In vitro Kompatibilität von acetathaltigen balancierten Elektrolytlösungen mit kinderanästhesiologisch relevanten Medikamenten
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
Aus der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
der Medizinischen Hochschule Hannover
In vitro Kompatibilität von acetathaltigen
balancierten Elektrolytlösungen mit
kinderanästhesiologisch relevanten
Medikamenten
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von
Jonas Jürgens
aus Berlin
Hannover 2020
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 30.03.2021 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. med. Michael P. Manns Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Robert Sümpelmann 1. Referent: Prof. Dr. med. Jörn Heine 2. Referent: Prof. Dr. med. Jens Dingemann Tag der mündlichen Prüfung: 30.03.2021 Prüfungsausschussmitglieder: Vorsitz: Prof. Dr. med. Hermann Müller-Vahl 1. Prüfer: Prof. Dr. med. Marc Ziegenbein 2. Prüfer: Prof. Dr. med. Frank Schuppert
I
Inhaltsverzeichnis
Tabellenverzeichnis ................................................................................................... III
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................... IV
Verwendete Abkürzungen .......................................................................................... V
Vorbemerkung ........................................................................................................... VI
1 Einleitung............................................................................................................. 1
1.1 Geschichte der Infusionslösungen................................................................. 1
1.2 Inkompatibilität............................................................................................... 4
1.3 Auswirkungen und Folgen von Inkompatibilitäten ......................................... 5
1.4 Inkompatibilitätsdaten .................................................................................... 6
1.5 Fragestellung ................................................................................................. 8
2 Material und Methoden ........................................................................................ 9
2.1 Infusionslösungen und Medikamente ............................................................ 9
2.2 Probenzubereitung und Versuchsaufbau .................................................... 11
2.3 Turbidimetrische Messungen ...................................................................... 14
2.4 Elektrische Leitfähigkeit ............................................................................... 15
2.5 pH-Wert ....................................................................................................... 16
2.6 Visuell-makroskopische Untersuchung........................................................ 17
2.7 Verdünnungsreihen ..................................................................................... 18
2.8 Statistische Testverfahren ........................................................................... 18
3 Ergebnisse ........................................................................................................ 19
3.1 Turbidimetrische Messungen ...................................................................... 19
3.2 Elektrische Leitfähigkeit ............................................................................... 23
3.3 pH-Wert ....................................................................................................... 26
3.4 Visuell-makroskopische Untersuchung........................................................ 31
3.5 Verdünnungsreihen ..................................................................................... 32
4 Diskussion ......................................................................................................... 37
II
4.1 Versuchsaufbau........................................................................................... 37
4.2 Messverfahren ............................................................................................. 38
4.2.1 Turbidimetrische Messungen ................................................................ 38
4.2.2 Elektrische Leitfähigkeit ........................................................................ 40
4.2.3 pH-Wert................................................................................................. 41
4.2.4 Visuell-makroskopische Untersuchung ................................................. 42
4.3 Pharmaka .................................................................................................... 43
4.3.1 Diazepam .............................................................................................. 44
4.3.2 Phenytoin .............................................................................................. 45
4.3.3 Thiopental ............................................................................................. 46
4.4 Limitationen ................................................................................................. 47
5 Zusammenfassung ............................................................................................ 49
6 Literaturverzeichnis ........................................................................................... 51
7 Danksagung ...................................................................................................... 62
8 Lebenslauf ......................................................................................................... 63
9 Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 7 + 8 .................................................................. 65III Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Getestete Medikamente ............................................................................. 9 Tabelle 2: Zusammensetzung der Testinfusionen .................................................... 11 Tabelle 3: Optische Dichte der Medikamente in Mischung mit Sterofundin ISO. ...... 20 Tabelle 4: Optische Dichte der Medikamente in Mischung mit E148G1 Päd. ........... 21 Tabelle 5: Optische Dichte der Medikamente in Mischung mit NaCl 0,9 %. ............. 22 Tabelle 6: Elektrische Leitfähigkeit der Medikamente in Mischung mit Sterofundin ISO. .......................................................................................................................... 24 Tabelle 7: Elektrische Leitfähigkeit der Medikamente in Mischung mit E148G1 Päd.25 Tabelle 8: Elektrische Leitfähigkeit der Medikamente in Mischung mit NaCl 0,9 %. . 26 Tabelle 9: pH-Wert der Medikamente in Mischung mit Sterofundin ISO. .................. 28 Tabelle 10: pH-Werte der Medikamente in Mischung mit E148G1 Päd. ................... 29 Tabelle 11: pH-Wert der Medikamente in Mischung mit NaCl 0,9 %. ....................... 30 Tabelle 12: Verdünnungsreihe Diazepam mit Sterofundin ISO ................................ 32 Tabelle 13: Verdünnungsreihe Diazepam mit E148G1 Päd ..................................... 32 Tabelle 14: Verdünnungsreihe Diazepam mit NaCl 0,9 % ........................................ 33 Tabelle 15: Verdünnungsreihe Phenytoin mit Sterofundin ISO................................. 33 Tabelle 16: Verdünnungsreihe Phenytoin mit E148G1 Päd...................................... 34 Tabelle 17: Verdünnungsreihe Phenytoin mit NaCl 0,9 % ........................................ 34 Tabelle 18: Verdünnungsreihe Thiopental mit Sterofundin ISO ................................ 35 Tabelle 19: Verdünnungsreihe Metamizol mit Sterofundin ISO ................................ 35 Tabelle 20: Verdünnungsreihe Metamizol mit E148G1 Päd ..................................... 36 Tabelle 21: Verdünnungsreihe Metamizol mit NaCl 0,9 %........................................ 36 Tabelle 22: Übersicht über Kompatibilität der Infusionslösungen mit den Medikamenten .......................................................................................................... 44
IV Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Skizze Versuchsaufbau 1 .................................................................... 12 Abbildung 2: Skizze Versuchsaufbau 2 .................................................................... 12 Abbildung 3: Skizze Versuchsaufbau 3 .................................................................... 12 Abbildung 4: Skizze Versuchsaufbau 4 .................................................................... 13 Abbildung 5: Mikrotiter-Modulplatte mit Probenanordnung ....................................... 13 Abbildung 6: Absorbance-Reader............................................................................. 15 Abbildung 7: Elektronisches Konduktometer ............................................................ 16 Abbildung 8: pH-Meter .............................................................................................. 17 Abbildung 9: Graphischer Verlauf der optischen Dichte (OD) von Metamizol in den jeweiligen Mischungen.............................................................................................. 23 Abbildung 10: Trübung von Thiopental in E148G1 Päd, Sterofundin ISO und NaCl 0,9 % ........................................................................................................................ 31
V Verwendete Abkürzungen Δ Delta (Änderung) EC electric Conductivity (elektrische Leitfähigkeit) i.v. intravenös mS/cm Millisiemens pro Zentimeter OD Optische Dichte
VI Vorbemerkung Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wurden unter dem Titel „Compatibility of common drugs with acetate‐containing balanced electrolyte solutions in pediatric anesthesia“ in der Fachzeitschrift Pediatric Anesthesia 2016; 26(6):590-598 publiziert (1).
