Das Multiple Myelom Diagnostik, Klassifikation, Therapie - Hessisches Krebsregister

Das Multiple Myelom
Diagnostik, Klassifikation, Therapie

                         AG Tumordokumentation im HOK
                              Soo-Zin Kim-Wanner
                              Frankfurt, 10.02.2021

Übersicht

 Epidemiologie
 Definition und Entwicklung der Plasmazelle
 Krankheitsbild
 Diagnostik
 Klassifikation
 Therapie

Epidemiologie

 Inzidenz: 4-6/100.000 Neuerkrankungen pro Jahr
 ca. 10% aller hämatologischer Krebserkrankungen bzw. 1% aller
  Krebserkrankungen
 Erkrankung des höheren Lebensalters (Median: 68Jahre)
 Ratio Mann:Frau = 2:1
 Ursache weitestgehend unbekannt
 die monoklonale Gammopathie unklarer Signifkanz (MGUS) ist die
  Vorstufe des Multiplen Myeloms

Definition

 das Multiple Myelom ist eine hämatopoetische maligne Erkrankung
 charakterisiert durch monoklonale Vermehrung von Plasmazellen im
  Knochenmark

        Normale Hämatopoese              Multiples Myelom

www.emdos.net

Entwicklung der Plasmazelle I

“Hematopoiesis simple” By A. Rad and Mikael Häggström, M.D (CC BY-SA 3.0)

Entwicklung der Plasmazelle II

                                                © Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik

 • die reife B-Zelle wandert nach Antigenkontakt in das Keimzentrum der
   sekundären lymphatischen Organe (Milz, Lymphknoten, Tonsillen, Mukosa)
 • Weiterentwicklung in antikörperproduzierende Plasmazellen
 • Rückwanderung in das Knochenmark
 • Plasmazellen sind Zellen des Immunsystems
    => Multiple Myelom wird zu den reifzelligen B-Zellneoplasien
      (niedrig malignes B-NHLs) gezählt

Entwicklung des Multiplen Myelom

                                                          Antikörper

                                                     Häufigkeit der Myelomarten:
                                                     IgG 55%
                                                     IgA 20%
                                                     IgD 2%
                                                     IgM und IgE sehr selten

                                                     Leichtketten
                                                     Typ kappa 56%
                                                     Typ lambda 34%

https://diseasesandconditions.net/multiple-myeloma

Krankheitsbild-Symptome
 Verdrängung der normalen Hämatopoese
        Anämie
        Thrombopenie
        Leukopenie

Foto: Hellerhof: Multiple myeloma: X-ray with multiple osteolytic lesions in the forearm.

Krankheitsbild-Symptome
 Verdrängung der normalen Hämatopoese
        Anämie
        Thrombopenie
        Leukopenie
 Knochenschmerzen
        Osteolysen
        Frakturen
 Hyperkalzämie
          Müdigkeit
          Übelkeit
          Verlangsamung/Bewusstseinsstörung
          Herzrhythmusstörungen
 Überproduktion von inaktiven Immunglobulinen
        Nierenversagen
        Infektanfälligkeit (Antikörper-Mangel)

Foto: Hellerhof: Multiple myeloma: X-ray with multiple osteolytic lesions in the forearm.

Diagnostik

 erhöhte BSG
 BB, manuelles Differentialblutbild
 Knochenmarkszytologie und –stanze
 Eiweiß-Elektrophorese und Immunfixation
 im Serum und 24hrs-Urin
 quantitative Immunglobuline
 freie Leichtketten/-quotient (FLC-Ratio)                                              M-Gradient in der
                                                                                        Eiweißelektrophorese
 im Serum: betroffene/nicht betroffene Leichtketten
 ß2-Mikroglobulin
 klinische Chemie (Hyperkalzämie, Nierenwerte)
 Low dose CT (ev. MRT)
 Zytogenetik

                             „An example serum protein electrophoresis.“ von Simon Caulton. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Diagnosekriterien
Updated criteria of the IMWG (International Myeloma Working Group,
2014)

       Klonaler Plasmazellgehalt ≥ 10%
                                                                 ≥ 1 Myelom-
                         +                    oder               definierender
                                                                                                        Multiples
                                                                  Biomarker                             Myelom
              ≥ 1 CRAB-Kriterium

CRAB                                                                       Myelom-definierende Biomarker (SliM)

Hyperkalzämie ( C )          •
                             Ca >2,75 mmol/l (>10,5mg/dl)                  •     Klonaler Plasmazellgehalt ≥ 60%
                            oder >0,25mmol/l >oberer Norm                        (zytologisch und histologisch)
Niereninsuffizienz ( R ) • Kreatinin >=2,0mg/dl (>172µmol/l)               •     FLC-Ratio ≥ 100 or FLC ≥ 100mg/L
                            oder GFR 1,24mmol/l) < u.N.
Knochenbeteiligung ( B ) • >= eine ossäre Läsion
                           in der Bildgebung

