Ansätze zur Neuroprotektion bei Neugeborenen - Ursula Felderhoff-Müser Klinik für Kinderheilkunde I Universitätsklinikum Essen Jahresversammlung ...
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Ansätze zur Neuroprotektion bei Neugeborenen
Ursula Felderhoff-Müser
Klinik für Kinderheilkunde I
Universitätsklinikum Essen
Jahresversammlung der
Niedersächsischen Perinatalerhebung (NPR)
7. Februar 2020
.......keine Interessenkonflikte.... Folie 2 Titel
Ursachen der perinatalen Hirnschädigung
Inflammation
Hypoxie-Ischämie
Hyperoxie
Medikamente
Plazentainsuffizienz
Trauma
Blutungen
Folie 3 Titel
Neuroprotektion bei Frühgeborenen
• Mechanismen
• Neuroprotektive Strategien
- Erythropoietin (EPO)
- jenseits von EPO
Folie 4 Titel
Gehirnentwicklung im letzten Trimester und mit 2 Jahren 25 SSW am ET 24 Monate Folie 5 Titel
Die Epicure Studien (1995 and 2006)
Marlow
Folie 6 et al BMJ 2012
Titel
Die Inzidenz der zystischen PVL geht zurück
n=3287, GA
Preterm phenotype- Encephalopathy of prematurity
Oligos
• Pathologie der weißen Substanz
• kortikale Reduktion
• Ventrikulomegalie
Folie 8 Titel
Hagberg et al. Nat Rev Neurol 2015
Die „multiple hit“ Hypothese
akute Therapien (?)
Dammann et al. Biol Neonat 2004 (for review)
Folie 9 Titel regenerative Therapien
Kaindl et al. J Child Neurol 2009 (for review)
Neuroprotektion bei Frühgeborenen
• Mechanismen
• Neuroprotektive Strategien
- Erythropoietin (EPO)
- jenseits von EPO
Folie 10 TitelEPO und EPO Rezeptor – neuroprotektive Ziele
Folie 11 Titel
Juul et al. Clin Perinatol 2015, Ostrowski et al. J Clin Med. 2018EPO schützt unreife Oligodendrozyten
Occlusion A. Carotis
O2 6 %, 35 min
+/- LPS i.p.
+/- Epo/cEpo 5000IE
LiuFolie
et al.
12 Exp Neurol.
Titel2011Sauerstofftoxizität – experimentelles Modell
PaO2: 75 mmHg
80%O2
PaO2: 25 mmHg
preterm birth
hyperoxia (80% O2)
or
normoxia (21% O2) follow-up
24-48 hrs
Birth p5 p6, 11,
Felderhoff-Mueser et al. Neurobiol Dis 2004
21, 30, 60, 120
Gerstner et al. Ann Neurol 2008
Collins MP (2001) ….. ventilation-related risk factors for cerebral
Dzietko et 13
Folie al. Ann Neurol 2009
Titel
palsy in low birth weight infants. Ped Res, 50:712-719
Sifringer et al. Cell Death Dis 2012EPO reduziert die Hyperoxie-induzierte Hirnschädigung
80%
80%OO22/rEpo
80%
80%OO22/rEpo
Folie 14 Titel
Sifringer et al. Int J Mol Sci 2012
Hoeber et al. 2016 Oxid Med Cell Longev 2016Hyperoxie-induzierte Auswirkung auf die Kognition
80%
80%OO22/rEpo
80%
80%OO22/rEpo
Folie 15 Titel
Hoeber et al. 2016 Oxid Med Cell LongevEPO – klinische Studien bei Frühgeborenen
Keine Signifikanz mit 24 Monaten und 5 Jahren !
Folie 16 Titel
Favrais et al. Neonatology 2014, Natalucci et al. YAMA 2016, jENS meeting 2019Folie 17 Titel
PENUT – EPO bringt keine signifikante Verbesserung des Outcome
Folie 18 Titel
Juul et al. N Engl J Med 2020PENUT – EPO hat keine signifikanten Nebenwirkungen
Folie 19 Titel
Juul et al. N Engl J Med 2020Auswirkungen von EPO auf die Langzeitentwicklung (retrospektiv !)
Epo
Plazebo
Folie 20 Titel
Neubauer et al. Ann Neurol 2010Neuroprotektion bei Frühgeborenen
• Mechanismen
• Neuroprotektive Strategien
- Erythropoietin (EPO)
- jenseits von EPO: Stammzellen
Folie 21 TitelMesenchymale Stammzellen und Exosomen (MSC-EV)
• immunmodulatorisch
• Regenerativ
• aus der Nabelschnur !
Folie 22 TitelExosomen zur Behandlung der Hirnschädigung des FG
Perinatal p0 p3 p4 p5 p 30
inflammation
Bith
MSC-EV Lipopoly- MSC-EV
saccharide
cellular degeneration astro- and microgliosis cognitive function
(Barnes maze)
saline
MSC-EV
MSC-EV LPS
LPS /
Dapi, Iba-1, GFAP
Folie 23 Titel
Drommelschmidt et al. (2017) Brain Behav Immun.Neuroprotektion bei Reifgeborenen
• Mechanismen
• Neuroprotective strategies
- Erythropoietin (EPO)
- cell based regenerative therapies
Folie 24 TitelZielmechanismen zur Neuroprotektion
tertiary phase
• late apoptosis
• Astrogliosis
• Stem cells
therapeutic window •• microglia
EPO activation
•• impaired proliferation,
extracellular vesicles
• synaptogenesis,
primary secondary energy failure
• oligodendrocyte maturation
• ATP, Glucose • cell death
•• Allopurinol
intracellular Ca2+ • •EPO
inflammation
•• EPO
extracellular Glutamate • •Xenon
gliosis
•• Xenon
ROS • anti-apoptotic drugs
For review: Felderhoff-Müser U.
