Erkenntnisse und Hypothesen - COVID-19-Therapie - Deutsches Ärzteblatt
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MEDIZINREPORT
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Thema COVID-19-Therapie
Erkenntnisse und Hypothesen
Für manche Ansätze der Therapie von COVID-19-Patienten gibt es erste klinische Hinweise auf eine
Wirkung, für andere bleibt ein Benefit für die Schwerkranken hochspekulativ. Eine Momentaufnahme.
D
ie Entwicklung neuer, spezi- SARS-CoV-2 in die Zellzelle hem- (3). Die Substanz ähnelt dem in der
fischer Substanzen zur The- men, sowie Immunmodulatoren, HIV-Therapie verwendeten Tenofo-
rapie von COVID-19-Pa- die den pathogenetisch bedeutsa- viralafenamid und ist die Prodrug
tienten nimmt Zeit in Anspruch. men Zytokinsturm mindern sollen. eines Adenosin-C-Nukleosids. Ur-
Daher haben bereits in anderen In- Im Folgenden wird die klinische sprünglich zur Behandlung des
dikationen erprobte Substanzen Evidenz und Relevanz dieser An- Ebola-Virus entwickelt, aber nach
Vorrang – insbesondere solche, die sätze diskutiert. enttäuschenden Ergebnissen (4)
sich bei genetisch verwandten Beta- von Gilead in dieser Indikation
coronaviren wie SARS und MERS Inhibitoren der viralen aufgegeben, wird Remdesivir
als wirksam erwiesen haben. Viele RNA-Synthese derzeit in 2 großen randomisier-
Vorschläge der letzten Wochen ● SARS-CoV-2 ist ein einzel- ten Phase-III-Studien bei rund
kommen dabei lediglich aus Tier- strängiges RNA-β-Coronavirus. 1 000 Patienten mit sowohl mil-
modellen, Zellkulturmodellen oder Einige nichtstrukturelle Proteine den bis moderaten als auch
gar virtuellen Modellierungen. Für wie Proteasen, RNA-Polymerase schweren COVID-19-Erkrankun-
manche Ansätze gibt es erste klini- und Helikase, aber auch akzessori- gen getestet. Bereits Ende April
sche Hinweise, für andere bleibt ein sche Proteine bieten potenzielle An- 2020 sollen die Studien abgeschlos-
Benefit für die Patienten spekulativ. griffspunkte. sen sein, aktuell rekrutieren auch
Den immensen Forschungsdruck ● Remdesivir (RDV) ist ein breit mehrere deutsche Zentren.
Fotos: CDC Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMS
zeigt ein Blick auf die WHO-Liste antiviral wirksames Nukleotidana- Von der WHO wurde Remdesivir
ICTRP zu COVID-19 (1). Sie liste- logon, das in vitro bereits in submi- als der vielversprechendste Kandi-
te am 20. März 508 klinische Studi- kromolaren Konzentrationen die dat für die Behandlung von CO-
en, davon 244 rekrutierende. RNA-abhängige RNA-Polymerase VID-19 eingestuft. Experimentelle
Mehrere therapeutische Ansätze (RdRP) und somit die Replika- Daten aus dem Mausmodell zeigten
sind zu unterscheiden: antivirale tion verschiedener Coronaviren in bei MERS eine bessere prophylak-
Substanzen, die entweder Enzym- Atemwegsepithelzellen hemmte tische und therapeutische Wirksam-
systeme oder den Eintritt von (2). Dies gilt auch für SARS-CoV-2 keit als eine Kombination aus Lopi-
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navir/Ritonavir (siehe unten) und proteingebundenem Lopinavir zu berichtete über ermutigende Ergeb-
Interferon Beta. Remdesivir verbes- niedrig sind, um die Virusreplikati- nisse bei 340 COVID-19-Patienten
serte die Lungenfunktion und ver- on zu hemmen. Es bleibt abzuwar- in Wuhan und Shenzhen. Mit Favi-
ringerte die Viruslast der Lunge und ten, ob die erreichten Plasmaspiegel piravir zeigten die Patienten kürze-
pulmonale Schäden (5). Auch der für die frühe Behandlung milder re Fieberperioden (2,5 vs. 4,2 Ta-
erste Patient mit SARS-CoV-2 in Fälle ausreichen. gen), eine schnellere Virusclearan-
den USA verbesserte sich nach in- Für den bei der HIV-Infektion ef- ce (4 vs.11 Tagen) und eine Verbes-
travenöser Behandlung dramatisch fektiveren Proteaseinhibitor Daru- serung der radiologischen Befunde
mit Remdesivir (6). navir ist am 18. März in Spanien ei- (20). Obwohl bislang keine wissen-
Resistenzen für Remdesivir bei ne große Studie (CQ4COV19) mit schaftlichen Daten vorliegen, wur-
SARS wurden in Zellkulturen gene- geplanten 3 040 Teilnehmern an- de Favipiravir in China unter dem
riert, sie scheinen aber immerhin die gelaufen. Dabei werden Patien- Handelsnamen Favilavir® (hier-
®
Fitness zu reduzieren (7). Ähnliches ten mit milder Symptomatik zulande: Avigan ) eine 5-jähri-
wird auch bei MERS gesehen (8). unmittelbar nach positivem ge Zulassung erteilt – ein wohl
Tiermodelle legen nahe, dass eine ein- SARS-CoV-2-Test mit Daruna- auch in China einmaliger Vor-
mal tägliche Infusion von 10 mg/kg vir und Chloroquin behandelt. Es gang.
