GenomDE Nationale und europäische Genominitiativen - Bundesgesundheitsministerium
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genomDE : Nationale und europäische
genomDE
Genominitiativen
30. NOVEMBER 2020
Nationale und europäische
Genominitiativen
30. November 2020
DIGITALE VERANSTALTUNG
Gefördert durch das Programm zur Unterstützung von Strukturreformen (SRSP) der
Europäischen Union und umgesetzt in Zusammenarbeit mit der Generaldirektion
Unterstützung von Strukturreformen (GD REFORM)
genomDE
Das MASTER-Programm
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des Deutschen
Krebskonsortiums
Etablierung umfassender
genomischer Analysen in der
klinischen Onkologie
Stefan Fröhling | DKFZ & NCT Heidelberg
Gefördert durch das Programm zur Unterstützung von Strukturreformen (SRSP) der
Europäischen Union und umgesetzt in Zusammenarbeit mit der Generaldirektion
Unterstützung von Strukturreformen (GD REFORM)
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Prof. Dr. med. Stefan Fröhling Wissenschaftliche und klinische Schwerpunkte
• Geschäftsführender Direktor, NCT • Multidimensionale Tumorcharakterisierung,
Heidelberg Präzisionsonkologie, molekular stratifizierte klinische
Studien
• Leiter, Abteilung Translationale
Medizinische Onkologie, DKFZ Koordinator, Krebsgenomanalyse-Plattform, DKTK
Leiter, MASTER-Programm, DKTK
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genomDE : Nationale und europäische Genominitiativen
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Inhalt
1. Herausforderungen der Genomik-basierten Präzisionsonkologie
2. Entwicklung eines nationalen Netzwerks für den klinischen
Einsatz von Exom- und Genomanalysen
3. Diagnostische und therapeutische Wertigkeit
4. Innovationspotential
• Molekular stratifizierte Therapiestudien
• Neuer diagnostische Technologien
• Translationale Forschungsprogramme
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1.
Herausforderungen
der Genomik-basierten
Präzisionsonkologie
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Molekulare Diversität von Krebserkrankungen und Prävalenz
seltener molekularer Profile
85% aller „Hotspot-
Mutationen“ betreffen
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Klinische Relevanz seltener molekularer Profile als Entitäten-
übergreifende therapeutische Ziele
NTRK-Fusionen bei 0,3% aller
Krebserkrankungen
Drilon et al. N Engl J Med 2018
BRAF V600-Mutationen als
therapeutisches Target bei 13/26
Tumorentitäten
Subbiah et al. Cancer Discov 2020
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Klinische Relevanz komplexer molekularer Profile als Entitäten-
übergreifende therapeutische Targets
Mutationslast
Neoantigen-Heterogenität Immuncheckpoint-Blockade
S Insertionen/Deletionen
PDL1-Aberrationen
PBRM1-Mutationen etc.
JAK1/2- und B2M-Mutationen
MDM2/4-Amplifikation
R PTEN-Verlust
STK11-Mutationen etc.
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Bandbreite genomischer Analysen
Genom Exom Gen-Panel Mutation
„Discovery“ Verfügbarkeit
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2.
