FACHGRUPPE MOLEKULARE UROLOGIE DER ARBEITSGRUPPE UROLOGISCHE FORSCHUNG (AUF) DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR UROLOGIE - AUF: STUDIEN ...
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Systemische Immuncheckpoint-Inhibition
Fachgruppe Molekulare Urologie der
Arbeitsgruppe urologische Forschung
(AuF) der Deutschen Gesellschaft für
Urologie
Der Urologe
Organ der Deutschen Gesellschaft für
Urologie Organ des Berufsverbandes
der Deutschen Urologen
ISSN 0340-2592
Volume 57
Number 5
Urologe (2018) 57:583-590
DOI 10.1007/s00120-018-0622-6
1 23Your article is protected by copyright and all rights are held exclusively by Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature. This e-offprint is for personal use only and shall not be self-archived in electronic repositories. If you wish to self-archive your article, please use the accepted manuscript version for posting on your own website. You may further deposit the accepted manuscript version in any repository, provided it is only made publicly available 12 months after official publication or later and provided acknowledgement is given to the original source of publication and a link is inserted to the published article on Springer's website. The link must be accompanied by the following text: "The final publication is available at link.springer.com”. 1 23
Author's personal copy
Molekulare Urologie praxisnah
Urologe 2018 · 57:583–590 F. C. Roos1 · C. Becker2 · M. B. Stope3 · I. Tsaur4 · Fachgruppe Molekulare Urologie
https://doi.org/10.1007/s00120-018-0622-6 der Arbeitsgruppe urologische Forschung (AuF) der Deutschen Gesellschaft für
Online publiziert: 22. März 2018 Urologie
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von 1
Springer Nature 2018 Klinik für Urologie des Universitätsklinikums, Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt, Frankfurt,
Deutschland
2
Forschungskoordination, Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU) e. V., Düsseldorf, Deutschland
3
Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsmedizin Greifswald, Greifswald, Deutschland
4
Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
Systemische Immuncheckpoint-
Inhibition
Eine vielversprechende Therapie
urologischer Tumoren?
Funktion des Immunsystems mun-Escape-Strategien von Tumorzel- muncheckpoints bezeichnet. Und ebenso
und Ausweichstrategien der len erscheint aus dieser Betrachtung an dieser Stelle setzt eine bedeutende Im-
Krebszellen als ein vielversprechender Ansatz, die mun-Escape-Strategie der Tumorzellen
therapeutischen Maßnahmen gegen den an, indem diese nämlich die Kontroll-
Das menschliche Immunsystem ist ver- Krebs zu ergänzen. funktion der Immunzellen imitieren
antwortlich für die Abwehr einzelner Zytotoxische T-Zellen sind in höchs- und ihrerseits verschiedene inhibito-
körperfremder Strukturen wie auch ge- tem Maße effektiv [4, 5]. Um überschie- rische B7-Liganden exprimieren: PD-
samter Krankheitserreger (. Abb. 1A). ßende Immunantworten oder fatale L1 oder PD-L2, um über den Rezeptor
Das Erkennen von körperfremd spielt Autoreaktivitäten zu verhindern, gibt PD-1 die Proliferationsrate der CTLs zu
zudem eine wichtige Rolle bei der Besei- es natürliche Kontrollmechanismen, die reduzieren und die Apoptosekaskade in
tigung von gealterten und geschädigten die Aktivität und die klonale Expansion diesen Zellen auszulösen, und CD80 und
körpereigenen Zellen – so auch von Tu- der CTLs limitieren (. Abb. 1B). Ver- CD86, um über den Rezeptor CTLA-
morzellen. Diese Zellen unterscheiden antwortlich sind regulatorische T-Zel- 4 die Aktivität der CTLs zu hemmen
sich durch mehr oder weniger große Ver- len (T-Regs, früher: T-Suppressorzel- (. Abb. 1C1).
änderungen von gesunden Körperzellen len) und antigenpräsentierende Zellen Die Expression von PD-Liganden ist
und werden daher gezielt vom Immun- (APCs, z. B. dendritische Zellen) die über inzwischen für viele Tumorgewebe be-
system erkannt und inaktiviert. Dass die interzelluläre Signaltransduktion die na- schrieben, u. a. in Malignomen in Lun-
Immunabwehr dies bei krebserkrankten türliche Tendenz zur Autoimmunität ge, Brust, Colon, Leber und Haut, und
Patienten nicht in ausreichendem Maße unter Kontrolle halten und gleichzeitig seit einigen Jahren auch in den urolo-
schafft, bedeutet aber keineswegs, dass die Lymphozyten-Effektorpopulationen gischen Tumorentitäten Nierenzellkarzi-
deren Immunsystem ineffizient wäre. durch homöostatische Prozesse in ange- nom und Urothelkarzinom [10, 11]. Die
Vielmehr zeigen sich hier die vielfälti- messener Anzahl und funktionsfähig be- Blockade der inhibierenden Signaltrans-
gen Ausweichstrategien der Krebszellen, reitstellen [6, 7]. Dabei kommunizieren duktion mit sog. Checkpointinhibitoren
durch die sie sich dem Zugriff des Im- die Zellen über Transmembranproteine über die Rezeptoren PD-1 und CTLA-
munsystems entziehen können [1–3]. miteinander: Aufseiten der T-Regs und 4 bzw. deren Liganden kann demnach
Neben Täuschung und Tarnung ist dies APCs sind dies sog. B7-Liganden, auf- die Immunevasion von Tumorzellen un-
besonders die Schwächung der gegen sie seiten der CTLs Rezeptoren der CD28- terdrücken und somit diese dem Angriff
gerichteten zytotoxischen T-Lymphozy- Familie, wie die inhibitorisch wirken- zytotoxischer T-Lymphozyten wieder zu-
ten (CTLs, früher: T-Killerzellen) des den PD-1-(„programmed death 1“) und gänglich machen (. Abb. 1C2).