Remdesivir ausreichen könnte – phar- gibt zudem Pressemitteilungen zu ● Ribavirin, langjährig bekannt
makokinetische Daten für Menschen antiviralen Wirkungen von Daruna- aus der Hepatitis C-Therapie, ist ein
fehlen freilich. In den beiden großen vir in Zellkulturen (16). Hersteller Guanosinanalogon und RNA-Syn-
Phase-III-Studien zu COVID-19 wird Janssen-Cilag veröffentlichte am these-Inhibitor, der wahrscheinlich
analog zu den Ebola-Studien mit einer 13. März allerdings ein Schreiben auch die RdRp hemmt (21). Bei
Initialdosis von 200 mg an Tag 1 be- an die EMA, dass „Darunavir auf- SARS und MERS wurde Ribavirin
gonnen, gefolgt von 100 mg für wei- grund vorläufiger, unveröffentlich- meist mit Lopinavir/Ritonavir oder
tere 4 oder 9 Tage. Die Verträglich- ter Ergebnisse eines In-vitro-Expe- Interferon kombiniert, ein eigener
keit scheint gut zu sein. riments wahrscheinlich keine signi- Effekt ist bislang nicht nachgewie-
● Lopinavir und Darunavir: Von fikante Aktivität gegen SARS-CoV sen worden (22).
diesen Inhibitoren der HIV-Protea- aufweisen wird – bei Verabreichung ● Sofosbuvir ist ein auch in der He-
se wird vermutet, dass sie auch die in der zugelassenen Dosis zur Be- patitis-C-Therapie verwendeter Po-
3-Chymotrypsin-ähnliche Protease handlung von HIV-1-Infektionen“. lymerase-Inhibitor. Modellierungs-
von Coronaviren hemmen. Lopina- Diverse weitere Studien zu bei- studien zeigen, dass die Substanz
vir wurde in China mit Beginn des den HIV-PIs (und weiteren PIs) auch die RdRP hemmen müsste
Ausbruchs häufig eingesetzt (9). sind dennoch angelaufen. Cave: (21). Sofosbuvir ist in der Regel
Mindestens 3 Fall-Kontroll-Studien Beide Substanzen dürfen nicht ge- sehr gut verträglich. Auch die Fix-
zu SARS und MERS (10–12) wei- mörsert werden, was den Einsatz kombinationen mit den HCV-Pro-
sen auf eine Wirkung hin, die Da- bei beatmeten Patienten erschwert. teasehemmern Velpatasvir und Le-
tenlage ist allerdings ungenügend. ● Favipiravir ist wie Remdesivir dipasvir sind interessant, da diese
Die Viruslast bei SARS scheint ein breit antiviral wirksamer RNA- möglicherweise auch die Protease
mit Lopinavir tatsächlich rascher zu Polymerase-Inhibitor, der in eini- von SARS-CoV-2 hemmen (23) –
sinken als ohne (11); auch für CO- gen Ländern für die Influenza A Studien sind angeblich geplant,
VID-19 sind schon Einzelfälle be- und B zugelassen ist (17). Favipira- aber noch nicht offiziell registriert.
