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-Fortbildung aktuell
F-1/2019
Mai 2019
Zertifizierte Fortbildung für Ärzte und Fachärzte cme.mgo-fachverlage.de
Real World
Study liefert
Ergebnisse zur
kardiovaskulären
Sicherheit von
Dienogest/
Estradiolvalerat
CME
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CME – Fortbildung aktuell
2
INAS-SCORE-Studie
Real World Study liefert
Ergebnisse zur kardiovaskulären Sicherheit
von Dienogest/Estradiolvalerat
Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) mit Estrogen- und Gestagenkomponente bieten nicht nur eine hohe
Verhütungssicherheit, sondern im Allgemeinen auch eine gute Verträglichkeit. Immer wichtiger wird dabei
die kardiovaskuläre Sicherheit. Mit der INAS-SCORE-Studie wurde erstmals eine große Praxisstudie durchge-
führt, welche das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil eines KOK mit Estradiolvalerat als Estrogenkomponente
untersuchte. Im Mittelpunkt der Studie stand die Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) bei den Studi-
enteilnehmerinnen aus Europa. Die Ergebnisse wurden der Zulassungsbehörde mitgeteilt, woraufhin eine
Änderung in der Fachinformation vorgenommen wurde.
Seit fast 60 Jahren stehen in Deutsch- Neben Mehrstufenpräparaten, Präpa- Wunsch und arbeiteten an der interna-
land KOK zur Verfügung: Die erste raten im 28-Tage-Blister, estrogenfrei- tionalen INAS-SCORE-Studie mit.
„Kombinationspille“ mit einem Estro- en Kontrazeptiva, Verhütungsring bzw.
gen (50 µg Ethinylestradiol, EE) und -pflaster, Implantat oder intrauterinen In den teilnehmenden Zentren wurden
einem Gestagen (4 mg Norethisteron- hormonalen Kontrazeptiva konzentrier- konsekutive Patientinnen mit neuer
acetat) kam 1961 auf den Markt. Als In- ten sich die jüngsten Entwicklungen Verordnung eines KOK rekrutiert. Dies
dikation für dieses erste KOK (Anovlar®, bei oralen Kontrazeptiva auf die Ver- waren entweder Erstanwenderinnen
Schering) wurde zunächst nur die Re- wendung von Estradiol bzw. Estradiol- (32,3 %; n = 16.233) oder Patientinnen
gulierung von Menstruationsstörungen valerat anstelle des Ethinylestradiols. direkt nach „nahtlosem“ Präparat-
angegeben. Die Empfängnisverhütung wechsel (20,3 %; n = 10.175) oder aber
wurde als Nebenwirkung genannt. Zu den Anforderungen bei neuen Prä- Patientinnen zu Beginn der Wieder-
paraten gehört immer auch der wis- anwendung nach einer Therapiepause
Andere – tatsächlich unerwünschte – senschaftliche Nachweis der kardio- von mindestens einem Zyklus (47,4 %;
häufig auftretende Nebenwirkungen vaskulären Sicherheit der Präparate. n = 23.795). Weitere Ein- oder Aus-
vieler KOK in den 1960er und 1970er Die INAS-SCORE-Studie (INternational schlusskriterien gab es nicht, was den
Jahren waren Kopfschmerz, Schwindel, Active Surveillance study „Safety of Vorteil hatte, dass tatsächlich die An-
Übelkeit, depressive Verstimmungen COntraceptives: Role of Estrogens”) wendung unter realen Praxisbedingun-
und ein Nachlassen der weiblichen Li- geht auf eine Initiative der European gen untersucht werden konnte [1].
bido. Trotz einer schon damals sehr zu- Medicines Agency (EMA) zurück: Die
verlässigen Kontrazeption bestand da- Behörde forderte nach der Produktein- Jede Sechste kam aus Deutschland
her ein wachsender Bedarf an neuen, führung im Jahr 2009 explizit eine 30.098 europäische und 20.105 US-
niedriger dosierten und besser verträg- Phase-IV-Studie zur kardiovaskulären amerikanische Frauen wurden in die
lichen Kombinationspräparaten. Sicherheit des KOK mit Dienogest und Praxisstudie eingeschlossen; allein aus
Estradiolvalerat (DNG/EV; Qlaira®). Mit Deutschland nahmen 8.613 Frauen
Neue Gestagene wurden entwickelt der INAS-SCORE-Studie wurde erst- teil. Die Anwenderinnen wurden bis zu
und in prospektiven klinischen Studien mals im großen Stil die kardiovasku- 5,5 Jahre nachbeobachtet, die mittlere
umfassend untersucht. Die Dosis von EE läre Sicherheit eines KOK untersucht, Beobachtungszeit betrug 2,1 Jahre. In
konnte im Laufe der Zeit von 50 µg auf dessen Estrogenkomponente nicht EE die Auswertung gingen die Daten aus
20 µg reduziert werden. war [1]. 105.761 Frauenjahren ein (Abb. 1) [1].