spezifischen Immunsystems. Die Tumor- CTLA-4-Rezeptoren sowie der auch Immunmodulierende Therapiestrate-
zellen können dabei die Aktivität dieser aktivierend wirkende CD28-Rezeptor gien sind bei den urogenitalen Tumoren
zytoreaktiven T-Zellen hemmen, ihre (. Abb. 1B; [8, 9]). Genau diese Rezep- bereits seit Jahren etabliert. Die adjuvante
Proliferation unterdrücken oder sie so- torproteine sind wichtige Scheidepunkte intravesikale Therapie des nicht mus-
garindie Apoptose zwingen(. Abb. 1C1). für das Schicksal einer zytotoxischen kelinvasiven Urothelkarzinoms der Blase
Die gezielte Unterbrechung solcher Im- T-Zelle und werden daher auch als Im- mit Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) in-
Der Urologe 5 · 2018 583Author's personal copy
Molekulare Urologie praxisnah
A
CTL
1
PD-
Körperzelle
1
MHC TCR
Aktivierung
A-4
CTL
8
CD2
B1 B2 blockierende
Zytokine
CTL CTL
/2 /2
D-L1 PD-
1 PD-
L1 1
P
Inhibition PD- Inhibition
2
MHC TCR TCR
APC Aktivierung T-Reg
6 A-4 6
CD8 CTL CD8 A-4
CTL Inhibition
Inhibition
0 0
CD8 CD2
8
CD8 8
CD2 Aktivierung
Aktivierung
C1 C2
CTL CTL
L1 /2 L1/2 1
PD- PD-
1 PD- PD-
1
Inhibition 2 Inhibition
Tumorzelle
Tumorzelle
1 1
MHC TCR MHC TCR
Aktivierung Aktivierung
6 A-4 6 3 A-4
CD8 CTL CD8 CTL
Inhibition Inhibition
0 0
CD8 CD2
8 CD8 CD2
8
Abb. 1 8 Aktivierung- und Inhibierung ezytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) über T-Zell-Rezeptoren und Immuncheck-
points. A Aktivierung von CTL durch virusinfizierte Körperzellen über den antigenpräsentierenden MHC-1- und korrespon-
dierenden T-Zell-Rezeptor. B Homöostase von CTL durch Signaltransduktion antigenpräsentierender Immunzellen (APC), z. B.
dendritischerZellenoderMakrophagen(B1),undregulatorischerT-Zellen(T-Reg;B2).Aktivierungüberdenantigenpräsentie-
renden MHC-2- und korrespondierenden T-Zell-Rezeptor (APC) sowie über B7-Liganden CD80/CD86 und den CD28-Rezeptor.
Inhibierung über die PD-L1- und PD-L2-Liganden und den PD-1-Rezeptor sowie über die B7-Liganden CD80/CD86 und den
CTLA-4-Rezeptor. Die Affinitäten der Liganden CD80/CD86 zu den Rezeptoren CD28 bzw. CTLA-4 variieren dabei in Abhän-
gigkeit von verschiedenen regulatorischen Prozessen. C1 Aktivierung von CTL durch die Tumorzelle über den antigenpräsen-
tierenden MHC-1- und korrespondierenden T-Zell-Rezeptor. Die Tumorzelle exprimiert zudem inhibierende Liganden PD-L1
und PD-L2 sowie die B7-Liganden CD80 und CD86. Liganden-Rezeptor-Interaktionen hemmen die Aktivierung der CTL und
sind geeignet, die Apoptose der CTL einzuleiten. C2 Re-Aktivierung der CTL durch Immuncheckpoint-Inhibitoren. Antikörper
gegen die Immuncheckpoints PD-1 (1) und CTLA-4 (3) sowie gegen die Immuncheckpoint-Liganden PD-L1 und PD-L2 (2)
unterbrechen die Immunblockade der Tumorzellen und reaktivieren die zytotoxische Immunantwort
584 Der Urologe 5 · 2018Author's personal copy
Zusammenfassung · Abstract
duziert eine Entzündung des Urothels, Urologe 2018 · 57:583–590 https://doi.org/10.1007/s00120-018-0622-6
die das Immunsystem aktiviert und zu © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018
einer Reduktion der Rezidivrate von
32 % im Vergleich zur intravesikalen F. C. Roos · C. Becker · M. B. Stope · I. Tsaur · Fachgruppe Molekulare Urologie der
Arbeitsgruppe urologische Forschung (AuF) der Deutschen Gesellschaft für Urologie
Chemotherapie führt [12]. Beim metas-
tasierten Nierenzellkarzinom (mNZK) Systemische Immuncheckpoint-Inhibition. Eine
erreichte die Hochdosistherapie mit In- vielversprechende Therapie urologischer Tumoren?