• Melatonin
Folie 25 Titel
• Melatonin
• mitochondrial damage Ped Adolesc Med 2020Hypothermie zur Behandlung der Asphyxie
“Cooling of the asphyxiated
newborn infant is both safe
and beneficial“ –
NNT = 7 - 8
• 11 randomised controlled study (1505 infants)
• term born, >35 SSW
• reduction of mortality and morbidity at 18 months
(RR 0,75 (95% CI 0,68-0,83); RD (-0,15, CI -0,2-0,1)), NNT 7
• mortality (RR 0,75 (95% CI 0,64-0,88; RD -0,09 (95% CI 0,13-0,04)),
NNT 11, 11 trials
• neurolog. morbidity (RR 0,77 (95% CI 0,63 – 0,94); RD -0,13 (95% CI 0,19-0,07))
NNT 8, 8 trials
Folie 26 Titel
Cochrane Database Syst Rev 2013Hochdosis Epo nach Asphyxie – HEAL study
Folie 27 Titel
Juul et al. Neonatology 2018Experimentelles Modell – Application von MSCs zur Regeneration
p0 p9 p9 p 12 p 16 p 30-51
C57Bl/6
birth
4h
hypothermia /
normothermia
dpi 0 dpi 3 dpi 7 dpi 21-42
HIE
1x 106 intranasal
MSC
Occlusion of
A. carotis communis Inflammation Function
experimental groups:
Sham
60 min Hypoxie (10% O2) HI + normothermia (NT)
Trectal=Tphysiol. = 35°C HI + hypothermia (HT)
Folie 28 Titel HI + normothermia + MSC (MSC)
Herz et al. Exp Neurol 2016 HI + hypothermia + MSC (HT+MSC)Morphologie -
Injury Score – Tag 7
Total Hippocampus
Neuronal density – Tag 7 Hippocampus
NeuN /Olig2
Folie 29 Titel n=14-16/group
Herz et al. Brain Behav Immun 2018Hypothermie moduliert den Phänotyp von MSCs
Folie 30 Titel
Herz et al. Brain Behav Immun 2018MSCs und Hypothermie zur Behandlung der Asphyxie Folie 31 Titel Park et al. Plos one 2015, 2018
Mind the gap.......es gibt viel zu tun !
• Untersuchungen zu den Grundlagen der perinatalen Hirnschädigung
- personalisierte Medizin ?
• Untersuchungen unterschiedlicher Stammzellpopulationen
• Entwicklung von off-the shelf MSC etc. Produkten
HORIZON 2020
• Klinische Studien !
Folie 32 TitelNeonatal Neuroscience Lab, UKEssen
Ivo Bendix Dept. of Ped. Cardiology
University of Gießen, Germany
Monia Dewan
Bettina Reich
Karla Drommelschmidt
Mark Dzietko INSERM. Paris
Ralf Herrmann Bobbi Fleiss
Josephine Herz Pierre Gressens
Xin-Lin Hou Dept. of Anesthesiology,
Daniela Hoeber Charité Berlin
Jules Kohaut Marco Sifringer
Karina Kempe University of Geneva
Sebastian Prager Stephane Sizonenko
Mandana Rizazad Johan van der Looij
Hemmen Sabir
Meray Serdar
DFG, EU FP6, HORIZON 2020, BMBF
Institute of Tranfusion Medicine UK Essen Mercator Stiftung,
Bernd Giebel Sparkassenstiftung
Institute of Medical Psychology UK Essen Sonnenfeld Stiftung
Michael Hadmitzky CD Stiftung, Frenzen Stiftung
Kulturstiftung Essen
Department of
Molecular Neurobiochemistry, Stiftung Universitätsmedizin Essen
Ruhr-University Bochum IFORES Programm
Folie 33 Titel
CHIESI, UCB, BioIncept
Rolf HeumannWorld Prematurity Day in Essen 17.11.2020 ! Purple for preemies Folie 34 Titel
Vielen Dank ! Folie 35 Titel
Neuroprotektive Strategien im unreifen Gehirn
Risk Therapy Pre-clinical Clinical Long term
(brain lesions) effects
Inflammation • Antibiotics (Minocyclin) + 0 0
• NSAIDs (Indomethacin) + + 0
• Antenatal steroids ++ ++ +/-
• Immunmodulation + 0 0
Hemodynamics • Surfactant 0 ++ (IVH) +
• Coffein ++ + +
• iNO + +/- 0
• Inotropika 0 0 0
Stress/pain • Opiats +/- +/- 0
Growth • Erythropoietin (Epo) +++ + 0
factors/inflamm • Stem cells ++ 0 0
ation
Excitoxicity/ • Mg-Sulfat +++ + -/+
free radikals • Melatonin ++ - -
Folie 36 TitelPlacental insufficiency & Chorioamnionitis – Epo/MLT treatment
P30
80%
80%OO22/rEpo
80%
80%OO22/rEpo
Folie 37 Titel
Jantzie et al. 2019 Front NeurolMelatonin – plasma concentrations in preterm infants Carloni et al. Molecules 2017 Biran et al. Int J Mol Sci 2019 MELIP study Folie 38 Titel
Sir Isaac Newton Winston Churchill Albert Einstein Folie 39 Titel
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