Neben der Verhütungssicherheit rück- Design der Praxisstudie Hohe Studienpersistenz
te mehr und mehr auch die Verträg- In Fragebögen lieferten die teilnehmen-
lichkeit und das Wohlbefinden der Etwa jeder zehnte Verschreiber von den Frauen umfassende Basisdaten,
Patientin in den Fokus, z. B. die Ver- KOK in den an der Studie beteilig- und sie willigten ein, im Studienverlauf
besserung des Hautbildes oder auch ten Ländern (Deutschland, Österreich, mehrmals schriftlich und telefonisch
die Reduktion von Zyklusunregelmä- Frankreich, Italien, Polen, Schweden, kontaktiert zu werden. Alle sechs Mo-
ßigkeiten und -beschwerden. Dazu Großbritannien sowie die USA) wurde nate – ggf. ab dem dritten Jahr nur
wurden weitere orale und nicht-orale zufällig ausgewählt und um Teilnahme noch alle zwölf Monate – wurden sie
hormonale Kontrazeptiva entwickelt. gebeten. 1.307 Zentren folgten diesem nach dem Therapieverlauf und nach– Fortbildung aktuell CME
3
Eine große Real World Study zur Beurteilung des kardiovaskulären
eventuellen Änderungen oder Kompli-
Sicherheitsprofils eines nicht Ethinylestradiol enthaltenen KOK
kationen befragt.
Kohorten
avon L
D
Waren die Frauen telefonisch nicht an- d ere K O
N
An K
G/EE
G/EV
DN 3.736
zutreffen, so unternahm das Studien-
team umfassende weitere Anstrengun- 20.105 30.098
EUROPA 9.791 20.307
gen, um sie doch noch zu erreichen.
USA 7 europäische
Länder
Lokale Studienteams bewerteten die
Plausibilität der Angaben und klär- d ere K O
D
avon L
N
An K
G/EE
ten offene Fragen oder fehlende Da- DN
G/EV
2.060 > 100.000
beobachtete Frauenjahre
ten direkt telefonisch mit den Frauen
USA 400 19.705
(Abb. 2) [1].
Zwei Hauptstudienarme Abb. 1: Die INAS-SCORE-Studie – eine robuste Praxisstudie mit mehr als 50.000 teilnehmen-
Die teilnehmenden Frauen wurden ein- den Patientinnen (nach [1]).
geteilt in jene, die mit DNG/EV verhüte-
ten vs. diejenigen mit anderen KOK. Bei
Umfassende Datensammlung und Qualitätskontrolle
letzteren wurde noch einmal unterteilt
– Patientinnen, deren KOK als Gesta-
genkomponente Levonorgestrel (LNG)
enthielt, wurden gesondert erfasst. 6 Monat
e
Die beiden Hauptstudienarme waren 1 Fragebogen zu 2 ...kontrolliert 3 ...regelmäßige 4 Auswertung 5 Klärung fehlender/ 6 Kontrolle
unterschiedlich groß: Das Verhältnis der Ausgangwerten durch Arzt/Ärztin Nachverfolgung durch lokales unstimmiger durch zentrales
zum Selbstausfüllen Studienteam Informationen Studienteam
Anwenderinnen von DNG/EV vs. ande-
re KOK war 20,3 % vs. 79,7 %. 10.191
Abb. 2: Umfassende Datensammlung und Qualitätskontrolle in der INAS-SCORE-Studie (nach [1]).
Frauen nahmen DNG/EV. Andere KOK
wurden von 40.012 Frauen angewen-
det. Die Auswertung der Endpunkte erfolg- • das Outcome von Mutter und Kind
te zentral und verblindet. bei geplanter Schwangerschaft nach
Von den 40.012 Patientinnen mit „an- dem Absetzen.
deren KOK“ nutzten 5.796 LNG-haltige Auch alle anderen ernsten kardiovasku-
KOK; sie bildeten eine eigene Subgruppe. lären Ereignisse wurden dokumentiert. Die Resultate hinsichtlich der sekundären
Dazu gehörten beispielsweise Angina Endpunkte wurden und werden teils in
Endpunkt: Thrombosen pectoris mit der Notwendigkeit einer eigenen Publikationen vorgestellt.
im Fokus Hospitalisierung sowie jegliches Auftre-
ten von akutem Koronarsyndrom oder Die Ergebnisse der Gesamtpopulation
Die gesamte Expositionszeit für DNG/EV, Herzinsuffizienz. und der europäischen Subgruppe hin-
für andere KOK (einschließlich LNG-hal- sichtlich der Inzidenz von VTE und ATE
tiger KOK), für andere hormonale Ver- Verglichen wurde jeweils die kardiovas- sind weitgehend konsistent. Nachdem
hütungsmethoden sowie Zeiten ohne kuläre Sicherheit (VTE und ATE) jedoch deutlich wurde, dass die Teilneh-
jegliche hormonale Verhütung betrug • unter DNG/EV vs. alle anderen KOK und merzahl der Studienarme in den USA
105.761 FJ. Die große Teilnehmerzahl • unter DNG/EV vs. KOK mit LNG [1]. unausgewogen war und die US-Daten
und Expositionszeit in der INAS-SCORE- nur wenig zum Vergleich DNG/EV vs.