schrieben (13). vir wird intrazellulär in eine aktive
In einer kleinen Studie aus Sin- Form umgewandelt und von der vi- Antivirale
gapur zeigte Lopinavir keinen Ein- ralen RNA-Polymerase als Substrat Entry-Inhibitoren
fluss auf die SARS-CoV-2-Clearan- erkannt, wodurch die RNA-Poly- Die meisten Coronaviren docken
ce in nasalen Abstrichen (14). Da- meraseaktivität gehemmt wird (18). über ihr Spike-(S-)Protein an zellu-
rüber hinaus fand die erste offen In einer In-vitro-Studie zeigte diese läre Rezeptoren an. Mit einer schier
randomisierte Open-Label-Studie Verbindung keine starke Aktivität unglaublichen Geschwindigkeit ha-
bei 199 hospitalisierten Erwachse- gegen ein klinisches Isolat von ben mehrere Arbeitsgruppen, da-
nen mit schwerer COVID-19-Er- SARS-CoV-2. runter eine deutsche, innerhalb we-
krankung keinen klinischen Nutzen Am 14. Februar wurde allerdings niger Wochen den Eintritt von
mit Lopinavir-Ritonavir über die in Shenzhen eine Pressemitteilung SARS-CoV-2 in die Zielzelle auf-
Standardversorgung hinaus (15). veröffentlicht (19). Danach zeigten geklärt (24). Ähnlich wie SARS-
Auch der Anteil der Patienten mit die vorläufigen Ergebnisse einer CoV benutzt auch SARS-CoV-2 als
nachweisbarer viraler RNA wurde Studie mit 80 Patienten, dass Favi- wichtigsten Rezeptor Angiotensin-
nicht beeinflusst, was auf einen feh- piravir „eine stärkere antivirale Converting-Enzym 2 (ACE2), ein
lenden antiviralen Effekt hindeuten Wirkung hatte als Lopinavir/Riton- Oberflächenprotein, das in diversen
könnte. Es könnte sein, dass die avir“, zudem wurden signifikant Organen und auf Lungen-AT2-Al-
durch die in der HIV-Therapie übli- weniger Nebenwirkungen beobach- veolarepithelzellen vorkommt.
che Dosierung von 400/100 mg tet. Eine weitere Pressemitteilung Die Affinität für diesen ACE2-
BID erreichten Konzentrationen an von offizieller chinesischer Seite Rezeptor scheint bei SARS-CoV-2
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höher zu sein als bei anderen Co- sein. In einem chinesischen Konsen- validen Daten. Ob es einen direkten
ronaviren. Unbewiesen bleibt die suspapier vom 12. März wird es bei Effekt bei influenzanegativen Pa-
Hypothese, wonach ACE-Hemmer Patienten sowohl mit leichten als tienten mit COVID-19-Pneumonie
über eine erhöhte Expression des auch schweren Pneumonien emp- gibt, ist mehr als fraglich.
ACE2-Rezeptors schwere COVID- fohlen (33). Diverse Studien sind ● Umifenovir (Arbidol®) ist ein
19-Verläufe begünstigen. Ein Hy- geplant, auch zur Prophylaxe. breit wirksames antvirales Medika-
pertonus war in der bislang größ- ● Hydroxychloroquin ist vermut- ment, das als Membran-Fusions-In-
ten Studie zu 1 099 Patienten mit lich wirksamer als Chloroquin (34); hibitor in Russland und China für
COVID-19 mit einem erhöhten Ri- nach In-vitro-Daten wird Hydro- die Prophyaxe und Behandlung der
siko (24 % vs. 13 %) für schwere chloroquin in einer Loading-Dosis Influenza zugelassen ist. Von chine-
Verläufe verbunden (25). In dieser von 400 mg empfohlen, gefolgt sischen Leitlinien wird es bei CO-
Studie wurde allerdings die Kome- von einer Erhaltungstherapie von VID-19 empfohlen. Einer chinesi-
dikation nicht erfasst; die Fachge- 200 mg, jeweils 2-mal täglich (34). schen Pressemitteilung zufolge ist
sellschaften raten vom Absetzen der In einem Mini-Review über die Er- es imstande, die Replikation von
ACE-Hemmer ab (26). gebnisse von mehr als 100 Patien- SARS-CoV-2 in niedrigen Kon-
Überdies scheint die Bindung ten soll Chloroquinphosphat im- zentration (10–30 μm) zu hemmen
von SARS-CoV-2 an ACE2 zu ei- stande sein, den Krankheitsverlauf (16).