terleukin-2 eine dauerhafte Ansprechrate
in 10–20 % der Fälle [13]. Die erste kom- Zusammenfassung
Das bessere Verständnis der immunmodulie- Phase-III-Studienlage zum Urothelkarzinom
merziell erhältliche autologe zellbasierte
renden Interaktionen zwischen Tumorzelle und Nierenzellkarzinom zusammen. Die
Vakzine (Sipuleucel-T) ist effektiv in und Immunzellen führten zu neuen aktuellen immunmodulatorischen Thera-
der Behandlung des kastrationsresisten- vielversprechenden systemischen Therapie- pieansätze werden beim Prostatakarzinom
ten metastasierten Prostatakarzinoms ansätzen in der Erst- und Zweitlinientherapie diskutiert. Abschließend beleuchten wir neue
(mCRPC; [14]). urologischer Tumoren. Besonders beim immunmodulatorische Therapieformen in der
Urothelkarzinom steht seit 20 Jahren erstmals Grundlagenforschung.
Obwohl die immunmodulierenden
mit den Checkpointinhibitoren (PD-1- und
Therapien effektiv in der Behandlung PDL-1-Inhibitoren) eine gut verträgliche Schlüsselwörter
der urogenitalen Tumoren sind, ba- Therapie zur Verfügung, die Ansprechraten Nierenzellkarzinom · Urothelkarzinom ·
sierte bis vor kurzem die systemische >20 % erzielt, die dauerhaft anhalten können. Prostatakarzinom · Immuntherapie ·
Erstlinientherapie beim metastasierten Diese Übersichtsarbeit erklärt den Ansatz Checkpointinhibitoren
Urothelkarzinom (mBCa) ausschließlich der Immuntherapie und fasst die aktuelle
und beim metastasierten kastrationsre-
fraktärem Prostatakarzinom (mCRPC)
Systemic immune checkpoint inhibition. A promising treatment
neben weiteren Ansätzen der sekun-
for urological tumors?
dären Hormontherapeutika und dem
Radiopharmazeutikum Radium-223 auf Abstract
einer Chemotherapie. Beim mNZK ist Improved understanding of the immuno- immunotherapy and summarizes the current
die systemische Therapie die Inhibiti- modulatory interactions between tumor phase III clinical situation on urothelial
on der Angiogenese mittels multiplen cells and immune cells has led to new and carcinoma and renal cell carcinoma. The
promising systemic therapeutic approaches current immunomodulatory therapeutic
Tyrosinkinaseinhibitoren [15]. approaches for prostate cancer are discussed.
in the first- and second-line therapy of
In der Zweitlinientherapie erfahren urological tumors. Particularly in the case Finally, we highlight new immunomodulatory
die Patienten mit mBCa ein Ansprechen of urothelial carcinoma, for the first time in therapeutic approaches in basic research.
auf Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin 20 years, checkpoint inhibitors (PD-1 and
von10 % beieinem Gesamtüberlebenvon PDL-1 inhibitors) provide well-tolerated Keywords
therapy that achieves response rates of Renal cell carcinoma · Urothelial carcinoma ·
median 7 Monaten [16, 17]. Die Inhibiti- Prostate cancer · Immunotherapy · Checkpoint
>20% that can be sustained over the long
on der Angiogenese hat das Gesamtüber- term. This review explains the approach of inhibitors
lebenbeiPatientenmitmNZKsignifikant
verbessert und beträgt nach der Erstli-
nientherapie median 12,5 Monate [18].
Die Androgendeprivation stellt die Basis- dell [24–26] experimentell nachgewiesen überlebensvorteil des PD-1-Inhibitors
therapie des metastasierten Prostatakar- werden. Für die Anwendung am Men- ®
Nivolumab (OPDIVO , Bristol-Myers
zinoms dar, aber führt unweigerlich auch schen gibt es inzwischen eine Reihe Squibb) gezeigt. Die objektive Ansprech-
im weiteren Therapieverlauf ins kastrati- humanisierter Antikörper, die bereits in rate (komplette und partielle Remission)
onsresistente Stadium. Das Gesamtüber- verschiedenen Phase-II- und Phase-III- betrug 25 % für Nivolumab und 5 %
leben der Patienten mit mCRPC kann Studien getestet wurden. Einige dieser für Everolimus [27]. Dies führte April
mit den Zytostatika Docetaxel und Caba- Präparate wurden bereits für unter- 2016 zur Zulassung von Nivolumab
zitaxel, mit den sekundären Hormonthe- schiedliche Indikationen und Therapie- in der Zweitlinientherapie des mNZK.