Studie erlaubte die Beobachtung einer Sekundäre Parameter andere KOK beitragen können, wurde
relevanten Anzahl seltener, jedoch kli- Darüber hinaus gab es mehrere sekun- das primäre Studienziel auf Wunsch der
nisch bedeutsamer unerwünschter Er- däre Studienziele, etwa Behörde auf die europäischen Daten
eignisse des kardiovaskulären Systems • die Einnahme in der täglichen Praxis, beschränkt [1].
im Gesamtkollektiv. • das Basisrisiko der Anwenderinnen
(wie Lebensalter, Komorbidität, Ergebnis: Venenthrombosen
Als primärer Endpunkt wurden VTE Komedikation, sozioökonomische insgesamt selten …
(tiefe Venenthrombosen und Lungen- Aspekte und Lebensstil),
embolien) sowie arterielle Thrombo- • die Effektivität der Schwangerschafts- Die Studie liefert beruhigende Daten
embolien (ATE, vor allem akuter Myo- verhütung gemessen an der Versager- zur Anwendung von KOK: Im gesamten
kardinfarkt und Schlaganfall) erfasst. rate, Kollektiv traten im Beobachtungszeit-
Letztere sind bei Frauen im fertilen Al- • die Rückkehr zur Fertilität nach raum 77 VTE auf, davon 34 Lungen-
ter ausgesprochen selten und erfordern Absetzen des KOK bei Kinderwunsch embolien. Bei 21 dieser Ereignisse lagen
deshalb sehr große Patientenkollektive. sowie zusätzliche Risikofaktoren vor, etwaCME – Fortbildung aktuell
4
eine relevante Komorbidität. Unabhän- • ohne hormonale Verhütung Frauen im fertilen Alter noch deutlich
gig von der Population (Europa allein 3,5/10.000 FJ (95%-KI: 1,6–6,7; seltener beobachtet als VTE.
oder Europa plus USA) und unabhängig n = 9) [1].
von der gewählten Kontrazeptionsme- Der direkte Vergleich von DNG/EV vs. So fanden sich im europäischen Kollek-
thode lag die VTE-Rate immer unter andere KOK im europäischen Kollektiv tiv in vier der fünf Studienarme jeweils
10/10.000 FJ. Dabei schnitt die Kombi- zeigte eine ähnliche Wahrscheinlichkeit null bis zwei derartige „kardiovaskuläre
nation DNG/EV signifikant besser ab als für das Auftreten von VTE, sofern die Events“:
andere KOK. Rohdaten für die Analyse verwendet • ein Ereignis unter DNG/EV;
werden: Die Hazard Ratio (HR) betrug dies entspricht einer Inzidenz von
So betrug die Inzidenz bestätigter VTE in diesem Fall 0,9 (95%-KI: 0,4 – 1,8); 0,8/10.000 FJ (95%-KI: 0,0–4,6),
im europäischen Kollektiv (dies betraf dies war ein nichtsignifikanter, tenden- • ein Ereignis unter LNG-haltigen KOK;
das primäre Studienziel) zieller Vorteil für DNG/EV. In der nach Inzidenz: 1,4/10.000 FJ
• mit DNG/EV 7,4/10.000 FJ (95%-KI: Basisdaten (Alter, BMI, Dauer der ge- (95%-KI: 0,0–7,6),
3,4–14,1; n = 9 Ereignisse), genwärtigen Anwendung und Famili- • kein Ereignis bei anderen hormonalen
• mit anderen KOK 8,3/10.000 FJ engeschichte für VTE) adjustierten Aus- Kontrazeptiva; Inzidenz: 0,0/10.000 FJ
(95%-KI: 5,7–11,7; n = 33), wertung wurde dieser Vorteil für DNG/ (95%-KI: 0,0–12,1) und
• mit LNG-haltigen KOK 8,2/10.000 FJ EV signifikant: Hier betrug die HR 0,4 • zwei Ereignisse in Zeiten ohne
(95%-KI: 3,0–17,9; n = 6), (95%-KI: 0,2–0,98). hormonale Kontrazeption, Inzidenz:
• bei anderen hormonalen Verhütungs- 1,1/10.000 FJ (95%-KI: 0,1–3,8).
methoden 4,0/10.000 FJ (95%-KI: Wurden DNG/EV nur allein den LNG-
0,1–22,5; n = 1) und haltigen KOK gegenübergestellt, so Lediglich im Studienarm „andere KOK“
• ohne jegliche hormonale Kontrazep- schnitt DNG/EV tendenziell besser ab. traten 12 arterielle Komplikationen
tion 2,1/10.000 FJ (95%-KI: 0,6 – 5,4; Dies galt sowohl für den Vergleich der auf; dies entsprach einer Inzidenz von
n = 4) (Abb. 3) [1]. Rohdaten (HR: 0,8; 95%-KI: 0,3 – 2,4) 3,0/10.000 FJ (95%-KI: 1,6–5,3) [1].
als auch für den adjustierten Vergleich
Bei Berücksichtigung des europäischen (HR: 0,5; 95%-KI: 0,2 – 1,5). Allerdings Andere Herz-Kreislauf-
und des US-Kollektivs betrug die VTE- war der Unterschied statistisch nicht Komplikationen
Inzidenz signifikant (Abb. 4) [1].