nem Ungleichgewicht im RAS- abzumildern und zu verkürzen (35). In einer kleinen retrospektiven
System zu führen. Tierstudien ha- Da valide klinische Daten fehlen, und unkontrollierten Studie bei
ben gezeigt, dass dieses durch wird diese Hypothese von einigen leichten bis mittelschweren CO-
ACE-Hemmer im Verlauf einer Experten erheblich bezweifelt (36). VID-19-Fällen wurden 16 Patien-
Pneumonie sogar eher günstig be- Ein positiver Effekt von Chloro- ten, die mit oralem Umifenovir
einflusst werden könnte (27, 28). quin, das über Jahrzehnte erfolglos 3 × 200 mg/Tag und Lopinavir/r
● Camostat (Foipan®): Neben der bei einer Vielzahl akuter Viruser- behandelt wurden, jeweils mit 17
Bindung an den ACE2-Rezeptor ist krankungen getestet wurde, wäre Patienten verglichen, die 5–21 Tage
noch ein Priming respektive eine der erste dieser Art. Am 17. März er- Lopinavir/r als Monotherapie erhal-
Ausspaltung des Spike-Proteins schien ein vorläufiger Bericht aus ten hatten (40). Zu Tag 7 (13) wur-
notwendig, was die Fusion viraler Marseille (37) über eine kleine den in der Kombinationsgruppe
und zellulärer Membranen ermög- nichtrandomisierte Studie mit 36 Pa- die Nasopharynxproben in 75 %
licht. SARS-CoV-2 verwendet dafür tienten. (94 %) negativ, verglichen mit
die zelluläre Protease-Transmem- Am Tag 6 waren 70% der 35 % (53 %) unter Lopinavir/r-Mo-
bran-Protease Serin 2 (TMPRSS2). Nasopharynxabstriche virusfrei (so- notherapie. Thorax-CT-Scans ver-
Substanzen, die diese Protease in- gar 100 %, wenn Azithromycin besserten sich in 69 % gegenüber
hibieren, hemmen somit den Ein- zugesetzt wurde), 13 % in der Kon- 29 %, eine nachvollziehbare Erklä-
tritt (29). Der in Japan für die Be- trollgruppe. Methodische Mängel rung boten die Autoren für diesen
handlung chronischer Pankreatiti- (nachträglicher Ausschluss von Pa- erstaunlichen Effekt nicht.
den zugelassene TMPRSS2- Inhi- tienten, unklare Behandlungsent- ● Baricitinib (Olumiant®) ist ein
bitor Camostat blockierte den zel- scheidungen, Imbalancen zwischen für die rheumatoide Arthritis zuge-
lulären Eintritt des SARS-CoV-2-Vi- Fällen und Kontrollen) lassen aller- lassener janusassoziierter Kinase-
rus (24). In Dänemark wird in Kürze dings Zweifel an der Validität der (JAK-)Hemmer. Mithilfe virtueller
eine Phase-IIa-Studie beginnen. Daten aufkommen. Screeningalgorithmen wurde Bari-
● Chloroquin wird zur Vor- Eine kleine randomisierte Stu- citinib als eine Substanz identifi-
beugung und Behandlung von die aus China an 30 Patienten ziert, die die ACE2-vermittelte En-
Malaria eingesetzt und ist als zeigte keinerlei klinische oder dozytose hemmen könnte (41). Wie
Entzündungshemmer bei rheu- virologische Effekte (38). auch andere JAK-Hemmer (Fedra-
matoider Arthritis und Lupus ● Oseltamivir (Tamiflu®) ist ein tinib oder Ruxolitinib) könnte Bari-
erythematodes wirksam. Die Neuraminidase-Hemmer, der für citinib über eine Signalinhibition
potenzielle, breit antivirale Wir- die Therapie und Prophylaxe der eventuell auch die Folgen der er-
kung beruht auf einer Erhöhung Influenza zugelassen ist. Wie Lopi- höhten Zytokinspiegel mindern,
des endosomalen PH-Werts, die navir wurde auch Oseltamivir aktu- die typischerweise bei Patienten
die Virus-Zell-Fusion stört. Auch ell häufig in China verwendet (25). mit COVID-19 beobachtet werden
die Glykosylierung von zellulären Möglicherweise ist der Therapiebe- (42). Studien sind noch nicht regis-
Rezeptoren von SARS-CoV wird ginn unmittelbar nach Ausbruch der triert (Stand 25. März).