rapeutika Abirateron und Enzalutamid regime in der Uroonkologie durch FDA, Aktuell gibt es viele Studien, die Check-
sowie mit dem Radionuklid Alpharadin EMA oder BfArM zugelassen und sind pointinhibitoren in der Kombination
etwa 3 Jahre betragen [19, 20]. kommerziell für das Urothelkarzinom mit einem Tyrosinkinaseinhibitor in der
Die Effektivität einer PD-1- und PD- und das Nierenzellkarzinom verfügbar Erstlinie oder die Kombination vom
L1-Blockade durch monoklonale Anti- (. Tab. 1, 2 und 3). Checkpointinhibtoren im Vergleich zur
körper (Checkpointinhibitoren) konnte Standardtherapie testen. . Tab. 2 veran-
längst sowohl in vitro an verschiedenen Nierenzellkarzinom schaulicht die aktuell laufenden Studien
humanen Tumorzellen, u. a. auch an in der Erstlinientherapie, aber auch in
Tumorzellen des Urogenitaltraktes [8, Beim mNZK hat sich in einer Phase-III- der adjuvanten Therapie. Die meisten
21–23], als auch in vivo im Mausmo- Studie mit 831 Patienten ein Gesamt-
Der Urologe 5 · 2018 585Author's personal copy
Molekulare Urologie praxisnah
Tab. 1 Übersicht Checkpointinhibitoren mit Zulassung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) a
Immuncheckpoint-Inhibitor Hersteller Tumorentität Zielstruktur Zulassung Zulassung
1st line 2nd line
Nivolumab (OPDIVO ) ® Bristol-Myers Squibb Nierenzellkarzinom (kombi- PD-1 2018? 04.04.2016
niert mit Ipilimumab)
Nivolumab (OPDIVO ) ® Bristol-Myers Squibb Urothelkarzinom PD-1 02.06.2017 02.06.2017
Pembrolizumab (KEYTRUDA ) ® MSD Urothelkarzinom PD-1 06.09.2017 * 06.09.2017
Atezolizumab (Tecentriq ) ® Roche Urothelkarzinom, Nieren- PD-L1 22.09.2017 22.09.2017
zellkarzinom
Durvalumab – Urothelkarzinom PD-L1 FDA 05/2017 FDA 05/2017
Avelumab (BAVENCIO ) ® Merck Nierenzellkarzinom PD-L1 FDA 05/2017 FDA 05/2017
Ipilimumab (YERVOY ) ® Bristol-Myers Squibb Nierenzellkarzinom (kombi- CTLA-4 2018? –
niert mit Nivolumab)
a
Zulassung gilt für Cisplatin-ungeeingnete Patienten
FDA Federal Drug Administration der USA
Tab. 2 Checkpointinhibitoren Phase-III-Studien zur Erstlinientherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom
Therapie Studie n Status Primärer End- Nummer Beendigung
punkte
Nivolumab + Ipilimumab CheckMate 214 1096 Abgeschlossen PFS, OS NCT02231749 [51]
vs.
Sunitinib
Atezolizumab + Bevacizumab vs. IMotion151 900 Rekrutierung PFS, OS NCT02420821 07/2020
Sunitinib
Pembrolizumab + Axitinib vs. Suni- KEYNOTE 426 840 Rekrutierung PFS, OS NCT02853331 12/2019
tinib
Avelumab + Axitinib vs. Sunitinib Javelin Renal 101 583 Rekrutierung PFS NCT02684006 06/2018
Lenvatinib + Everolimus vs. – 735 Initiierung PFS NCT02811861 01/2020
Lebvatinib + Pembrolizumab vs.
Sunitinib
PFS Progressionsfreies Überleben, OS Gesamtüberleben, n =Anzahl der Patienten
Ergebnisse sind nicht vor 2020 zu er- thie oder schlechtem Allgemeinbefinden mit den vorbehandelten Patienten betrug
warten. (ECOG Performance Status > 2) unge- die objektive Ansprechrate 20 % bei ei-
Aktuelle Daten, die erstmals auf dem eignet für eine Chemotherapie, die eine nem Gesamtüberleben von 7,9 Monaten.
ESMO 2017 präsentiert wurden (Check- GFR > 50 ml/min/KOFm2 voraussetzt. Interessanterweise hielt die Remission,
Mate 214), zeigten einen Vorteil im Ge- In diese therapeutische Lücke sind seit bei 70 % den Patienten in Kohorte-1,
samtüberleben der beiden Checkpointin- letztem Jahr 3 Checkpointinhibitoren ge- die angesprochen hatten nach einem
hibitoren Ipilimumab und Nivolumab für stoßen, die alle für Patienten mit meta- medianen Follow-up von 17,2 Monaten
die Patienten mit schlechtem oder inter- stasiertem Urothelkarzinom zugelassen noch an. Auch in Kohorte 2 hielt die
mediärem Risiko im Vergleich zu Suni- wurden, die ungeeignet für eine Chemo- Remission bei 65 % der Patienten nach
tinib in der Erstlinie. Die Daten liegen therapie sind. einem medianen Follow-up von 21 Mo-
noch nicht als Vollpublikation vor, könn- Die Grundlage zur Zulassung von naten noch an. Das Ansprechen auf
ten aber den Grundstein dafür legen, dass ®
Atezolizumab (Tecentriq , Roche), einem Atezolizumab war unabhängig vom PD-
Nivolumab in der Kombination mit Ipili- PD-L1 Inhibitor, der dreiwöchentlich L1-Expressionsstatus der Tumorzellen
mumab Einzug in die Erstlinientherapie in 200 mg i. v. verabreicht wird, bildete [28, 29].