• mit DNG/EV 7,2/10.000 FJ (95%-KI: Sowohl die venösen als auch die arte-
3,3–13,7; n = 9), Arteriell-thrombotische riellen Ereignisse (VTE und ATE) gingen
• aHK mit anderen KOK 9,1/10.000 FJ Ereignisse in die Auswertung aller Herz-Kreislauf-
(95%-KI: 6,9–11,8; n = 58), Komplikationen ein. Darüber hinaus
• mit LNG-haltigen KOK 9,9/10.000 FJ Arteriell-thrombotische Ereignisse (ATE) wurden hier auch alle anderen Herz-
(95%-KI: 4,8–18,3; n = 10), wie ein Myokardinfarkt oder Schlag- Kreislauf-Ereignisse mitgezählt.
• mit anderen hormonalen Verhütungs- anfall, eine transitorische ischämische
methoden 2,3/10.000 FJ (95%-KI: Attacke (TIA) oder eine periphere arte- Über die gesamte Studiendauer wurden
0,1 – 13,0; n = 1) und rielle Verschlusskrankheit (PAVK) wur- im europäischen Kollektiv 233 ernste
den erwartungsgemäß bei den jungen kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet.
Dies waren
• 33 Ereignisse unter DNG/EV
Inzidenz von VTE in der europäischen
(27,2/10.000 FJ; 95%-KI: 18,7–38,1),
24 Studienpopulation (primäres Studienziel)
Ereignisse/10.000 Frauenjahre (95%-KI)
• 150 Ereignisse unter anderen KOK
22
(37,9/10.000 FJ; 95%-KI: 32,1–44,4),
20
• davon 32 Ereignisse unter LNG-hal-
18
tigen KOK (43,9/10.000 FJ; 95%-KI:
16 30.098 30,1–62,0),
14
• 7 Ereignisse bei anderen hormonalen
12
Methoden (28,3/10.000 FJ; 95%-KI:
10 7 europäische 11,4–58,2) und
8 Länder • 43 Ereignisse ohne hormonale Kon-
6
trazeption (22,7/10.000 FJ; 95%-KI:
4
16,4–30,5).
2
7,4 8,3 8,2 4,0 2,1
DNG/EV andere LNG/EE aHK Nichtanwen- Die adjustierte HR für den Vergleich von
(9 VTE) KOK (6 VTE) (1 VTE) derinnnen
(33 VTE) (4 VTE) DNG/EV mit allen anderen KOK war 0,6
Abb. 3: Die Inzidenz bestätigter venöser Thromboembolien war unter Dienogest/Estradiolvalerat mit einer Obergrenze des 95%-KI von
geringer als unter Levonorgestrel-haltigen oder anderen kombinierten oralen Kontrazeptiva 0,96. Der Vergleich von DNG/EV spezi-
(nach [1]). aHK = andere hormonale Kontrazeptiva ell mit LNG-haltigen KOK zeigte eben-– Fortbildung aktuell CME
5
Vergleich Hazard Ratio
falls eine HR von 0,6; das 95%-KI be- (95%-Kl)
trug hier allerdings 0,4–1,1.
DNG/EV vs. Risiko, Rohdaten 0,9 (0,4-1,8)
andere KOK
Somit lag die Rate ernster kardiovas- 0,4 (0,2-0,98)
adjustiertes Risiko*
kulärer Ereignisse für DNG/EV in dieser statistisch signifikant
Studie signifikant niedriger als für alle
anderen KOK und und in der gleichen 0,8 (0,3-2,4)
Größenordnung für LNG-haltige KOK. DNG/EV vs. Risiko, Rohdaten
LNG/EE 0,5 (0,2-1,5)
adjustiertes Risiko*
Fazit 1:
0,125 0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0
In Real life bestätigtes
Hazard Ratio
niedriges kardiovaskuläres Geringeres Risiko Höheres Risiko
Risiko
*Adjustiert für vorab defnierte Faktoren: Alter, BMI, Dauer der KOK-Anwendung
DNG/EV war in der INAS-SCORE-Studie und familiäres Risiko für VTE
mit einem gleichen oder signifikant Abb. 4: Direkter Vergleich zwischen DNG/EV und anderen kombinierten oralen Kontrazeptiva,
niedrigerem kardiovaskulärem Risiko auch speziell mit Levonorgestrel (LNG/EE): Die Rate venöser Thromboembolien war unter
assoziiert als KOK mit LNG oder andere DNG/EV entweder gleich (LNG) oder signifikant niedriger (andere KOK) (nach [1]).
KOK. Die Daten wurden bei den ent-
sprechenden Zulassungsbehörden ein- • das Risiko für eine VTE bei Anwen- tungssicherheit in den drei prospektiv
gereicht. Diesen Ergebnissen folgend dung von DNG/EV, definierten Gruppen. Dazu wurden alle
wurde in die aktuelle Fachinformation • wie ihre vorliegenden individuellen von den Teilnehmerinnen gemeldeten
das neue Sicherheitsprofil von DNG/ Risikofaktoren dieses Risiko beein- ungeplanten Schwangerschaften unter
EV aufgenommen: „Arzneimittel, die flussen, Einnahme der KOK erfasst und ärztlich
LNG, Norgestimat oder Norethisteron • dass ihr Risiko für VTE in ihrem aller- verifiziert.