gestört (30–32), bei SARS-CoV-2 Symptome entscheidend. Kontrol-
darüber hinaus möglicherweise auch lierte Daten gibt es allerdings nicht. Immunmodulatoren und
Post-Entry-Schritte (3). Indiziert ist Oseltamivir am ehesten Immuntherapien
Neben den antiviralen könnten bei begleitender Influenzakoinfek- Antivirale Medikamente könnten
auch entzündungshemmende Aktivi- tion, die bei MERS-Patienten mit am ehesten verhindern, dass sich
täten für die Wirkung bei CO- rund 30 % recht häufig vorkam leichte COVID-19-Erkrankungen
VID-19-Pneumonie verantwortlich (39). Für COVID-19 gibt es keine verschlechtern. Bei schwerkranken
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Patienten sind andere, adjuvante COVID-19-Patienten verringerte talität hin; die Studienqualität wur-
Strategien notwendig. Coronaviren Methylprednisolon bei Patienten de allerdings durchweg als schlecht
induzieren überschießende und mit ARDS die Mortalität (50). beurteilt (58). Frisch gefrorenes
aberrante, letztlich unwirksame Im- Andererseits gibt es Hinweise für Plasma oder Immunglobulin von
munantworten des Wirts, die mit eine verzögerte Clearance (51), die genesenen MERS-Patienten wur-
schweren Lungenschäden verbun- auch schon bei SARS beobachtet de diskutiert (59, 22). Genesene
den sind (43). Ähnlich wie bei wurde (46). In einer Konsensus-Er- SARS-Patienten entwickeln eine
SARS und MERS entwickeln eini- klärung der Chinese Thoracic Socie- neutralisierende Antikörperantwort
ge COVID-19-Patienten ein akutes ty vom 8. Februar sollten Kortikoste- gegen das virale Spike-Protein. Ers-
Atemnotsyndrom (ARDS), oft ver- roide deshalb nur mit Vorsicht, nach te Ergebnisse deuten darauf hin,
bunden mit einem Zytokinsturm sorgfältiger Abwägung, in niedriger dass diese Antwort sich auch auf
(44). Dosis (≤ 0,5–1 mg/kg Methylpredni- SARS-CoV-2 erstreckt (60). In ei-
Verschiedene wirtsspezifische solon oder Äquivalent pro Tag) und ner kleinen Pilotstudie zeigten
Therapien zielen darauf ab, den vor allem kurz (≤ 7 Tage) gegeben 5 kritisch kranke, beatmete Patien-
Schaden durch die Dysregulation werden (52). ten mit COVID-19 und ARDS nach
proinflammatorischer Zytokin- und ● Tocilizumab (Roactemra®) ist der Verabreichung neutralisierender
Chemokinreaktionen zu begrenzen ein monoklonaler Antikörper, der Antikörper von Rekonvaleszenten
(45). Auch Immunsuppressiva, In- auf den Interleukin-6-Rezeptor ab- eine klinische Verbesserung (61).
terleukin-1-Blocker wie Anakinra zielt. Er ist für die rheumatoide Am 26. März genehmigte die FDA
oder Januskinase-Inhibitoren kom- Arthritis zugelassen und weist die Verwendung von Plasma von
men infrage (44). ein gutes Sicherheitsprofil auf. genesenen Patienten zur Be-
Zu den diskutierten „umfunktio- Es existieren vorläufige und handlung von schwerkranken
nierten“ Arzneimitteln mit hervor- ermutigende Ergebnisse einer Menschen mit COVID-19 (62).