1 1 Einleitung Die Empfehlungen für eine adäquate, perioperative Infusionstherapie in der Kinderanästhesie haben sich in den letzten Jahren geändert (2-12). Es wird empfohlen, anstelle von hypotonen Lösungen isotone Elekrolytlösungen zu verwenden, um das Risiko für Hyponatriämien und Enzephalopathien zu reduzieren (2,4-7,11,13). Des Weiteren änderten sich die Empfehlungen für den Glukosegehalt der Infusionslösungen hinsichtlich einer Reduktion von 5 % auf 1 - 2,5 %, um Hyperglykämien zu vermeiden (2,7-9,11,12). Da NaCl 0,9 % einen deutlich höheren Chloridanteil aufweist als Blutplasma (154 mmol/l vs. 103 mmol/l), sollten balancierte Elektrolytlösungen mit geringerer Chloridkonzentration verwendet werden, um eine Hyperchlorämie mit Nierenfunktionsstörungen und einer metabolischen Azidose als Dilutions- bzw. Verdünnungsazidose sowie andere Elektrolytverschiebungen zu vermeiden (3,11,14- 21). Im Jahr 2011 wurde ein „European consensus statement for intraoperative fluid therapy in children“ vom Wissenschaftlichen Arbeitskreis Kinderanästhesie veröffentlicht, in dem für die perioperative Infusionstherapie empfohlen wird, Infusionen mit folgenden Eigenschaften zu nutzen (10): Zur Vermeidung von Hyponatriämien sollten Infusionen eine Osmolarität aufweisen, die der physiologischen Osmolarität des Bluts von Kindern entspricht (10). Zusätzlich wird ein Glukosegehalt von 1 - 2,5 % empfohlen, um Hypoglykämien, Lipolyse oder Hyperglykämien zu verhindern (10). Weiterhin sollten sie metabolisierbare Anionen wie Acetat, Lactat oder Malat enthalten, um hyperchlorämische Azidosen zu vermeiden (10). 1.1 Geschichte der Infusionslösungen Als Ursprung der Infusionslösungen gilt heute die Entwicklung von Salzlösungen während der zweiten Cholera-Pandemie und ihrer Ausbreitung nach Europa in den 1830er-Jahren (14,22-30). Thomas Latta führte 1832 eine intravenöse (i.v.) Applikation durch, die William Brooke O’Shaughnessys Ausführungen über eine Choleratherapie mit oxygenierten Salzen in einer Lösung entsprach (14,31-33).
2 O’Shaughnessy hatte damals wiederum die Behandlungsvorschläge von den 1830 in Moskau arbeitenden Ärzten Hermann und Jähnichen zur Rehydratation sowie des Londoner Arztes William Stevens zur Therapie mit Salzen zu einer Therapie mit einer Salzlösung vereint (14,26,32,34,35). Ende des 19. Jahrhunderts stellte Hartog Jakob Hamburger fest, dass 0,9%ige Kochsalzlösung isoton zu menschlichen Zellen ist (36). Er begründete damit die Anwendung einer 0,9%igen Kochsalzlösung auf der Basis seiner in vitro Experimente (14). Sie hat sich bis heute im klinischen Alltag etabliert, ohne durch weitere Evidenz, beispielsweise durch in-vivo-Studien, gestützt zu sein (14). Der Ursprung für die Entwicklung der Bezeichnung „physiologische Kochsalzlösung“ ist bis dato nicht eindeutig nachvollziehbar. Der Züricher Physiologe Hermann bezeichnete Kochsalzlösungen mit einer Konzentration von 0,5 - 1 % bereits 1879 als „indifferent“ dem Muskel gegenüber und als „physiologisches Wasser“ (14,37,38). Der Begriff der „physiologischen Kochsalzlösung“ fand vor allem durch die Erkenntnis Verbreitung, dass es möglich war, mit diesen Infusionen das Leben von Menschen und Tieren zu retten (14,38). Die zunächst umgangssprachlich genutzten Begriffe wurden vermutlich aufgrund ihrer klinischen Akzeptanz weiter verbreitet, obwohl keine wissenschaftliche Basis für die Bezeichnungen bestand und 0,9%ige Kochsalzlösung nicht „physiologisch“ ist (14,39). Sydney Ringer fand in seinen Versuchen mit Froschherzen durch eine Verwechslung Ende des 19. Jahrhunderts heraus, dass Kochsalzlösungen weitere anorganische Bestandteile enthalten sollten, um die Funktion des Muskels zu erhalten. Dieser Befund bildete die Grundlage für die fortan als „Ringer-Lösung“ bezeichnete Elektrolytlösung (40). Ringer hatte versehentlich Leitungswasser anstelle von destilliertem Wasser benutzt (40). Bei der Analyse stellte er fest, dass die anorganischen Bestandteile einer Kochsalzlösung, wie Salze aus u. a. Calcium, Kalium und Bicarbonat, elementar für die Funktion des Muskels sind (40). Noch Anfang des 20. Jahrhunderts wurden Infusionslösungen als Bolusgaben gegeben, bis Rudolph Matas 1911 erstmals eine kontinuierliche (Tropf-) Infusion verwendet hat, und damit eine Infusion entwickelte, wie sie in der gegenwärtigen Zeit Standard ist (14,29,41). Circa 100 Jahre nach Lattas erster Infusion und 50 Jahre nach Ringers Beschreibung der Ringer-Lösung war es Alexis Frank Hartmann, ein Pädiater und Biochemiker, der den nächsten Entwicklungsschritt hin zu heutigen
3 Infusionslösungen vollzog (42). Zur Behandlung von Störungen des Säure-Basen- Haushalt bei Kindern erkannte er die Notwendigkeit von Basenquellen in der Infusionslösung und mischte Natriumlactat zur Ringer-Lösung (42,43). Diese wurde von ihm als „kombinierte Lösung“ (engl. „combined solution“) bezeichnet und ist heutzutage als „Hartmann solution“ oder „Ringer-Lactat“ bekannt (42,43). Aufgrund der Vorteile im Anionenmetabolismus wurde Lactat in der jüngeren Vergangenheit durch andere metabolisierbare Anionen ersetzt, vor allem durch Acetat (21). Die Vorteile des Acetats sind eine schnellere Metabolisierung zu Bikarbonat, keine Veränderung im Sauerstoffverbrauch sowie ein geringer respiratorischer Quotient von 0,5 (pro zwei Mol verbrauchtem Sauerstoff wird nur ein Mol Kohlenstoffdioxid produziert). Weitere Vorteile sind die Metabolisierung in allen Geweben, keine Änderung der Glukoneogenese