enthalten, sind mit dem geringsten Ri- ersten Anwendungsjahr am höchs-
siko für eine VTE verbunden. Begrenz- ten ist. Ungeplant schwangere Patientinnen
te Daten legen nahe, dass DNG/EV ein Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko wurden nach der korrekten Einnahme
Risiko für eine VTE in der gleichen Grö- erhöht ist, wenn die Anwendung eines des KOK im Monat vor der Konzeption
ßenordnung haben könnte. Die Ent- KHK nach einer Unterbrechung von vier befragt. Berichteten sie über eine un-
scheidung, ein anderes Arzneimittel oder mehr Wochen wieder aufgenom- regelmäßige bzw. vergessene Einnah-
(wie z. B. DNG/EV) anzuwenden, das men wird.” me, Diarrhoe und Erbrechen oder den
nicht zu denen mit dem geringsten Gebrauch anderer, die Wirkung oraler
VTE-Risiko gehört, sollte nur nach ei- Zuverlässige Kontrazeption Kontrazeptiva abschwächender Me-
nem Gespräch mit der Frau getroffen dikamente, so wurde dies als „nicht-
werden. Bei dem Gespräch ist sicherzu- Zu den sekundären Endpunkten der perfekte Anwendung“ des KOK ver-
stellen, dass sie Folgendes versteht: INAS-SCORE-Studie gehörte die Verhü- merkt.
Pharmakokinetik und -dynamik
Estradiolvalerat (EV) ist der Valeriansäureester des 17-β-Estradiols (E2). Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von EV und E2
sind vergleichbar. EV wird bereits im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert, wobei aus 2 mg EV 1,5 mg E2 entstehen. Häufig werden
heute noch immer KOK mit dem Östrogen Ethinylestradiol (EE) verordnet. Vergleicht man 2 mg EV mit 20 μg EE hinsichtlich
der biologischen Effekte, so zeigt sich
• eine ähnliche Suppression des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH),
• eine ähnliche endometriale Stimulation,
• eine unter EV etwas stärker ausgeprägte Reifung vaginaler Oberflächenzellen sowie
• eine unter EV geringere hepatische Beeinflussung.
Dienogest vereint mehrere günstige Eigenschaften der 19-Nortestosteron-Derivate (kurze Plasmahalbwertzeit, starker Gesta-
geneffekt am Endometrium, hohe orale Bioverfügbarkeit) mit günstigen Wirkungen der Progesteron-Derivate (antiandrogene
Aktivität, fehlende 17α-Ethinylgruppe, geringer Einfluss auf Stoffwechselparameter). Dieses Gestagen erscheint nach oraler
Aufnahme in vergleichsweise hoher Konzentration als ungebundene Substanz im Serum. Dienogest zeigt keine Interaktionen
mit spezifischen Transportproteinen und inhibiert nicht die relevanten CYP-Enzyme. Neben seiner gestagenen Aktivität verfügt
Dienogest über eine ausgeprägte antiandrogene Partialwirkung, hat jedoch keine androgene, estrogene, gluko- oder minera-
lokortikoide Eigenschaften [5–12].CME – Fortbildung aktuell
6
Kontrazeptive Fehlerrate in der
gleich DNG/EV vs. LNG-haltige KOK blieb
europäischen Studienpopulation
Kontrazeptive Versagerrate (%)
1,0 der Unterschied nach der Adjustierung
signifikant zugunsten von DNG/EV: Die
0,8 30.098 HR betrug hier 0,5 (95%-KI: 0,3–0,9).
0,6 Darüber hinaus schnitt die Gruppe
7 europäische Länder mit DNG/EV auch im Langzeitvergleich
0,4 DNG/EV ist mit einem vergleichbaren oder günstiger ab: Innerhalb von vier Jahren
sogar geringerem Risiko für kontrazeptives fanden sich unter DNG/EV vs. andere
Versagen als andere KOK oder LNG-beinhal- KOK vs. LNG-haltige KOK bei 0,9 % vs.
0,2
0,26
0,53
0,79
tende KOK assoziiert
2,1 % vs. 2,8 % der Frauen ungeplante
0 Schwangerschaften.
DNG/EV andere LNG/EE
KOK Hazard Ratio
Vergleich (95%-Kl) Die Studienautoren suchten nach dem
0,5 (0,3 – 0,7) Grund für die bessere Kontrazeptionssi-
DNG/EV vs. Risiko (Rohdaten) statistisch signifikant
andere KOK cherheit unter DNG/EV. Sie vermuteten:
0,7 (0,5 – 1,0) „Die längere Estrogenphase und die
Adjustiertes Risiko*
verkürzte hormonfreie Phase bei DNG/
DNG/EV vs. Risiko (Rohdaten) 0,3 (0,2 – 0,5) EV könnte die bessere Wirksamkeit von
LNG/EE statistisch signifikant
DNG/EV im Vergleich zu anderen KOK
Adjustiertes Risiko* 0,5 (0,3 – 0,9) ermöglichen“ [2]. Ferner enthalten 22
statistisch signifikant
Tabletten des 28-Tage-Blisters das Ges-
tagen Dienogest in 2- bis 3-facher Ovu-
0,125 0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0
lationshemmdosis, was ebenfalls zu der
Hazard Ratio hohen kontrazeptiven Effektivität die-
Geringeres Risiko Höheres Risiko
ses Kombinationspräparates beitragen
dürfte.