Nationales Netzwerk
für den klinischen
Einsatz von Exom- und
Genomanalysen
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Klinische Implementierung umfassender molekularer Analysen
Molekulare Diversität und Individuelle Muster molekularer
Genetik genetische Taxonomie von Krebs Veränderungen
Klinische „Actionability“
molekularer Veränderungen
Versorgung
Umfassende molekulare Stratifizierung
• Seltene molekulare Profile
• Komplexe Biomarker
• Neue diagnostische, prognostische and
prädiktive Parameter
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NCT/DKFZ MASTER-Programm
Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research
Molekulare Diversität und Individuelle Muster molekularer
Genetik genetische Taxonomie von Krebs Veränderungen
Klinische „Actionability“ Fortgeschrittene Tumoren
molekularer Veränderungen • Junge Erwachsene
• Seltene Krebserkrankungen
• Exom-/RNA-Sequenzierung
Versorgung • DNA-Methylierungsanalyse
Start: 06/2013
Seit 10/2016:
MASTER Genomsequenzierung
Horak et al. Int J Cancer 2017
Prospektive Registerstudie
• Diagnostische Information
• Neue Therapieoptionen
• Klinische Studien
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NCT/DKFZ → DKTK MASTER-Programm
Strategische Aktivität des DKTK seit 03/2016
• Ethikvotum an allen Standorten
• Gemeinsamer Workflow für
Gewebeverarbeitung, molekulare Analysen
und bioinformatische Auswertung
• Zugang zu molekularen Daten auf allen
Ebenen
• Gemeinsame(s) klinische Datenbank,
molekulares Tumorboard und Scientific
Board
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NCT/DKFZ → DKTK MASTER-Programm
Strategische Aktivität des DKTK seit 03/2016
• 11 Comprehensive Cancer Centers mit ihren
Einzugsgebieten
• Gesamtes Spektrum der onkologischen Versorgung
(Universitätsklinika, kommunale Krankenhäuser,
niedergelassene Onkolog*innen)
• Insgesamt mehr als 100 Partner
www.nct-heidelberg.de/master
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Workflow und Rekrutierung
Patientenzahlen (09/2020) Informationsebenen
• Analyse 2739 • Exom 06/2013
• Molekulares Tumorboard 2376 (87%) • Transkriptom 10/2013
• Klinische Empfehlung 2140 (78%) • Keimbahnvarianten 10/2015
• Genom 10/2016
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Workflow und Rekrutierung PI3K-AKT-mTOR
Ewing/PNET RAF-MEK-ERK
NSCLC CNS
Urogenital Thymic
Intervention Baskets
Gynecologic Bladder Tyrosine Kinases
Mesothelioma
Melanoma
Hepatobiliary Other DKTK
Cell Cycle
Upper MASTER
Gastrointestinal
Renal Dev. Pathways
Pancreatic Thyroid
Prostate
Breast
Soft Tissue
DNA Damage
Hematopoietic Immune Evasion
Bone
Standardisierte Detektion und Kategorisierung
CUP
von klinisch nutzbaren Biomarkern
Head and Neck Neuroendocrine • 468 Gene
Colorectal and Adrenal
• 6 komplexe Biomarker
• 81 ICD-10 Codes • 7 Interventions-Baskets
• 221 ICD-O-3 Codes
• Seltene Krebserkrankungen: 75,5% 16genomDE
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Harmonisierung klinischer Bewertungskriterien
Fallbericht
Kohorte Prospektive Studie Retrospektive Studie
(kleine Kohorte)
Selbe Entität m1A m1B m1C
Andere Entität m2A m2B m2C
In vitro- und
Tiermodell m3
Biologische
Rationale m4
Leichsenring, Horak et al. Int J Cancer 2019 17genomDE
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3.
Diagnostische und
therapeutische
Wertigkeit
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Klinische Implikationen
1310 Patienten (Einschluss bis November 2018)
• Diagnostik 4,4%
• Erbfaktoren 14%
• Klinische Empfehlung 88%
• Therapie 32%
• Ansprechen 24%
• Stabilisierung 31%
• Kontrolle 55%
• Medianes Alter 45 Jahre
• Medianes Überleben 10,4 Monate
• Medianes Follow-up 18,4 Monate
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Klinische Implikationen
1310 Patienten (Einschluss bis November 2018)
• PFS-Verhältnis >1.3 36%
• PFS-Verhältnis >1.3 bei >30% der Patienten 16/20 Subkohorten
• PFS-Verhältnis >1.5 bei >30% der Patienten 12/20 Subkohorten
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Komplexer Biomarker: Gestörte DNA-Reparatur |
A
B
PARP1
Forward
c.A2728G
p.T910A
Reverse
Baseline 6 months imatinib 5 months olaparib C D
S808
Y848 F1007
A925 T887 C908
ART C845 S911
T910A
T866
T910A
S757
HD
H742 ddG=1.876
E
• Gestörte homologe Rekombination (HR) bei >90% aller WGR R591
F1007
fortgeschrittenen Leiomyosarkome und Chordome ZnF3
ZnF1 T910A
• Erfolgreiche PARP-Inhibition bei fortgeschrittenem, HR-
Olaparib
DNA
ddG=0.233
defizienten Chordom
• Erworbene PARP1 p.T910A-Variante als Ursache Chudasama, Mughal et al. Nat Commun 2018
sekundärer PARP-Inhibitor-Resistenz Gröschel, Hübschmann et al. Nat Commun 2019
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4.