Rajkumar et al, Lancet Oncology 2014

Klassifikation
International Staging System (ISS) and R-ISS

Stadium    ISS (2005)                  R-ISS (2015)
     I     beta 2-Mikroglobulin ≤3,5   beta 2-Mikroglobulin ≤3,5 mg/l und
           mg/l und                    Albumin ≥3,5 g/dl und Zytogenetik Standardrisiko
           Albumin ≥3,5 g/dl           und LDH ≤ oberer Normwert
    II     weder ISS I noch III        weder R-ISS I und III
    III    beta 2-Mikroglobulin        beta 2-Mikroglobulin ≥5,5 mg/l und
           ≥5,5 mg/l                   Zytogenetik Hochrisiko (del17, t(4;14), t(14;16))
                                       oder LDH > oberer Normwert

                                                      Klassifikation nach Salmon und
                                                      Durie wird nicht mehr verwendet !

                                           Greipp et al, JCO 2005

Therapie I
 Primärtherapie

                  Induktion: VCD oder VMP oder RD oder VRD oder VMPT
        nein      (in der Regel bis Progress/Toxizität)

HD-Tx

                                          Mobilisierung   HD-Tx +
         ja       Induktion                                                           Erhaltung
                                          /Apherese       auto SCT         Konsoli-
                                                                           dierung

                  4 Zyklen                Endoxan         HD-                         Bortezomib
                  VRD                     CAD             Melphalan                   Lenalidomid
                  VCD                     +G-CSF          + auto SCT                  24Monate/
                                                                                      Progress
                  VTD                                     Ev. Tandem bei
                                                          Hochrisiko
                  VD

V=Bortezomib, R=Lenalidomid, D=Dexamethason, C=Cyclophosphamid, T=Thalidomid,
A=Doxorubicin

Therapie II
  Rezidivtherapie

Zweifach-      Lenalidomid              Bortezomib               Carfilzomib
kombination    Dexamethason             Dexamethason             Dexamethason

                      +                         +                        +

Dreifach-      Carfilzomib              Daratumumab              Cyclophosphamid
kombination    oder                     oder
               Daratumumab              Cyclophosphamid
               oder
               Ixazomib
               oder
               Cyclophosphamid

Weitere Substanzen: Pomalidomid, Panobinostat, Daratumumab, Bendamustin, Elotzumab

Remissionskriterien
Responskriterien der IMWG
Kriterien
                                                  M Protein           Freie Leichtketten (FLC-    Weichteil-             Plasmazellen im
                       M Protein Elektrophorese
                                                  Immunfixation       Quotient1)                  Manifestation          Knochenmark
Status
sCR
                                                  nicht nachweisbar                                                      ≤ 5 %; keine klonalen
(alle Kriterien sind                                                normalisiert                  nicht nachweisbar
                                                  in Serum und Urin                                                      Plasmazellen nachweisbar
erfüllt)
CR
                                                  nicht nachweisbar
(alle Kriterien sind                                                                              nicht nachweisbar      ≤5%
                                                  in Serum und Urin
erfüllt)
                       ≥ 90% Reduktion im
VGPR                   Serum und < 100 mg/24h
(alle Kriterien sind   im Urin oder kein M       nachweisbar
erfüllt)               Protein in Serum und Urin
                       nachweisbar
                                                                                                                       > 50 % Reduktion der
                       ≥ 50% Reduktion im                                                                              Infiltration, falls Anteil vor
                                                                      > 50 % Reduktion der
                       Serum und ≥ 90%                                                           > 50 % Reduktion      Therapie > 30% und falls
PR                                                                    Differenz, falls M-Protein
                       Reduktion im Urin oder <                                                  (obligates Kriterium) M-Protein und FLC
                                                                      nicht bestimmbar
                       200 mg/24h im Urin                                                                              Quotient nicht
                                                                                                                       bestimmbar
SD                     weder Kriterien von sCR, CR, VGPR, PR noch PD erfüllt

                       ≥ 25% Anstieg im Serum                         ≥ 25% Anstieg der                                  > 25 % Anstieg in Bezug
                       und absolut ≥ 0,5 g/dl                         Differenz der freien                               auf den niedrigsten
                                                                                                  Neuauftreten oder
PD                     und/oder ≥ 25% Anstieg                         Leichtketten (dFLC) im                             erreichten
                                                                                                  Progress
                       im Urin oder absolut ≥                         Serum, absolut um                                  Infiltrationsgrad und
                       200 mg/24h                                     mindestens 100mg                                   absolut ≥ 10%

sCR=stringente komplette Remission, CR=komplette Remission, VGPR=sehr gute partielle Remission, PR=partielle Remission, SD=stabile
Erkrankung, PD, progrediente Erkrankung
Kumar et al, Lancet Oncology 2016

Vielen Dank!

Dr. med. Soo-Zin Kim-Wanner
Leiterin der Landesauswertungs- und Abrechnungsstelle
Hessisches Krebsregister