Ein solider Vergleich zwischen KOK-Gruppen in den USA-Kohorten war aufgrund
eines Mangels an Daten zu DNG/EV nicht möglich. Hinzu kommt das Wissen, dass fast die
*Adjustiert für vorab definierte Faktoren: Alter, Parität, Anwenderstatus (Beginn, Hälfte der Einnahmefehler jeweils in der
Wechsel, Neubeginn) und Rauchen ersten Woche nach einer Einnahme-
pause auftreten [3]. Im Gegensatz zu
Abb. 5: Die Verhütungssicherheit war mit DNG/EV höher als mit anderen KOK (nach [2]).
den meisten anderen KOK wird DNG/
Insgesamt wurden in der Studie 677 gerschaftsverhütung mit DNG/EV im EV in einem 28-Tage-Blister angeboten,
ungeplante Schwangerschaften festge- Vergleich zu anderen KOK insgesamt was den Vorteil hat, dass die Anwen-
stellt – 451 in den USA und 226 in Eu- sowie im Vergleich zu KOK mit LNG, derin jeden Tag eine Tablette einnimmt,
ropa. Es fiel auf, dass die Rate des Kon- was vor Studienbeginn so nicht unbe- und diese Routine nicht durch eine Ein-
trazeptionsversagens in den USA etwa dingt erwartet wurde. In den drei Stu- nahmepause unterbrochen wird. Die
viermal so hoch war wie in Europa; die dienarmen fand sich eine Versagerrate Einnahme über den 28-tägigen Zyklus
Pearl-Indizes betrugen 1,9 vs. 0,5. von 0,26 % (DNG/EV) vs. 0,53 % (ande- ohne Pause ist unkompliziert und ge-
re KOK, insgesamt) vs. 0,79 % (KOK mit eignet, die Compliance der Patientin-
Wenn eine ungeplante Schwanger- LNG) (Abb. 5) [2]. nen zu erhöhen [4].
schaft auftrat, dann meist in den ersten
beiden Jahren und meist nach „nicht- Auch der direkte Vergleich der kontra- Fertilität bei Kinderwunsch
perfekter Anwendung“. So waren im zeptiven Effektivität bestätigt: Die Ver-
US-Kollektiv 1,6 (von 1,9) ungeplanten hütungssicherheit war mit DNG/EV ent- Frauen, die DNG/EV absetzten, um
Schwangerschaften pro 100 FJ mit einer weder signifikant höher oder zumindest schwanger zu werden, hatten hierbei
„nicht-perfekten Anwendung“ assozi- im Trend höher als mit den anderen eine vergleichbare Erfolgsrate wie Frau-
iert. Und in Europa traten 0,3 (von 0,5) KOK. So betrug die HR für eine unge- en nach dem Absetzen anderer KOK.
ungeplanten Schwangerschaften pro plante Schwangerschaft nach Auswer- Insgesamt 1.167 Frauen (2,3 % der
100 FJ nach „nicht-perfekter Anwen- tung der Rohdaten Studienteilnehmerinnen in den USA
dung“ des KOK ein. Wegen des großen • für DNG/EV vs. andere KOK 0,5 und Europa) bekundeten im Laufe der
Unterschiedes in der Compliance der (95%-KI: 0,3–0,7) und Studie die Absicht, ein Kind zu bekom-
Studienteilnehmerinnen in den USA vs. • für DNG/EV vs. LNG-haltige KOK sogar men. Innerhalb von zwei Jahren nach
Europa erfolgte die weitere Auswer- 0,3 (95%-KI: 0,2–0,5) (Abb. 5) [2]. Beendigung der KOK-Einnahme trat
tung der beiden Kollektive getrennt. bei 89 % dieser Frauen eine Schwan-
Die adjustierten Daten zeigten einen Vor- gerschaft ein. Das war eine vergleich-
Die Daten der europäischen Frauen be- teil für DNG/EV vs. andere KOK mit einer bar hohe Rate wie in der Allgemeinbe-
legen eine deutlich effektivere Schwan- HR von 0,7 (95%-KI: 0,5–1,0). Im Ver- völkerung.– Fortbildung aktuell CME
7
Eine Karenzzeit ist nach dem Absetzen Bedeutung von Praxisstudien
von KOK nicht notwendig und so traten
die meisten der gewünschten Schwan- Praxisstudien, auch bekannt als „Real-World-Studien“ oder „Real World Evidence“
gerschaften bereits im ersten Jahr ein. (RWE), liefern wichtige Erkenntnisse. Sie füllen die Lücke zwischen randomisiert-kon-
Beim Vergleich der Rohdaten war die trollierten klinischen Studien (RCT) und der unkontrollierten täglichen Praxisroutine.