Innovationspotential
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Molekular stratifizierte Therapiestudien
PI3K-AKT-mTOR Unterstützt von AstraZeneca and PharmaMar
RAF-MEK-ERK PMO-1603/TOP-ART
GISG-16
AIO-STS/TF-0117/ass
Tyrosine Kinases
DKTK
Cell Cycle
MASTER
Dev. Pathways
DNA Damage R Phase 2
Einschlusskriterien
• Fortgeschrittene, vorbehandelte Immune Evasion
Krebserkrankung
• HR-Defizienz gemäß TOP-ART Score
Primärer Endpunkt
• Krankheitskontrolle nach 16 Wochen Aktueller Stand
ClinicalTrials.gov Identifier • Neun Zentren
• NCT03127215 • 53 Patienten randomisiert
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Molekular stratifizierte Therapiestudien
PI3K-AKT-mTOR
SoraTram
RAF-MEK-ERK
Sorafenib/Trametinib (Non-V600 BRAF-Mutationen)
NCT PMO-1604
Tyrosine Kinases
Afatinib (NRG1-Rearrangement)
DKTK NCT PMO-1601
Cell Cycle
MASTER Palbociclib (CDKN2A/B-Defizienz)
Dev. Pathways
NCT PMO-1603
DNA Damage
Trabectedin/Olaparib (HR-Defizienz)
Cancer Core Europe Basket of Baskets
Immune Evasion
Atezolizumab (verschiedene Prädiktoren)
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Molekular stratifizierte Therapiestudien
Zielgerichtete und Immuntherapie
CRAFT BRAF V600E/K
Vemurafenib/Cobimetinib und Atezolizumab
Zielgerichtete und Immuntherapie
ERBB2
Trastuzumab/Pertuzumab und Atezolizumab
Zielgerichtete und Immuntherapie
PI3K-AKT-mTOR
Ipatasertib und Atezolizumab
DKTK Zielgerichtete und Immuntherapie
MAPK
MASTER Cobimetinitib und Atezolizumab
Zielgerichtete Therapie
ALK
Alectinib
Immuntherapie
Immune Evasion
Atezolizumab
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Nächste Schritte und wissenschaftlicher Mehrwert
Weitere Ebenen der Patientencharakterisierung
• DNA-Methylierungsanalyse
• Proteomik (INFORM/MASTER-PRO)
• Bildgebung und Radiomik
• Ex vivo-Medikamententestung
Weitere Therapiemodalitäten
• Strahlentherapie
• Chirurgische Onkologie
Human Omics Data Sharing
Translationale Forschung
• >50 multizentrische Projekte
• Erste „patient-partnered“ Vorhaben
• Modifiziertes PFS-Verhältnis als neuer klinischer Endpunkt
• >30 standortübergreifende Publikationen
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Zusammenfassung
DKTK MASTER
• Illustriert das klinische Potential umfassender molekularer
Analysen bei jungen Erwachsenen mit fortgeschrittenen
Krebserkrankungen und Patienten mit seltenen Tumoren.
• Demonstriert den Wert einer institutionenübergreifenden
Zusammenarbeit im Rahmen eines flächendeckenden
präzisionsonkologischen Netzwerks.
• Ermöglicht Patienten in ganz Deutschland den Zugang zu
Exom-, Genom- und RNA-Sequenzierung und integriert alle
Ebenen der Versorgung von Krebspatienten.
• Fungiert als Innnovationsmotor, der klinische Studien,
technologische Entwicklungen und die angewandte
Krebsforschung befördert. www.nct-heidelberg.de/master
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Kooperationspartner
Frankfurt/Mainz Freiburg
Christian Brandts, Thomas Kindler Melanie Börries, Anna-Lena Illert
München Berlin
Philipp Jost, Karsten Spiekermann, Ulrich Keilholz, Frederick Klauschen
Wilko Weichert Tübingen
Dresden Michael Bitzer, Klaus Schulze-
Gunnar Folprecht, Daniela Richter, Osthoff
Evelin Schröck, Hanno Glimm Heidelberg
Essen/Düsseldorf Katja Beck, Albrecht Stenzinger,
Sebastian Bauer, Jens Siveke Ulrike Winter, Stefan Fröhling
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Vielen Dank!
Gefördert durch das Programm zur Unterstützung von Strukturreformen
(SRSP) der Europäischen Union und umgesetzt in Zusammenarbeit mit
der Generaldirektion Unterstützung von Strukturreformen (GD REFORM)Sie können auch lesen