des mNZK hält. die IMvigor 210. Diese Phase-II-Studie Die Zulassung von Pembrolizumab
beinhaltete 2 Kohorten, eine Kohorte ®
(KEYTRUDA , MSD) für Patienten,
Urothelkarzinom für Cisplatin-ungeeignete Patienten und die mit einer platinbasierten Therapie
eine zweite Kohorte für Patienten, die vorbehandelt sind, stützt sich auf die
Seit über 20 Jahren ist die Chemo- einen Progress unter Cisplatin-haltiger Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-
therapie die Basistherapie des metas- Chemotherapie erfahren hatten. In Ko- 045 [30]. In dieser wurde Pembrolizu-
tasierten Urothelkarzinoms. Aber die horte-1 betrug das Gesamtüberleben mab bei 542 Patienten mit lokal fort-
Hälfte der Patienten ist z. B. aufgrund 15,9 Monate bei einer objektiven An- geschrittenem oder metastasierendem
einer Niereninsuffizienz, Polyneuropa- sprechrate von 23 %. In der Kohorte-2 Urothelkarzinom untersucht, die eine
586 Der Urologe 5 · 2018Author's personal copy
Tab. 3 Checkpointinhibitoren Phase-III-Studien in der Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms
Therapie Studie n Status Primärer End- Studie Beendigung
punkte
Adjuvante Therapie
Atezolizumab vs. Beobachtung IMvigor 010 700 Rekrutierung DFS NCT02450331 01/2020
Biomarker
Nivolumab vs. Placebo CheckMate 274 640 Rekrutierung DFS NCT02632409 01/2018
Metastasiertes Urothelkarzinom Erstlinientherapie
Pembrolizumab vs. Pembrolizu- KEYNOTE 261 990 Rekrutierung PFS NCT02853305 05/2020
mab + Gem/Cis vs. Gem/Cis OS
Atezolizumab vs. Atezolizu- IMvigor 130 1200 Rekrutierung PFS NCT02807636 07/2020
mab + Gem/Cis vs. Gem/Cis OS
Durvalumab vs. Durvalu- DANUBE 1200 Rekrutierung OS NCT02516241 09/2019
mab + Tremelimumab vs. Gem/Cis PD-L1
Metastasiertes Urothelkarzinom Zweitlinientherapie
Pembrolizumab KEYNOTE 045 542 Publiziert OS 10,3 vs. NCT02256436 [30]
vs. Vinflunin/Pacitaxel/Docetaxel 7,4 Monate
ORR: 21 % vs.
11 %
Atezolizumab vs. Vinflunin/Pacitaxel/ IMvigor 211 931 Publiziert OS 11 vs. NCT02302807 [29]
Docetaxel 10 Monate
ORR: 23 % vs.
22 %
n Anzahl der Patienten, Gem Gemcitabin, Cis Cisplatin, DFS krankheitspezifisches Überleben, PFS progressionsfreies Überleben, OS Gesamtüberleben,
ORR objektive Ansprechrate (komplette und partielle Remission)
Tumorprogression unter bzw. nach ei- mit 4,3 Monaten in der Chemotherapie- von 22 %. Die mediane Ansprechdauer
ner platinbasierten Therapie aufwiesen. Gruppe [30]. wurde noch nicht erreicht [31].
Die Patienten erhielten randomisiert Die Zulassung von Pembrolizumab Die Zulassungsentscheidung fürNivo-
(1:1) entweder 200 mg Pembrolizumab zur Behandlung von Patienten mit Uro- ®
lumab (OPDIVO ) basiert auf Daten aus
(n = 270) alle 3 Wochen i. v. oder eine der thelkarzinom, die nicht für eine Cispla- der Phase-II-Studie CheckMate 275, für
folgenden Chemotherapieregime nach tin-basierte Therapie geeignet sind, be- die Behandlung des lokal fortgeschritte-
Maßgabe des Prüfarztes (n = 272): Pacli- ruht auf den Daten der multizentrischen, nen oder mBCa nach dem Versagen ei-
taxel (175 mg/m2 ), Docetaxel (75 mg/m2 ) unverblindeten Studie KEYNOTE-052 ner früheren platinhaltigen Therapie. Es
oder Vinflunin (320 mg/m2) [30]. [31]. Diese untersuchte Pembrolizu- sprachen 20 % der 275 Patienten auf die
Die Ergebnisse zeigten für Pembro- mab bei 370 Patienten mit lokal fort- Behandlung unabhängig des PD-L1-Sta-
lizumab eine 27 %ige Reduktion des geschrittenem oder metastasierendem tus mit Nivolumab an. Hierunter waren
Sterberisikos gegenüber Chemotherapie Urothelkarzinom, bei denen eine Cispla- 3 % der Patienten mit einer kompletten
– mit 155 (57 %) Ereignissen in der tin-basierte Therapie nicht in Frage kam. Remission [32].
Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich Die Patienten erhielten Pembrolizumab
zu 179 (66 %) Ereignissen in der Che- in einer fixen Dosierung von 200 mg Prostatakarzinom
motherapie-Gruppe. Das mediane Ge- alle 3 Wochen bis zur Tumorprogres-
samtüberleben (OS) betrug 10,3 Monate sion, unzumutbarer Toxizität oder bis Beim Prostatakarzinom exprimieren
in der Pembrolizumab- und 7,4 Monate zu einer Dauer von bis zu 24 Monaten manche, jedoch nicht alle Tumoren PD-
in der Chemotherapie-Gruppe [30]. bei Patienten ohne Fortschreiten der L1 [33, 34]. Gegenwärtig kann der Stel-
Die Objektive Ansprechrate (ORR) Krebserkrankung. Der primäre Wirk- lenwert des Liganden als prädikativer
betrug bei den Pembrolizumab-Pati- samkeitsendpunkt war die ORR. Se- oder prognostischer Marker für das Pros-
enten 21 %, mit einer vollständigen kundäre Wirksamkeitsendpunkte waren tatakarzinom aufgrund der mangelnden
Ansprechrate von 7 % und einer parti- die Ansprechdauer, progressionsfreies Evidenz noch nicht zuverlässig beurteilt
ellen Ansprechrate von 14 %. Bei den Überleben (PFS) und Gesamtüberleben werden. Der Einsatz von Checkpointin-
Chemotherapie-Patienten betrug die (OS). Die Wirksamkeitsanalyse mit einer hibitoren als Monotherapie demons-
ORR 11 %, mit einer vollständigen bzw. medianen Nachbeobachtungszeit von trierte bislang eine eingeschränkte Ak-
partiellen Ansprechrate von 3 % bzw. 9,5 Monaten ergab eine ORR von 29 %, tivität, wobei zumeist keine bedeutende
8 % (p = 0,001). Die mediane Ansprech- mit einer vollständigen Ansprechrate von Verbesserung der klinischen Endpunkte
dauer wurde in der Pembrolizumab- 7 % und einer partiellen Ansprechrate verzeichnet werden konnte. So bescherte
Gruppe noch nicht erreicht, verglichen Ipilimumab weder Männern mit einem
Der Urologe 5 · 2018 587Author's personal copy
Molekulare Urologie praxisnah
nach Docetaxel progredienten metasta- Lymphozyten in die Tumorumgebung zur PD-L1-Expression getroffen werden
sierten kastrationsrefraktären Prostata- einleiten und somit günstige Vorausset- konnte [31].
karzinom (mCRPC) noch chemonaiven zungen für die Wirkungsentfaltung der Die Expression der PD-1- und PD-
Patienten einen Überlebensvorteil [35, Checkpointinhibitoren schaffen, dar- L1-Rezeptoren ist sehr variabel und dy-
36]. Des Weiteren wurden auf dem stellen [40, 42–45]. So wird Ipilimumab namisch. Das Ansprechen der PD-1-
ESMO-Kongress 2016 präliminäre Da- derzeit in Kombination u. a. mit Sipuleu- negativen Patienten weist darauf hin,
ten einer laufenden Phase-II-Studie zum cel-T (NCT01804465) und PROSTVAC dass auch diese Patienten trotz negati-
Einsatz von Pembrolizumab bei Patien- (NCT02506114) getestet. Pemprolizu- ver Expressionsmuster auf die Therapie
ten mit einem unter Enzalutamid-The- mab wird in Kombination mit einer mit Checkpointinhibitoren ansprechen
rapie progressiven mCRPC vorgestellt. DNA-Vakzine gegen die prostataspe- können. Ein prädiktiver Marker oder
Der Ansatz basiert auf der Beobachtung, zifische saure Phosphatase untersucht eine Kombination für das Ansprechen
dass die Anzahl der PD-L1/2-exprimie- (NCT02499835). Geplant ist auch die auf die Therapie mit Checkpointinhibi-
renden dendritischen Zellen unter der Analyse der Kombination von Atezolizu- toren muss noch gefunden werden [46].
Behandlung mit Enzalutamid zunimmt, mab mit Sipuleucel-T (NCT03024216). Weitere Untersuchungen bezüglich Gen-
was einen Resistenzmechanismus des expressionsstudien zur Klassifizierung
Tumors darstellen könnte [37], und dass Nebenwirkungen der von Subtypen und auch die Korrelati-
die Androgendeprivation die Immunant- Immuntherapie mit Check- on des Ansprechens zur Mutationsrate
wort gegen das Prostatakarzinom modu- pointinhibitoren laufen [31].
liert [38]. Hierbei wurde Pembrolizumab
begleitend zu der fortwährenden Enza- Die Immuntherapie wird gut vertragen. Zukünftige therapeutische
lutamid-Behandlung verabreicht. Nach Die meisten Nebenwirkungen sind im- Ansätze der Immuntherapie bei
einer medianen Beobachtungszeit von munbedingt und treten in den ersten Wo- urogenitalen Tumoren
18 Monaten erfuhren 20 % (4/20) der Pa- chen auf. Nebenwirkungen wie Pruritus,
tienten einen PSA-Abfall um mind. 50 %. Ausschlag, Fatigue, Pneumonitis, Diar- Einige der klinisch getesteten Immun-
Diese Ansprechrate ist mit vorsichtigem rhoe und Nephritis zählen mit 5–16 % zu therapeutika zeigten keine verbesserte
Optimismus v. a. vor dem Hintergrund den häufigsten. Einige Nebenwirkungen antitumorale Wirkung verglichen mit
der Vergleichbarkeit mit 23 % bei Ate- können auch erst nach Monaten auftre- den entsprechenden Standardtherapien.
zolizumab in der Erstlinienindikation ten. Wichtig ist es, die immunbedingten So wurde z. B. die Weiterentwicklung des
beim metastasierten Urothelkarzinom Nebenwirkungen zu identifizieren. Die PD-L1-Inhibitors BMS-936559 (Bristol-
und für Cisplatin ungeeigneten Patien- Therapie der Nebenwirkungen ist neben Myers Sqiubb) ebenso eingestellt wie
ten zu betrachten [39]. Jedoch ist die der Therapiepause vor allem die Immun- die des PD-1-Inhibitors AMP-224 (Me-
Fallzahl aktuell noch zu gering, um aus suppression mit Kortison [15]. dImmune und GlaxoSmithKline). Beim
den Daten weitreichende Konsequenzen letztgenannten handelte es sich nicht
ziehen zu können. Die aktuell rekrutie- PD-1- und PD-L1-Status als um einen monoklonalen Antikörper,
rende Studie NCT02787005 stratifiziert prädiktiver Marker sondern um ein Fusionsprotein aus PD-
u. a. die mit Docetaxel vorbehandelten L2 und dem FC-Teil eines Antikörpers
Patienten mit einem messbaren mCRPC In den meisten Studien mit den Check- [47].