Rate unter DNG/EV etwas geringer als Da RCT initiiert werden, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Therapien in
unter allen anderen KOK bzw. LNG- zufällig eingeteilten (randomisierten) Patientengruppen mit möglichst gut ausba-
haltigen KOK. Sie betrug zwar nach lancierten Basischarakteristika zu vergleichen, haben sie von vornherein zahlrei-
einem Monat 17,3 % vs. 14,2 % vs. che Ausschlusskriterien. Das ermöglicht die Analyse des Einflusses einer neuen
15,8 %, nach einem Jahr jedoch 67,3 % Therapie im Vergleich zu etablierten Therapien oder zu Placebo mit einem nur
vs. 71,9 % vs. 77,1% und nach insge- minimalen Bias.
samt zwei Jahren 83,7 % vs. 89,9 % vs. Die Nachteile der RCT: Die Rekrutierung der notwendigen Patientenzahl und die
91,5 %. Durchführung der Studie selbst können zeitraubend und aufwändig sein; in manchen
Fällen kann es schwierig sein, überhaupt eine ausreichende Teilnehmerzahl zu finden.
Bei Adjustierung der Daten wurde die- Zudem lassen sich die Studienergebnisse nicht ohne Weiteres auf alle Patienten
ser Unterschied allerdings ausgegli- in der täglichen Praxis übertragen. Denn in der täglichen Routine müssen Männer
chen, da die Frauen mit DNG/EV etwas und Frauen unterschiedlichsten Alters, Patienten mit den unterschiedlichsten Ko-
älter waren als die übrigen KOK-An- morbiditäten und Komedikationen, behandelt werden.
wenderinnen. Die adjustierten Schwan- Die Daten aus der Routineversorgung gehen im Idealfall in Register ein, aus de-
gerschaftsraten waren unter DNG/EV nen Studien generiert werden können. Möglich wurde das durch die zeitnahe,
sogar etwas höher als in den anderen zuverlässige digitale Erfassung und Verarbeitung großer Datenmengen infolge
Gruppen. des technischen Fortschritts der letzten Jahre. Schwachpunkte von Registerstudi-
en sind die mangelnde Vergleichbarkeit der Patienten, das oftmals retrospektive
Fazit 2: Schwangerschaft Studiendesign sowie die Limitierung durch unvollständige Datensätze.
gut planbar Praxisstudien sind ein Bindeglied zwischen RCT und alltäglicher Routine: Sie
schließen unselektierte Patienten ein und erreichen dadurch relativ schnell eine
Diese Auswertung sekundärer End- große Teilnehmerzahl. Sie bilden die Realität in all ihrer Patientenvielfalt ab. Und
punkte der INAS-SCORE-Studie macht dennoch weisen sie in der Regel ein prospektives Studiendesign mit definierter
erstens deutlich, dass KOK eine exzel- Datenerfassung auf.
lente Verhütungssicherheit aufweisen. Es existieren verschiedene Arten von Praxisstudien, etwa
Dies gilt für alle KOK und insbesonde- • Kohortenstudien, in die Patienten mit einer bestimmten Therapie eingeschlos-
re für DNG/EV. Andererseits zeigt diese sen werden, welche der Behandler jeweils nach den Begleitumständen und
Teilstudie, dass die Rückkehr zur Fertili- nach seinem Ermessen festgelegt hat. Das Outcome der Patienten wird unter-
tät bei Kinderwunsch nach dem Abset- sucht.
zen von KOK nicht beeinträchtigt ist, • Fallkontrollstudien, hier geht man umgekehrt vor: Patienten mit einem
nach DNG/EV ebenso wenig wie nach bestimmten Outcome sowie Vergleichspersonen („Kontrollen“) ohne diesen
anderen Präparaten [2]. Befund werden eingeschlossen und mögliche Einflussfaktoren meist im Nach-
hinein analysiert sowie
Transatlantische Unterschiede • Cross-sektionale Studien, welche einen „Schnappschuss“ einer bestimmten
Bevölkerungsgruppe zu einem bestimmten Zeitpunkt darstellen. In dieser
Körpergewicht und Body-Mass-Index werden sowohl die interessierende Erkrankung als auch die Einflussfaktoren
Innerhalb der nicht-randomisierten Ko- zugleich beobachtet [13].
hortenstudie INAS-SCORE gab es keine Die INAS-SCORE-Studie wurde mit dem Ziel initiiert, zügig Ergebnisse zum kardio-
vollständige Ausgewogenheit der Basis- vaskulären Risiko von DNG/EV im Vergleich zu anderen KOK zu liefern und dabei
charakteristika in den drei KOK-Studi- durch eine große Teilnehmerzahl auch seltene unerwünschte Ereignisse zu entde-
enarmen, vor allem hinsichtlich des Al- cken. Deshalb wählten die Forscher das Design einer prospektiven, kontrollierten,
ters und des Körpergewichts sowie des nicht-interventionellen Kohortenstudie. So war es möglich, innerhalb kurzer Zeit
Body-Mass-Index (BMI). So betrug das mehr als 50.000 Patientinnen für die Teilnahme zu gewinnen und diese bis zu 5,5
mittlere Körpergewicht in den Gruppen Jahre zu beobachten (Abb. 6) [1, 13].
mit DNG/EV vs. andere KOK vs. LNG-
haltige KOK zu Studienbeginn 62,7 vs.