ragenden Sicherheitsprofilen gehö- unkontrollierten, retrospektiven Weitere immunmodulatorische
ren Cholesterinhemmer, Wirkstoffe Studie bei 20 Patienten mit und andere Ansätze in klinischer
gegen Diabetes, Arthritis, Epilep- schwerer COVID-19-Erkrankung Testung sind unter anderem Beva-
sie, Krebs, aber auch Antibiotika. und erhöhten IL-6-Spiegeln (53). cizumab, Brilacidin, Cyclosporin,
Sie sollen die Autophagie modulie- Tocilizumab sollte Patienten mit Fingolimod, Lenalidomid und Tha-
ren, andere Immuneffektormecha- schweren Verläufen vorbehalten lidomid, Sildenafil, Teicoplanin so-
nismen und die Produktion antimi- bleiben, bei denen andere Thera- wie diverse monoklonale Antikör-
krobieller Peptide fördern und be- pien versagt haben. In Italien ist ei- per (63). Auch zelluläre Therapie-
schädigte Gewebe reparieren. ne Studie mit Patienten mit CO- ansätze werden erwogen.
● Kortikosteroide sind in der Pra- VID-19 und erhöhten IL-6-Spie- Es ist zu hoffen, dass das hiesi-
xis gut bekannt. In der bislang geln angelaufen. In den USA hat ge Gesundheitssystem ausreichend
größten Beobachtungsstudie von außerdem ein Phase-II/III-Programm vorbereitet ist, dem aktuellen Aus-
1 099 COVID-19-Patienten erhiel- für den IL-6-Rezeptorantagonisten bruch standhalten wird und die in
ten insgesamt 19 % Kortikosteroi- Kevzara® (Sarilumab) bei bis zu dieser Übersicht aufgezeigten Op-
de, bei schweren Krankheitsverläu- 400 Patienten begonnen. tionen auch wirklich solche sein
fen fast die Hälfte (25). Gemäß den Siltuximab (Sylvant®) ist eben- werden. Ebenso dringlich ist, dass
aktuellen WHO-Leitlinien werden falls ein gegen IL-6 gerichteter An- in dieser schwierigen Situation
Steroide außerhalb von Studien tikörper. Zugelassen für den idiopa- auch trotz des immensen Drucks
aufgrund bekannter Komplikatio- thischen multizentrischen Morbus elementare Grundsätze der Ent-
nen, insbesondere Superinfektionen, Castleman, bindet sie allerdings di- wicklung und Erforschung von Me-
dennoch nicht empfohlen. Ein sys- rekt an IL-6 und nicht wie Tocilizu- dikamenten nicht außer Kraft ge-
tematischer Review bei SARS (46) mab oder Sarilumab an den Rezep- setzt werden. Die Sicherheit der Pa-
erbrachte keinen Benefit und nur tor. Erste Ergebnisse der italieni- tienten sollte hierbei stets an erster
Nebenwirkungen (avaskuläre Ne- schen Pilotstudie SISCO werden in Stelle stehen
krosen, Psychosen, Diabetes). Al- Kürze erwartet. Prof. Dr. med. Christian Hoffmann
lerdings wird der Einsatz bei CO- ● Interferone: Bei MERS blie- Infektionsmedizinisches Centrum Hamburg
VID-19 weiter kontrovers disku- ben Interferone ohne überzeugende PD Dr. med. Christoph Spinner
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II,
tiert (47, 48). Wirkung. Trotz hochrangig publi-
Klinikum rechts der Isar, TU München
So wurde in einer retrospektiven zierter Effekte in Zellkulturen (54)
Studie mit 401 SARS-Patienten zeigte sich in klinischen Studien in
Interessenkonflikt: Die Autoren erklären,
festgestellt, dass niedrige Dosen die Kombination mit Ribavirin kein dass kein Interessenkonflikt besteht.
Mortalität senken und die Kranken- überzeigender Benefit (55–57).
Dieser Artikel unterliegt nicht dem
hausdauer für kritisch Kranke ver- ● Passive Immunisierung: Eine Peer-Review-Verfahren.
kürzt – ohne eine Sekundärinfekti- Metaanalyse von Beobachtungsstu-
on und andere Komplikationen zu dien zur passiven Immuntherapie
Literatur im Internet:
verursachen (49). In einer retro- bei SARS und schwerer Influenza www.aerzteblatt.de/lit1420
spektiven Studie an insgesamt 201 deutet auf eine Abnahme der Mor- oder über QR-Code.
A 714 Deutsches Ärzteblatt | Jg. 117 | Heft 14 | 3. April 2020MEDIZINREPORT
Zusatzmaterial Heft 14/2020, zu:
COVID-19-Therapie
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