für die Pembrolizumab-Monotherapie pointinhibitoren ist der PD-1- oder PD- Weitere immuntherapeutische Inhibi-
nach dem PD-L1-Status. L1-Status bestimmt worden. Bei den zu- toren befinden sich noch in klinischen
Die bislang beobachtete mangelhafte gelassenen Immuntherapeutika wurden Studien. Mit Pidilizumab wird ein weite-
Wirksamkeit der Monotherapien mit unterschiedliche Antikörper zur Be- rer PD-L1-Inhibitor bei Nierenzellkarzi-
Checkpointinhibitoren beim Prostata- stimmung des PD-1- und PD-L1-Status nom-Patienten getestet (NCT01441765).
karzinom könnte auf die im Vergleich zu verwendet, was Vergleiche zwischen den Hier ist die Rekrutierung abgeschlossen,
anderen Entitäten nicht sehr ausgepräg- Studien schwierig macht. Es ist bisher valide Aussagen zur Wirksamkeit stehen
te entzündliche Tumorumgebung mit kein Standard definiert worden. jedoch noch aus. Der CTLA-4-Inhibitor
nur wenigen CTLs zurückzuführen sein In der KEYNOTE-Studie 052 wurde Tremelimumab wird zurzeit sowohl beim
[40]. Die aktuelle Datenlage deutet hier- ein „cut off “ von 10 % PD-L1-Expression kastrationsresistenten Prostatakarzinom
bei auf eine besonders gute Effektivität gewählt. In der Tat sprachen die Patienten (NCT03204812) als auch beim Cisplatin-
der Checkpointinhibitoren bei mit einer mit einer PD-L1-Expression >10 % bei resistenten muskelinvasiven Blasenkarzi-
lokalen Inflammation behafteten Tumo- Tumorzellen und Immunzellen gut auf nom (NCT03234153) getestet. Beide Stu-
ren hin, die dann zur Rekrutierung der Pembrolizumab an. Allerdings sprachen dien dauern noch an.
Immunzellen führt [41]. Somit könnte auch Patienten mit einer PD-L1-Expres- Ferner werden neue Targets eva-
die Kombination von Checkpointinhibi- sionAuthor's personal copy
Hemmung dieser neuen Checkpointpro- beruhen die meisten Therapieansätze 11. Carosella ED, Ploussard G, LeMaoult J et al (2015) A
systematic review of immunotherapy in urologic
teine führt somit zu einer Verstärkung auf der Inhibition des Androgenrezep- cancer: evolving roles for targeting of CTLA-4, PD-
der PD-1-/PD-L1-/CTLA-4-Inhibition tors, aber auch Studien mit Sipuleucel-T 1/PD-L1, and HLA-G. Eur Urol 68:267–279
und wird derzeit intensiv in (tier-)ex- und Checkpointinhibitoren werden ak- 12. Malmstrom P-U, Sylvester RJ, Crawford DE et al
(2009) An individual patient data meta-analysis
perimentellen Ansätzen überprüft. Zu tuell geprüft oder sind in Planung. Die of the long-term outcome of randomised studies
den aktuell untersuchten Kandidaten Checkpointinhibitoren sind nicht nur comparingintravesicalmitomycinCversusbacillus
zählen V-Domain Ig-Containing Sup- eine vielversprechende Therapie, son- Calmette-Guerin for non-muscle-invasive bladder
cancer. Eur Urol 56:247–256
pressor of T Cell Activation (VISTA), dern werden bald zur Standardtherapie 13. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM et al (2006)
Killer Inhibitory Receptors (KIR), T Cell in der Erstlinientherapie urologischer Sunitinib in patients with metastatic renal cell
ITIM Domain (TIGIT), Lymphocyte Tumoren gehören. carcinoma. JAMA 295:2516–2524
14. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND et al (2010) Sipu-
Activation Gene 3 (LAG3), and T Cell leucel-T immunotherapy for castration-resistant
Immunoglobulin and Mucin-3 (TIM- Korrespondenzadresse prostate cancer. N Engl J Med 363:411–422
3; [48]). Alle diese Faktoren werden 15. Rijnders M, de Wit R, Boormans JL et al (2017) Sys-
Dr. C. Becker tematic review of immune checkpoint inhibition in
zumeist sowohl in T-Zellen als auch in urological cancers. Eur Urol 72:411–423
Forschungskoordination, Deutsche
B-Zellen, NK-Zellen und Monozyten Gesellschaft für Urologie (DGU) e. V. 16. Raggi D, Miceli R, Sonpavde G et al (2016) Second-
exprimiert und besitzen starke immun- Uerdinger Straße 64, 40474 Düsseldorf, line single-agent versus doublet chemotherapy as
salvage therapy for metastatic urothelial cancer:
modulatorische Aktivitäten. Im Maus- Deutschland a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol
modell potenzieren LAG3 und TIM-3 cbecker@dgu.de 27:49–61
die immunologischen Effekte von PD- 17. Escudier B, Porta C, Schmidinger M et al (2016)
Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice
1 [49, 50]. Aktuell läuft eine klinische guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit Einhaltung ethischer Richtlinien Ann Oncol 27:v58–v68
des LAG-3-Antikörpers Relatlimab in 18. Ko JJ, Xie W, Kroeger N et al (2015) The
international metastatic renal cell carcinoma
Kombination mit dem PD-1-Inhibi- Interessenkonflikt. F. C. Roos, C. Becker, M. B. Stope database consortium model as a prognostic
tor Nivolumab im Nierenzellkarzinom und I. Tsaur geben an, dass kein Interessenkonflikt tool in patients with metastatic renal cell
und Blasenkarzinom sowie in weiteren besteht. carcinoma previously treated with first-line
targeted therapy: a population-based study.