66,6 vs. 66,1 kg. Das mediane Körper-
gewicht lag bei 60 vs. 63 vs. 63 kg. Der
mittlere BMI war 23,0 vs. 24,5 vs. 24,2
kg/m² und der mediane BMI betrug REAL
WORLD
22,2 vs. 23,0 vs. 23,0 kg/m². STUDY
Diese Zahlen sind zwar korrekt, aber Abb. 6: Die INAS-SCORE-Studie wurde, wie durch die Europäische Zulassungsbehörde gefor-
„irreführend“, so die Studienautoren. dert, als Phase-IV-Studie durchgeführt und durch die Bayer AG finanziell unterstützt.CME – Fortbildung aktuell
8
Sie lassen sich durch zwei Einflussfak- teils an Frauen mit geringerem VTE-Risiko rious estrogen formulations. Am J Obstet Gynecol
toren fast vollständig erklären: Erstens (Normalgewichtige). Beide Effekte waren 1982; 144:511–8
8. Endrikat J, Parke S, Trummer D, Schmidt W, Duijkers
das meist höhere Körpergewicht der artifiziell bzw. rein habituell begründet: Sie
I, Klipping C. Ovulation inhibition with four varia-
US-Patientinnen im Vergleich zu den gingen vor allem auf transatlantische Un- tions of a four-phasic estradiol valerate/dienogest
europäischen Patientinnen (mittlerer terschiede hinsichtlich des Körpergewichts combined oral contraceptive: results of two prospec-
BMI 26,5 vs. 22,7 kg/m²) und zweitens der Patientinnen und des Verordnungsver- tive, randomized, open-label studies. Contraception
die Tatsache, dass die US-Patientinnen haltens der Gynäkologen zurück. 2008; 78:218–25
9. Data on file; clinical trial report B709, 2000
deutlich seltener DNG/EV erhielten. Nur 10. Lindberg UB, Crona N, Stigendal L, Teger-Nilsson
400 amerikanischen, aber fast 10.000 Die INAS-SCORE-Studie liefert keine AC, Silfverstolpe G. A comparison between effects
europäischen Teilnehmerinnen wurde Rationale für die Bevorzugung oder den of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol
DNG/EV verordnet [1, 2]. Ausschluss einzelner Kollektive bei der on haemostasis parameters. Thromb Haemost 1989;
61:65–9
Verordnung von DNG/EV. Vielmehr kön-
11. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, Winkler UH, Kuhl
Alter und Verordnungsmuster nen alle fertilen Frauen mit Kontrazep- H. Effect of four oral contraceptives on hemostatic
DNG/EV wurde in Europa nicht nur häufiger tionswunsch von der hohen Verhütungs- parameters. Contraception 2004; 70:97–106
abgegeben als in den USA, sondern auch sicherheit und dem kardiovaskulären 12. Helgason S. Estrogen replacement therapy after the
eher an ältere Patientinnen um 40 Jahre [1, Sicherheitsprofil des Präparats profitieren. menopause. Estrogenicity and metabolic effects.
Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982; 107:1–29
2]. Dahinter könnte die Überlegung stehen, 13. Heikinheimo O, Bitzer J, Garcia Rodriguez L. Real-
älteren Frauen „zur Sicherheit“ bevorzugt Literatur: world research and the role of observational data in
das natürliche, auch aus der Hormonersatz- 1. Dinger J, Do Minh T, Heinemann K. Impact of estro- the field of gynaecology – a practical review. Eur J
therapie bekannte Estrogen EV zu geben. gen type on cardiovascular safety of combined oral Contracept Reprod Health Care 2017; 22:250–9
contraceptives. Contraception 2016; 94:328–339
Grundsätzlich ist die Kontrazeption mit
2. Barnett C, Hagemann C, Dinger J et al. Fertility and
DNG/EV jedoch für jede Frau im fertilen combined oral contraceptives - unintended pregnan-
Lebensalter geeignet. Es gibt keine objek- cies and planned pregnancies following oral contra- Prof. Dr. med. Inka Wiegratz
tive Rationale dafür, die eine oder andere ceptive use – results from the INAS-SCORE study. Eur MVZ Kinderwunschpraxis
J Contracept Reprod Health Care 2017; 22:1,17–23 Frankfurt GmbH
Alters-, Gewichts- oder sonstige Gruppe
3. Aubeny E, Buhler M, Colau JC et al., Oral contraception: Kaiserstraße 3
zu bevorzugen bzw. ihr DNG/EV vorzuent- patterns of non-compliance. The Coraliance study. Eur J 60311 Frankfurt
halten [4]. Contracept Reprod Health Care 2002; 7(3):155–61
4. Fachinformation Qlaira® Filmtabletten, Stand: No-
Die Unterschiede in den Basischarakteris- vember 2015
5. Dusterberg B, Nishino Y. Pharmacokinetic and phar-
tika wurden in den adjustierten Analysen
macological features of oestradiol valerate. Maturi-
jeweils berücksichtigt [1, 2]. tas 1982; 4:315–24
6. Timmer CJ, Geurts TB. Bioequivalence assessment of
Fazit 3: three different estradiol formulations in postmeno-
pausal women in an open, randomized, single-dose,
Präferenzen unbegründet 3-way cross-over study. Eur J Drug Metab Pharmaco-
kinet 1999; 24:47–53
DNG/EV wurde in der Studie teils bevorzugt 7. Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, et al.
an Risikogruppen für VTE (Ältere) verordnet, Comparison of pharmacodynamic properties of va-
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