und des Zuckerstoffwechsels, keine Bindung von ionisiertem Calcium und keine Beeinflussung des Lactatstoffwechsel mit einhergehender Beeinträchtigung von Lactat als Hypoxiemarker (7,21,44). Neben Acetat (Essigsäure) und Lactat (Milchsäure) kommen noch die metabolisierbaren Anionen Glukonat (Glukonsäure), Malat (Apfelsäure) und Zitrat (Zitronensäure) in heutigen Infusionslösungen zum Einsatz (21). Für die Entwicklung pädiatrischer Infusionslösungen waren die Berechnungen von Holliday und Segar (45) zum Flüssigkeits- und Elektrolytbedarf aus der Stoffwechselrate ein wichtiger Schritt. Diese Berechnungen waren allerdings auch Grundlage für den Einsatz hypotoner Infusionslösungen mit 5 % Glukosegehalt (6,10,46-49). In den 1990er Jahren entwickelte sich eine Diskussion darüber, inwiefern ein Einsatz dieser hypotonen, glukosehaltigen Infusionslösungen Hyponatriämien mit bleibender Schädigung oder Todesfolge auslösen können (6,21,49-51). In der Folge wurde auch in der Pädiatrie wiederum der Ruf nach isotonen Infusionslösungen laut (3,4,6,10,49,51,52), die einen reduzierten Glukosegehalt von 1 - 2,5 % aufweisen (4,10,52,53). Nach eindringlichen Appellen (3,4,10) wurden für die Pädiatrie schließlich balancierte, isotone Elektrolytlösungen mit Glukose auf den Markt gebracht. Trotzdem gilt seit einer Erhebung von Stoneham (54) NaCl 0,9 % bis heute als die am häufigsten gegebene Infusionslösung (18,21,55-57). Bei Kindern sind hypotone NaCl Infusionslösungen die am meisten gegebenen perioperativen Infusionslösungen (58-60).
4 1.2 Inkompatibilität Eine Inkompatibilität ist eine unerwünschte sowie unerwartete physikalische oder chemische Reaktion eines Wirkstoffs oder eines Medikaments mit einer (Träger-) Lösung (Infusion), einem Behälter oder einem anderen Wirkstoff oder Medikament (61-65). Dabei kann die Inkompatibilität auch durch Zusätze in Pharmaka wie beispielsweise Konservierungsmittel, Lösungsmittel, Puffer oder Stabilisatoren verursacht werden (66-68). Diese sind mangels Deklarationspflicht für den Anwender teilweise nicht erkenntlich (69,70). Eine Inkompatibilität entsteht daher in der Regel in-vitro (61,69,71). In der deutschen Literatur werden zwei Formen, die physikalische und die chemische Inkompatibilität, unterschieden (61,62,72). Im Englischen wird teilweise noch eine dritte Form der Inkompatibilität („therapeutic“) angeführt, die im Deutschen der Interaktion entspricht und in-vivo, also im Körper, abläuft (63,68,73). Die physikalische Inkompatibilität ist meist sichtbar als Präzipitation, Trübung, Schleierbildung, Farbänderung, Viskositätsänderung, Bläschenbildung oder Phasenbildung (62,63,74). Die Grundlage physikalischer Inkompatibilitäten sind chemische Reaktionen in Form von Veränderungen des pH-Werts, der Ionisierung oder der Löslichkeit (62,74,75). Jede Änderung des pH-Wert im Infusionssystem sowie der Infusionslösung kann zur Freisetzung von Basen aus ihren Salzen und somit zur physikalischen Inkompatibilität führen (69,71,75). Der pH-Wert einer Lösung hängt maßgeblich von der Pufferung der Ausgangssubstanzen ab (71,76,77). Die Ausgangssubstanz mit der höheren Pufferkapazität bestimmt den pH- Wert der Mischung (71,76,77). Dabei wird der pH-Wert der Lösung überwiegend durch den Arzneistoff beeinflusst (61,66,71), da die Infusionslösungen pufferfrei sind (78, R. Zander, persönliche Kommunikation, 21. Oktober 2019). Ein weiterer, vor allem für Vollelektrolytlösungen relevanter Mechanismus ist die Bildung schwer löslicher Salze (66,70,71). Diese entstehen bei der Kombinierung mehrwertiger Kationen wie Calcium oder Magnesium mit Anionen wie Karbonat oder Phosphat (69,70,72). Obwohl diese selten auftreten sind auch Ausfällungen zwischen Elektrolyten (Kationen) und organischen Anionen (wie z. B. metabolisierbare Anionen) bekannt (66,75,79). Die chemische Inkompatibilität bezeichnet den chemischen Abbau eines Arzneistoffs durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder Zersetzung (61,63,73). Hierdurch kann es zur Verminderung der Wirkstoffmenge und zur Bildung toxischer Nebenprodukte
5 kommen (61-63,73,80). Definitionen sehen einen Wirkstoffverlust größer als 10 % vor, zum Teil innerhalb von 24 Stunden (68,81). Beide Formen der Inkompatibilität müssen dabei nicht sichtbar sein, sondern können larviert ablaufen (62,66,81). In der Klinik treten die wichtigsten Inkompatibilitäten beim Mischen von Infusionslösungen bzw. beim Zusatz von Injektionslösungen (Medikamenten) zu Infusionslösungen auf (62,71,82). 1.3 Auswirkungen und Folgen von Inkompatibilitäten Die durch Inkompatibilitäten entstandene Partikelbildung, die Bildung von toxischen Nebenprodukten oder die verminderte bis aufgehobene Wirksamkeit der verabreichten Wirkstoffe können zu gravierenden Schäden bei Patienten führen, sie reichen von Thrombophlebitiden über Multiorgan- und Therapieversagen bis zu Todesfällen (61,62,68,80). Durch stark veränderte pH-Werte im Rahmen von Inkompatibilitätsreaktionen kann es zu Gewebereizungen und Thrombophlebitiden kommen (69,70,83). Direkte Schädigungen durch Präzipitate sind u. a. Lungenembolien (84,85). Werden Medikamente am Zuspritzport eines patientennahen Y-Stück injiziert, kann die Bildung von Präzipitaten (Partikelbildung) möglicherweise nicht mehr beobachtet werden und Präzipitate werden injiziert (66,71,86). Injizierte Präzipitate sind im menschlichen Plasma zum Teil unlöslich, wie z. B. das Präzipitat aus Thiopental und Vecuronium (87). Insbesondere für pädiatrische Patienten, die noch eingeschränkte Kompensationsmechanismen haben, kann dies schwere gesundheitliche Folgen nach sich ziehen (44). In der Kinderanästhesie erfolgt die perioperative, intravenöse Therapie meist über einen i.v.-Zugang. Dies liegt u. a. an schwierigen Venenverhältnissen, erschwerten Konstitutionen für die Venenpunktion (88-90) sowie an Infektionsrisiken und Patientenkomfort (44). Eine der wichtigsten Auswirkungen von Inkompatibilitäten in der Klinik ist der Verschluss einer Infusionsleitung (62,91,92). Dieser kann, gerade im Rahmen der Narkoseeinleitung, zu Gefahren und der Notwendigkeit einer eiligen Neuanlage des Venenzugangs führen (91). Insbesondere bei Kindern mit erhöhter Hypnotika- Toleranz aufgrund höherer Stoffwechselleistung birgt ein Verschluss ein hohes