soliden Tumoren (NCT01968109). Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren Lancet Oncol 16:293–300
durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. 19. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K et al (2015) Abiraterone
acetate plus prednisone versus placebo plus
Fazit für die Praxis prednisone in chemotherapy-naive men with
metastatic castration-resistant prostate cancer
Immuntherapeutika (z. B. Il-2), Vakzine Literatur (COU-AA-302): final overall survival analysis of
(z. B. Sipuleucel-T) oder immunmodu- a randomised, double-blind, placebo-controlled
1. Gajewski TF, Meng Y, Blank C et al (2006) phase 3 study. Lancet Oncol 16:152–160
latorische Agenzien (z. B. BCG) werden 20. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al (2012) Increased
Immune resistance orchestrated by the tumor
schon lange erfolgreich in der Thera- microenvironment. Immunol Rev 213:131–145 survival with enzalutamide in prostate cancer after
pie urogenitaler Tumoren eingesetzt. 2. Gajewski TF, Meng Y, Harlin H (2006) Immune chemotherapy. N Engl J Med 367:1187–1197
suppression in the tumor microenvironment. 21. Curiel TJ, Wei S, Dong H et al (2003) Blockade of
Mit der Einführung und dem Einsatz B7-H1 improves myeloid dendritic cell-mediated
J Immunother 29:233–240
der Checkpointinhibitoren wurde ein 3. Zou W (2005) Immunosuppressive networks in antitumor immunity. Nat Med 9:562–567
neuer Meilenstein der Immunthera- the tumour environment and their therapeutic 22. Dong H, Strome SE, Salomao DR et al (2002) Tumor-
relevance. Nat Rev Cancer 5:263–274 associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis:
pie urologischer Tumoren erreicht. Die a potential mechanism of immune evasion. Nat
4. Jr Janeway CA, Medzhitov R (2002) Innate immune
Checkpointinhibitoren sind relativ ne- recognition. Annu Rev Immunol 20:197–216 Med 8:793–800
benwirkungsarm mit guten und meist 5. Abbas AK, Jr Janeway CA (2000) Immunology: 23. Thompson RH, Gillett MD, Cheville JC et al (2004)
improving on nature in the twenty-first century. Costimulatory B7-H1 in renal cell carcinoma
Langzeitansprechraten für Urothel- patients: indicator of tumor aggressiveness and
Cell 100:129–138
und Nierenzellkarzinome. Inwieweit die 6. Blank C, Brown I, Marks R et al (2003) Absence of potential therapeutic target. Proc Natl Acad Sci Usa
Checkpointinhibitoren die neue Erst- programmed death receptor 1 alters thymic de- 101:17174–17179
velopment and enhances generation of CD4/CD8 24. Blank C, Brown I, Peterson AC et al (2004) PD-
linienstandardtherapie alleine oder in L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor
double-negative TCR-transgenic T cells. J Immunol
Kombination mit Tyrosinkinaseinhibi- 171:4574–4581 rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T
toren beim Nierenzellkarzinom oder 7. Keir ME, Latchman YE, Freeman GJ et al (2005) cells. Cancer Res 64:1140–1145
Programmed death-1 (PD-1):PD-ligand 1 interac- 25. Hirano F, Kaneko K, Tamura H et al (2005) Blockade
mit Zytostatika beim Urothelkarzinom of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies
tions inhibit TCR-mediated positive selection of
bilden, werden die aktuell laufenden thymocytes. J Immunol 175:7372–7379 potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer
multiplen Phase-III-Studien in etwa 8. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ et al (2008) PD-1 and Res 65:1089–1096
its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev 26. Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y et al (2002) Involvement
2 Jahren zeigen. Neue Kombinationen of PD-L1 on tumor cells in the escape from
Immunol 26:677–704
mit anderen Angriffspunkten im im- 9. Jin H-T, Ahmed R, Okazaki T (2011) Role of PD-1 host immune system and tumor immunotherapy
munologischen Mikromilieu (z. B. Anti- in regulating T-cell immunity. Curr Top Microbiol by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci Usa
Immunol 350:17–37 99:12293–12297
körper gegen LAG-3, Tim-1) finden sich 27. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al (2015)
10. Wang Q, Liu F, Liu L (2017) Prognostic significance
derzeit im experimentellen Ansatz oder of PD-L1 in solid tumor: an updated meta-analysis. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-
werden in Phase-I- und Phase-II-Stu- Medicine (Baltimore) 96:e6369 cell carcinoma. N Engl J Med 373:1803–1813
dien getestet. Beim Prostatakarzinom
Der Urologe 5 · 2018 589Author's personal copy
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