprobung befinden. Beide Zielantigene
-blastären Malignomen, wie der akuten lymphatischen Leukämie haben jedoch den großen Nachteil, dass sie auch auf normalen
(B-ALL) sowie bestimmten Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms, hämatopoetischen Stammzellen sowie auf gesunden myeloi-
haben sich CD19-spezifische CAR-T-Zellen als sehr effizient erwie- schen Vorläuferzellen exprimiert werden. Präklinische Untersu-
sen [3, 4]. chen legen somit auch nahe, dass CD33- und CD123-CAR-T-Zellen
Mittlerweile sind mit Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) und Ti- eine erhebliche Knochenmarktoxizität (sog. on-target off-tumor-
sagenlecleucel (Kymriah®) 2 kommerzielle CD19-CAR-T-Zell-Pro- Toxizität) verursachen, die wiederum nur mit einer anschließen-
dukte in Deutschland zugelassen. An der Universitätsklinik Heidel- den allogenen Stammzelltransplantation zu behandeln ist [7, 8].
berg rekrutiert die deutschlandweit erste klinische Studie, in der Das LeY-Antigen ist ein weiteres Antigen, für das spezifische CAR-
eigenständig hergestellte CD19-CAR-T-Zellen der 3. Generation auf T-Zellen in einer klinischen Studie für AML-Patienten geprüft wur-
ihre Sicherheit und Wirksamkeit geprüft werden [5]. den. Die leukämie-spezifische Effektivität konnte jedoch nicht
 überzeugen [9].

 Kompass Onkol 2020;7:90–98 97
 DOI: 10.1159/000508878

Identifikation und Einsatz alternativer Zielantigene für die zu einem vollständigen Expressionsverlust des Zielantigens führen,
CAR-T-Zell-Therapie der AML wodurch die CAR-T-Zellen schließlich unwirksam werden. Um die-
Die oben genannte Problematik der Toxizität gegenüber gesunden sem Phänomen zukünftig vorzubeugen, könnten CAR-T-Zell-Pro-
Zellen und Geweben verdeutlicht den Bedarf an alternativen Anti- dukte hergestellt werden, deren Zytotoxizität gegen gleich mehre-
genen, die als Zielstruktur für die CAR-T-Zell-Therapie bei AML-Pa- re Zielantigene gerichtet ist (z.B. Dual-CAR-T-Zellen) [12].
tienten eingesetzt werden können. In einer wegweisenden Arbeit
haben Perna et al. 2017 einen Algorithmus entwickelt, mit dessen Zusammenfassung
Hilfe 4 Proteine identifiziert werden konnten, die auf AML-Blasten, Die CAR-T-Zell-Therapie hat zu einer signifikanten Prognoseverbes-
idealerweise auch auf leukämischen Stammzellen exprimiert wer- serung für zahlreiche Patienten mit einem CD19-positiven Malig-
den, sich aber auf gesunden Zellen nicht nachweisen lassen: ADG- nom geführt. Der erfolgreiche Einsatz dieser Therapie bei Patienten
RE2, CCR1, CD70 und LILRB2 [10]. Von diesen 4Antigenen wird CD70 mit einer AML setzt die Identifikation geeigneter Zielantigene vor-
bisher als einziges für eine zielgerichtete AML-spezifische Therapie aus, die selektiv auf leukämischen Zellen exprimiert sind, sich auf
genutzt. Ein humaner monoklonaler Antikörper befindet sich be- gesunden Zellen jedoch nicht nachweisen lassen.Dadurch wird das
reits in der klinischen Erprobung. An der medizinischen Klinik V der Risiko unerwünschter Nebenwirkungen minimiert. Aufgrund inten-
Universität Heidelberg laufen die Vorbereitungen für eine Phase-I/ siver Forschung auf diesem Gebiet während der letzten Jahre ist
II-Studie, die die Sicherheit und Effektivität von CD70-spezifischen davon auszugehen, dass auch Patienten mit einer AML in naher Zu-
CAR-T-Zellen bei Patienten mit rezidivierter AML prüfen wird. Dar- kunft von dieser innovativen Therapieoptionen profitieren können.
überhinaus befinden sich in Heidelberg eine Reihe weiterer CAR-
Konstrukte in der präklinischen Entwicklung, die gegen neue AML-
spezifische Ziel-Antigene gerichtet sind. Ziel ist es, auch diese
schnellstmöglich in die klinische Erprobung zu bringen.
Der Verlust des Zielantigens auf den Tumorzellen (sog. «antigen
escape») führt in der Regel auch zu einem Verlust der tumortoxi-
schen Wirkung der CAR-T-Zellen. Für CD19-spezifische CAR-T-Zellen
 Dr. Tim Sauer
ist dieser Effekt detailliert beschrieben [11]. Die leukämischen Blas- Klinik für Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie
ten der AML zeigen bei vielen Patienten einen sehr heterogenen Im Neuenheimer Feld 410
Phänotyp. Dies hat zur Folge, dass sich auch die Expression von 69120 Heidelberg

Zielantigenen auf den Tumorzellen im Verlauf einer Behandlung
verändern kann. Der durch die CAR-T-Zell-Therapie ausgelöste Se- Literaturangaben finden sich als Supplemental Material online un-
lektionsdruck kann daher zu einer Expressionsabnahme bzw. auch ter www.karger.com/?=DOI508878

98 Kompass Onkol 2020;7:90–98
 DOI: 10.1159/000508878