6 Risiko für Awareness-Reaktionen (44). Da die Infusionslösung und die Medikamente über den gleichen Zugang gegeben werden, ist deren Kompatibilität obligat (44,71,81). Die separate Gabe von Infusionslösung und Medikament würde die parenterale Therapie übermäßig erschweren und wäre in der klinischen Routine nicht praktikabel (66,93). Daher sind Kompatibilitätsstudien von hoher Wichtigkeit (81,93,94). Neben den direkten gesundheitlichen Auswirkungen für Patienten, führt die durch Inkompatibilitätsreaktionen gesteigerte Inzidenz von Morbidität und Mortalität zu verlängerten Krankenhaus-Verweildauern und erhöhten Kosten im Gesundheitssystem (44,72,95). Die Firma B. Braun hat in einer Broschüre von 2013 die daraus resultierenden Kosten für Leistungserbringer wie Kliniken mit bis über 56.000 € pro Patient angegeben (61,72). 1.4 Inkompatibilitätsdaten Die Daten zur Häufigkeit von Inkompatibilitäten schwanken zwischen 3,4 % und 23 % der Medikamentenkombinationen und 25 % aller Medikationsfehler (61,93-97). Bis zu 26 % der Inkompatibilitäten wurden dabei als lebensbedrohend gewertet (98). Die Wichtigkeit von Kompatibilitätsstudien von Medikamenten und Infusionslösungen wird in der Literatur immer wieder hervorgehoben (81,99,100). Nichts desto trotz existieren bislang nur wenige umfassende Studien zur Kompatibilität von insbesondere Infusionslösungen aber auch Medikamenten, ungleich der erheblichen klinischen Relevanz (44,68,101). So fordert die Fachinformation von E148G1 Päd, dass die Infusionslösung nur mit Lösungen gemischt werden darf, deren „Kompatibilität geprüft wurde“ (102). Gikic et al. fanden in ihrer Studie für 10,3 % aller gängigen Medikamentenkombinationen keine Informationen zur Kompatibilität (94), Kalikstad et al. stellten sogar fest, dass für 60 % keine Informationen zur Kompatibilität vorlagen (93). Im Zuge einer Recherche in zwei Datenbanken fanden Neininger et al. in nur 11 % der Kombinationen Informationen zur Kompatibilität (96). Die klinische Relevanz vorhandener Literatur zu Inkompatibilitäten wird teilweise aufgrund des Vorgehens und der Konzentrationen der Medikamente kritisiert (81,103). Zudem sind bestehende Angaben zur Kompatibilität von Pharmaka in der Literatur häufig widersprüchlich (68,96,103). Medikamentenkombinationen ohne eindeutige
7 Kompatibilitätsnachweise jedoch automatisch als inkompatibel zu bewerten, ist im klinischen Alltag unpraktikabel (44,66). Bereits im Jahr 1977 formulierte Bergman (81,99) umfassende Empfehlungen zum Umgang mit Kompatibilitäten und Inkompatibilitäten. Im Zuge dessen empfahl er u. a., Hersteller zu detaillierten Angaben zu verpflichten und eine umfassende Datenbank über Kompatibilitäten zu erstellen (81,99). Diese Forderungen wurden seitdem mehrfach geteilt, u. a. von DeMonaco und Horrow et al. (81,100). Eine Aufbereitung und Darstellung von Kompatibilitätsdaten, die im klinischen Anwendungsfall ad hoc vorhanden sind, fehlen jedoch weiterhin (66). Verschiedene Autoren und Kliniken versuchten das Problem mittels Farbkodierungen oder Kreuztabellen zu lösen (95,104). Vogel Kahmann et al. konnten zeigen, dass sich die Applikation bekannter inkompatibler Medikamentenkombinationen mit einem Farbkodierungsschema reduzieren lässt, jedoch blieb der Anteil an Verabreichungen von Kombinationen mit unbekannter Kompatibilität und somit der Gefahr einer Inkompatibilität nahezu gleich (95). Es zeigte sich jedoch, dass die Farbkodierung für einen bewussteren Umgang mit Kompatibilitätsproblemen und einer Reduzierung von Katheterokklusionen sorgt (95). Hierdurch erhöhte sich allerdings auch der Verbrauch an zentralen Venenkathetern, ein Zeichen eines Mehrbedarfs an Multi- Lumen-Zugängen (95). Neben der Limitation fehlender Literaturangaben ist dieses System durch Generika limitiert. Ein anderes Generikum kann aufgrund anderer Rezeptur trotz gleichem Wirkstoff different reagieren (95). Daher müsste das Farbschema für jedes Generikum neu angepasst werden (95). Zudem ändern sich teils die Rezepturen ein und desselben Präparats im Zeitverlauf, ohne dass diese bekannt gemacht werden (66,68). Das wohl umfangreichste Kompendium zu Kompatibilitätsuntersuchungen ist das „Handbook on injectable drugs“ von Trissel (68). Es bedarf allerdings, wie von Trissel selbst geschrieben, einiges an Vorwissen und ist daher für eine schnelle Kompatibilitätsprüfung zweier Parenteralia ungeeignet (68). Auf dem deutschen Markt findet sich mit „KiK - Kompatibilität im Katheter“ eine Datenbank zu Kompatibilitätsdaten (105). Diese ist allerdings nicht frei aus dem Internet zugängig, sondern bedarf nach Erwerb einer Installation und ist Netzwerkgebunden (105,106).
8 1.5 Fragestellung Auf dem Kongress der European Society for Paediatric Anaesthesiology (ESPA) 2014 in Prag kamen in einer fachlichen Diskussionsrunde Einwände auf, dass Infusionslösungen, die Ca2+, K+ oder metabolisierbare Anionen enthalten, insbesondere Acetat, zu Medikamenteninteraktionen oder Ausfällung führen könnten (R. Sümpelmann, persönliche Kommunikation, 06. Februar 2015). Auch die Fachinformationen für E148 G1 Päd und Sterofundin ISO weisen auf mögliche Inkompatibilitäten von enthaltenem Ca2+ mit Phosphaten (102,107), Carbonaten (102,107), Sulfat (107), Tartrat (107) oder Oxalat (102) hin. Studien beschreiben zudem Inkompatibilitäten zwischen Elektrolyten (Kationen) und organischen Anionen (wie z. B. metabolisierbaren Anionen) (66,75,79). Bis dato gibt es kaum öffentlich zugängliche Studien oder Literatur, die sich mit der Kompatibilität von Infusionslösungen und Medikamenten auseinandersetzen (2,68,101). Daher untersucht die vorliegende Arbeit auf Hinweise von Inkompatibilitäten zwischen insbesondere acetathaltigen, balancierten Infusionslösungen, mit und ohne Glukose, sowie NaCl 0,9 % als Kontrolllösung und gängigen, in der (Kinder-) Anästhesie verwendeten Medikamenten.
9
2 Material und Methoden
2.1 Infusionslösungen und Medikamente
Im Rahmen der experimentellen Versuche der vorliegenden Arbeit wurden drei
Infusionslösungen in Kombination mit 28, in der Kinderanästhesie gebräuchlichen,
Medikamenten untersucht (siehe Tabelle 1).
Bei den Infusionslösungen handelte es sich um die beiden acetathaltigen,
balancierten Elektrolytlösungen Sterofundin ISO (B. Braun Melsungen AG,
Melsungen, Deutschland) und E148G1 Päd (Serumwerke Bernburg AG, Bernburg,
Deutschland) sowie um NaCl 0,9 % (B. Braun Melsungen AG, Melsungen,
Deutschland) als calciumfreie und von metabolisierbaren Anionen freie
Kontrolllösung. Die Inhaltsstoffe der Infusionslösungen sind in Tabelle 2 abgebildet.
Tabelle 1: Getestete Medikamente
Wirkstoff Konzentration Handelsname Hersteller
Ampicillin/Sulbactam 3 g/100 ml Unacid PFIZER PHARMA
(Lösungsmittel: 0,9 % GmbH, Berlin,
NaCl) Deutschland
Atracurium 50 mg/5 ml Atracurium Hikma Hikma Farmacêutica
50mg/5ml Injektionslösung S.A., Terrugem SNT,
Portugal
Atropin 0,5 mg/ml Atropinsulfat B. Braun 0,5 B. Braun Melsungen AG,
mg/ml Melsungen, Deutschland
Cefazolin 2 g/100 ml Cefazolin Hikma 2 g Hikma Farmacêutica
(Lösungsmittel: 0,9 % S.A., Terrugem SNT,
NaCl) Portugal
Clonidin 150 µg/ml Catapresan Boehringer Ingelheim
Pharma GmbH & Co.
KG, Ingelheim,
Deutschland
Dexamethason 4 mg/ml Fortecortin inject Merck Serono GmbH,
Darmstadt, Deutschland
Diazepam 10 mg/2 ml Diazepam-ratiopharm ratiopharm GmbH, Ulm,
Deutschland
Fentanyl 0,5 mg/10 ml Fentanyl 0,5 mg- ROTEXMEDICA GmbH,
Rotexmedica Trittau, Deutschland
Ketamin (S) 5 mg/ml Ketanest S PFIZER PHARMA
GmbH, Berlin,
Deutschland
Lidocain 100 mg/5 ml Xylocain 2 % AstraZeneca GmbH,
Wedel, Deutschland
Meropenem 1 g/20 ml Meropenem Eberth 1 g Dr. Friedrich Eberth
(Lösungsmittel: Aqua Durchstechfl. Arzneimittel GmbH,
destillata) Ursensollen,
Deutschland
Metamizol 2,5 g/5 ml Novaminsulfon-ratiopharm ratiopharm GmbH, Ulm,10
Deutschland
Methohexital 500 mg/50 ml Brevimytal Hikma Hikma Farmacêutica
(Lösungsmittel: 0,9 % S.A., Terrugem SNT,
NaCl) Portugal
Methylprednisolon 250 mg/5 ml Solu-Decortin H Merck Serono GmbH,
(Lösungsmittel: Aqua Darmstadt, Deutschland
destillata)
Metronidazol 5 mg/ml Metronidazol B. Braun 5 B. Braun Melsungen AG,
mg/ml Infusionslösung Melsungen, Deutschland
Midazolam 5 mg/5 ml Midazolam-Actavis Actavis Group PTV ehf.
Hafnarfjördur, Island
Mivacurium 10 mg/5 ml Mivacron GlaxoSmithKline GmbH
& Co. KG München,
Deutschland
Morphin 10 mg/ml Morphin Merck 10 mg Merck Serono GmbH,
Injektionslösung Darmstadt, Deutschland
Paracetamol 10 mg/ml Paracetamol B. Braun 10 B. Braun Melsungen AG,
mg/ml Melsungen, Deutschland
Phenytoin 250 mg/5 ml Phenhydan Desitin Arzneimittel,
Hamburg, Deutschland
Piritramid 1 mg/ml Dipidolor JANSSEN-CILAG
GmbH, Neuss,
Deutschland
Pyridostigmin 5 mg/ml Mestinon Meda Pharma, Bad
Homburg, Deutschland
Remifentanil 1 mg/50 ml Ultiva GlaxoSmithKline GmbH
(Lösungsmittel: 0,9 % & Co. KG München,
NaCl) Deutschland
Rocuronium 10 mg/ml Esmeron EssexPharma, N.V.
Organon, Oss,
Niederlande
Sufentanil 50 µg/10 ml Sufentanil-hameln 5 hameln pharmaceuticals
Mikrogramm/ml gmbh, Hameln,
Deutschland
Thiopental 500 mg/20 ml Thiopental ROTEXMEDICA GmbH,
(Lösungsmittel: Aqua Trittau, Deutschland
destillata)
Tobramycin 80 mg/80 ml Tobramycin B. Braun 1 B. Braun Melsungen AG,
mg/ml Infusionslösung Melsungen, Deutschland
Vancomycin 1,0 g/20 ml Vancomycin CP Hikma Farmacêutica
(Lösungsmittel: Aqua S.A., Terrugem SNT,
destillata) Portugal11 Tabelle 2: Zusammensetzung der Testinfusionen Sterofundin ISO (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland), E148G1 Päd (Serumwerk Bernburg AG, Bernburg, Deutschland), NaCl 0,9 % (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) Inhaltsstoff Einheit Sterofundin ISO E148G1 Päd NaCl 0,9 % Natrium mmol/l 145 140 154 Kalium mmol/l 4 4 - Calcium mmol/l 2,5 1 - Magnesium mmol/l 1 1 - Chlorid mmol/l 127 118 154 Acetat mmol/l 24 30 - L-Apfelsäure mmol/l 5 - - Glukose mmol/l - 55,5 - pH 5,1 - 5,9 5,0 - 7,0 4,5 - 7,0 Osmolarität mOsm/l 309 351 308 2.2 Probenzubereitung und Versuchsaufbau Für das in-vitro-Experiment wurden die Infusionslösungen mit den Medikamenten jeweils in einem Mengenverhältnis von 1:1 gemischt. Die Medikamente wurden dabei in einer Konzentration getestet, in der sie auch im klinischen Alltag eingesetzt werden. Falls im klinischen Alltag unterschiedliche Konzentrationen der Medikamente verwendet werden, wurden die Medikamente in höherer Dosierung getestet, in der sie in der Erwachsenenanästhesiologie gebräuchlich sind. Bei der Zubereitung wurde den Herstellerempfehlungen der jeweiligen Medikamente entsprochen (siehe Tabelle 1). Zu Beginn wurden jeweils 10 ml einer Infusionslösung und 10 ml eines Medikaments in zwei gleiche Bechergläser mit einem Fassungsvermögen von 50 ml gefüllt (siehe Abbildung 1). Für die Ausgangssubstanzen wurden die elektrische Leitfähigkeit (Abschnitt 2.4) und der pH-Wert (Abschnitt 2.5) bestimmt sowie eine makroskopische Untersuchung (Abschnitt 2.6) durchgeführt (siehe Abbildung 2). Darüber hinaus wurden drei Proben je 200 µl sowohl der Infusionslösungen als auch der Medikamente in eine Mikrotiter-Modulplatte pipettiert (siehe Abbildung 3), um turbidimetrische Messungen durchzuführen (Abschnitt 2.3).
12 Abbildung 1: Skizze Versuchsaufbau 1 A) Becherglas mit 10 ml Infusionslösung B) Becherglas mit 10 ml Medikament Abbildung 2: Skizze Versuchsaufbau 2 Messstationen, die die Becherglasproben durchlaufen (pH-Meter, Konduktometer, visuelle Untersuchung) Abbildung 3: Skizze Versuchsaufbau 3 Pipettieren von je 3 x 200 µl Proben in Mikrotiter-Modulplatte Anschließend wurde die restliche Infusionslösung mit dem restlichen Medikament in einem Becherglas zusammen gemischt und kurz mit einer Pipette verrührt (siehe
13 Abbildung 4). Aus der Infusionslösung-Medikament-Mischung wurden erneut drei 200 µl Proben genommen und in die Mikrotiter-Modulplatte pipettiert (siehe Abbildung 3, Abbildung 5), um sofortige turbidimetrische Messungen durchzuführen. Parallel zur turbidimetrischen Messung wurde der pH-Wert der Infusionslösung-Medikament- Mischung bestimmt und anschließend die elektrische Leitfähigkeit der Mischung gemessen. Des Weiteren wurde eine visuell-makroskopische Untersuchung durchgeführt (siehe Abbildung 2). Alle vier Messungen wurden nach 30 und 60 Minuten wiederholt, um Veränderungen im Zeitverlauf zu messen. Abbildung 4: Skizze Versuchsaufbau 4 Zusammenfügen von Infusionslösung (9,4 ml) und Medikament (9,4 ml) Abbildung 5: Mikrotiter-Modulplatte mit Probenanordnung Abgewandelt nach Auf der Springe (44) Die Experimente wurden in einem fensterlosen und klimatisierten Laborraum unter Raumtemperatur durchgeführt, wodurch eine temperatur- und feuchtigkeitskontrollierte Umgebung gewährleistet war.
14 2.3 Turbidimetrische Messungen Die Turbidimetrie (Trübungsmessung) dient der Erfassung eines Trübungsgrades, der zum Beispiel durch Präzipitationsreaktionen entsteht (108). Bei dem Verfahren handelt es sich um eine Durchlichtmessung, bei der ein Lichtstrahl durch eine Probe geschickt und die Intensität des Strahls hinter der Probe gemessen wird (108). Befinden sich Partikel in der Probe, verringert sich die Intensität des transmittierten Lichtstrahls (108). Bei dem Verfahren handelt sich um eine Absorptionsspektrometrie (108). Die turbidimetrischen Messungen wurden durchgeführt, um kleine Ausfällungen zu detektieren, die mit bloßem Auge möglicherweise nicht erkennbar sind. Es wurde ein Absorbance-Reader mit einer Wellenlänge von 405 nm (Tecan Sunrise; Tecan Group Ltd., Männedorf, Schweiz) verwendet (siehe Abbildung 6). Die benutzten Mikrotiter- Modulplatten (siehe Abbildung 5) wurden von der Firma Thermo Fisher Scientific (F8 Polysorb Unfra NUNC-IMMUNO MODULE, Thermo Fisher Scientific Nunc A/S, Roskilde, Dänemark) bezogen. Von der zu messenden Substanz wurden drei Proben entnommen und im Anschluss aus den Messwert-Ergebnissen Mittelwerte gebildet. Die Werte werden als optische Dichte (OD) angegeben. Änderungen der OD größer als 0,01 wurden als signifikante Abweichungen festgelegt.
15 Abbildung 6: Absorbance-Reader (Tecan Sunrise, Tecan Group Ltd., Männedorf, Schweiz) Verwendung der Abbildung mit freundlicher Genehmigung durch Auf der Springe (44) 2.4 Elektrische Leitfähigkeit Die elektrische Leitfähigkeit wurde mit einem elektronischen Konduktometer (ExStik® II EC400, Extech Instruments, Nashua, New Hampshire, USA) gemessen (siehe Abbildung 7). Das Konduktometer hat eine Messgenauigkeit von 0,40 Millisiemens pro Zentimeter (mS/cm), entsprechend 2 % der Messskala von 0 - 19.99 mS/cm (109). Änderungen größer als 0,40 mS/cm wurden deshalb als signifikante Abweichungen bewertet. Während der Messung der elektrischen Leitfähigkeit wurden die Infusionslösung-Medikament-Mischungen mittels eines Magnetrührers (MR 3002, Heidolph Instruments, Schwabach, Deutschland) mit 500 Umdrehungen pro Minute gerührt, um eine gleichmäßige Mischung zu gewährleisten.
16 Abbildung 7: Elektronisches Konduktometer (ExStik® II EC400, Extech Instruments, Nashua, New Hampshire, USA) im Becherglas auf Magnetrührer (MR 3002, Heidolph Instruments, Schwabach, Deutschland). Verwendung der Abbildung mit freundlicher Genehmigung durch Auf der Springe (44) 2.5 pH-Wert Der pH-Wert wurde mit einem pH-Meter der Firma Knick (766 Calimatic, Knick, Berlin, Deutschland) gemessen (siehe Abbildung 8). Da für den pH-Wert Grenzwerte für Kompatibilitätsuntersuchungen fehlen und der Messfehler mit kleiner als 0,01 angegeben ist (101,110), wurde eine Abweichung von größer als 0,1 als signifikante
17 Abweichung festgelegt. Während der Messung des pH-Werts wurden die Infusionslösung-Medikament-Mischungen mittels eines Magnetrührers (MR 3002, Heidolph Instruments, Schwabach, Deutschland) mit 500 Umdrehungen pro Minute gerührt, um eine gleichmäßige Mischung zu gewährleisten. Abbildung 8: pH-Meter (766 Calimatic, Knick, Berlin, Deutschland) in Becherglas auf Magnetrührer (MR 3002, Heidolph Instruments, Schwabach, Deutschland). Verwendung der Abbildung mit freundlicher Genehmigung durch Auf der Springe (44) 2.6 Visuell-makroskopische Untersuchung Visuell-makroskopische Inspektionen der Infusionslösung-Medikament-Mischungen wurden durchgeführt, um potenzielle Ausfällungen, Trübungen, Farbveränderungen sowie Gasbildung zu detektieren. Die Inspektionen wurden mit dem bloßen Auge unter Raumlicht durch Leuchtstoffröhren und Zuhilfenahme des Tyndall-Effekts mittels Taschenlampe (mag-lite solitaire, Mag Instrument, Ontario, USA) vorgenommen. Hierzu wurde die Mischung mit dem Lichtstrahl jeweils einmal von unten und einmal von der Seite durchleuchtet.
18 2.7 Verdünnungsreihen Für alle Infusionslösung-Medikament-Mischungen, bei denen eine Zunahme der OD in der Turbidimetrie gemessen wurde, sind Verdünnungsreihen angefertigt worden. Die Infusionslösung-Medikament-Mischungen wurden im Verhältnis 4:1, 8:1 sowie 16:1 verdünnt. Aus Gründen der Praktikabilität wurden die Verdünnungen zunächst in einem Volumen von je 800 µl in Eppendorf-Röhrchen angemischt. Anschließend wurden drei Proben jeder Verdünnung zu je 200 µl für turbidimetrische Messungen in die Mikrotiter-Modulplatten pipettiert. Die turbidimetrischen Messungen wurden sofort, nach 30 sowie nach 60 Minuten durchgeführt. 2.8 Statistische Testverfahren Falls nicht anders angegeben sind die Ergebnisse als Mittelwerte, zuzüglich der jeweiligen Standardabweichung in Klammern, dargestellt. Die Ergebnisse der turbidimetrischen Messungen für die puren Medikamente sind aufgrund fehlender Normalverteilungen mit Median und Interquartilsabstand angegeben. Zur Analyse von Veränderungen der turbidimetrischen Messungen der puren Medikamente im Zeitverlauf wurde der Friedman-Test verwendet. Der Friedman-Test ist ein nicht- parametrisches Testverfahren, welches zur Testung von Unterschieden in den Lageparametern bei mindestens ordinalskalierten Testreihen herangezogen wird. Werte mit einem p < 0,05 werden bei einem 95%igen Konfidenzniveau als signifikant erachtet.
19 3 Ergebnisse 3.1 Turbidimetrische Messungen Bei den turbidimetrischen Messungen der puren Infusionslösungen wurden keine signifikanten Unterschiede in ihrer OD nachgewiesen [Sterofundin ISO 0,033 (0,001), E148G1 Päd 0,034 (0,002), NaCl 0,9 % 0,032 (0,001)]. Auch im Zeitverlauf über 30 und 60 Minuten zeigten sich keine Veränderungen in der OD der puren Infusionslösungen. Bei den puren Medikamenten waren im Zeitverlauf über 30 und 60 Minuten im Allgemeinen keine Änderungen der OD um mehr als 0,002 feststellbar. Eine Ausnahme stellte Metamizol dar. Bei dieser Substanz waren Veränderungen der OD zu detektieren [OD0 Min = 0,049 (0,046 - 0,054), OD30 Min = 0,055 (0,053 - 0,060), OD60 Min = 0,062 (0,057 - 0,066), p < 0,000001]. Ebenso zeigten sich auch für die meisten Infusionslösung-Medikament-Mischungen keine Änderungen der OD ≥ 0,01 im Zeitverlauf. Die Ausnahmen abweichender Mischungen mit Diazepam, Phenytoin, Thiopental und Metamizol sind in Tabelle 3, Tabelle 4 und Tabelle 5 dargestellt. In Abbildung 9 ist der graphischer Verlauf der OD von Metamizol in den verschiedenen Mischungen dargestellt.
20
Tabelle 3: Optische Dichte der Medikamente in Mischung mit Sterofundin ISO.
Sterofundin ISO (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland), OD: optische
Dichte, eine Veränderung der OD > 0,01 ist fettgedruckt und hervorgehoben.
0 Min 30 Min 60 Min
Medikament
[OD] [OD] [OD]
Ampicillin/Sulbactam 0,041 0,043 0,042
Atracurium 0,042 0,042 0,042
Atropin 0,033 0,034 0,034
Cefazolin 0,040 0,041 0,041
Clonidin 0,034 0,034 0,035
Dexamethason 0,036 0,036 0,036
Diazepam 0,145 0,613 0,792
Fentanyl 0,034 0,036 0,036
Ketamin(S) 0,042 0,044 0,044
Lidocain 0,036 0,038 0,036
Meropenem 0,040 0,041 0,041
Metamizol 0,045 0,051 0,056
Methohexital 0,038 0,038 0,039
Metronidazol 0,213 0,207 0,206
Midazolam 0,036 0,037 0,038
Mivacurium 0,040 0,041 0,040
Morphin 0,032 0,034 0,033
Paracetamol 0,038 0,039 0,039
Phenytoin 0,047 0,228 0,277
Piritramid 0,040 0,040 0,040
Prednisolon 0,049 0,048 0,048
Pyridostigmin 0,035 0,038 0,038
Remifentanil 0,032 0,033 0,033
Rocuronium 0,036 0,035 0,037
Sufentanil 0,032 0,033 0,033
Thiopental 0,396 0,405 0,410
Tobramycin 0,032 0,034 0,034
Vancomycin 0,051 0,053 0,05321
Tabelle 4: Optische Dichte der Medikamente in Mischung mit E148G1 Päd.
E148G1 Päd (Serumwerke Bernburg AG, Bernburg, Deutschland), OD: optische
Dichte, eine Veränderung der OD > 0,01 ist fettgedruckt und hervorgehoben.
0 Min 30 Min 60 Min
Medikament
[OD] [OD] [OD]
Ampicillin/Sulbactam 0,042 0,046 0,046
Atracurium 0,043 0,052 0,048
Atropin 0,034 0,034 0,035
Cefazolin 0,039 0,040 0,041
Clonidin 0,035 0,036 0,036
Dexamethason 0,038 0,039 0,046
Diazepam 0,796 1,103 0,915
Fentanyl 0,034 0,035 0,036
Ketamin(S) 0,042 0,043 0,043
Lidocain 0,035 0,037 0,037
Meropenem 0,040 0,041 0,042
Metamizol 0,045 0,055 0,059
Methohexital 0,040 0,043 0,044
Metronidazol 0,216 0,212 0,212
Midazolam 0,038 0,039 0,039
Mivacurium 0,040 0,042 0,041
Morphin 0,034 0,036 0,035
Paracetamol 0,041 0,042 0,042
Phenytoin 0,054 0,339 0,373
Piritramid 0,041 0,041 0,041
Prednisolon 0,049 0,048 0,049
Pyridostigmin 0,035 0,036 0,036
Remifentanil 0,033 0,033 0,033
Rocuronium 0,036 0,037 0,038
Sufentanil 0,034 0,035 0,035
Thiopental 0,403 0,402 0,403
Tobramycin 0,035 0,037 0,038
Vancomycin 0,057 0,059 0,05922
Tabelle 5: Optische Dichte der Medikamente in Mischung mit NaCl 0,9 %.
NaCl 0,9 % (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland), OD: optische
Dichte, eine Veränderung der OD > 0,01 ist fettgedruckt und hervorgehoben.
0 Min 30 Min 60 Min
Medikament
[OD] [OD] [OD]
Ampicillin/Sulbactam 0,039 0,041 0,041
Atracurium 0,042 0,043 0,042
Atropin 0,033 0,034 0,033
Cefazolin 0,038 0,040 0,039
Clonidin 0,033 0,034 0,034
Dexamethason 0,043 0,042 0,043
Diazepam 0,172 0,893 0,758
Fentanyl 0,033 0,034 0,034
Ketamin(S) 0,042 0,044 0,044
Lidocain 0,035 0,037 0,036
Meropenem 0,039 0,036 0,040
Metamizol 0,047 0,057 0,066
Methohexital 0,035 0,035 0,036
Metronidazol 0,210 0,203 0,204
Midazolam 0,034 0,035 0,037
Mivacurium 0,039 0,041 0,041
Morphin 0,033 0,033 0,034
Paracetamol 0,039 0,040 0,040
Phenytoin 0,042 0,153 0,213
Piritramid 0,037 0,037 0,036
Prednisolon 0,048 0,049 0,050
Pyridostigmin 0,034 0,035 0,035
Remifentanil 0,031 0,032 0,033
Rocuronium 0,034 0,035 0,036
Sufentanil 0,033 0,034 0,034
Thiopental 0,464 0,462 0,461
Tobramycin 0,033 0,035 0,035
Vancomycin 0,052 0,051 0,05123
0,070 0,070 0,070
0,060 0,060 0,060
0,050 0,050 0,050
0,040 0,040 0,040
Optische Dichte (OD)
Optische Dichte (OD)
Optische Dichte (OD)
0,030 0,030 0,030
0,020 0,020 0,020
0,010 0,010 0,010
0,000 0,000 0,000
Sterofundin E148G1 0,9 % NaCl
Metamizol Metamizol Metamizol
Mischung Mischung Mischung
Abbildung 9: Graphischer Verlauf der optischen Dichte (OD) von Metamizol in den jeweiligen
Mischungen
3.2 Elektrische Leitfähigkeit
Die elektrische Leitfähigkeit (EC) der puren Infusionslösungen lag bei 14,46 mS/cm
für Sterofundin ISO, bei 13,60 mS/cm für E148G1 Päd und bei 15,77 mS/cm für
NaCl 0,9 %.
Bei den getesteten Medikamenten wurde eine starke Streuung der EC festgestellt.
Den geringsten messbaren Wert wies dabei Mivacurium mit 0,37 mS/cm auf. Bei der
Messung von Metamizol wurde das obere Ende der Messskala des Konduktometers
überstiegen (> 19,99 mS/cm).
Wie die Ergebnisse in Tabelle 6, Tabelle 7 und Tabelle 8 zeigen, sind die meisten
Infusionslösung-Medikament-Mischungen stabil geblieben. Lediglich zwei
Mischungen zeigten eine signifikante Änderung (Δ) der EC im Verlauf über 60
Minuten: Sterofundin ISO mit Fentanyl (ΔEC = 0,58 mS/cm) sowie Sterofundin ISO mit
Lidocain (ΔEC = 0,40 mS/cm).24
Tabelle 6: Elektrische Leitfähigkeit der Medikamente in Mischung mit
Sterofundin ISO.
Sterofundin ISO (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland). Eine
Veränderung der elektrischen Leitfähigkeit > 0,4 mS/cm ist fettgedruckt und
hervorgehoben.
0 Min 30 Min 60 Min
Medikament
[mS/cm] [mS/cm] [mS/cm]
Ampicillin/Sulbactam 16,67 16,57 16,51
Atracurium 7,81 7,86 7,81
Atropin 15,10 15,01 15,05
Cefazolin 15,25 15,24 15,20
Clonidin 14,95 14,84 14,91
Dexamethason 11,08 10,99 11,03
Diazepam 8,08 8,05 8,04
Fentanyl 14,40 15,11 14,98
Ketamin(S) 14,45 14,36 14,29
Lidocain 14,96 14,66 14,56
Meropenem 15,90 15,83 15,69
Metamizol > 19,99 > 19,99 > 19,99
Methohexital 15,80 15,65 15,62
Metronidazol 13,94 14,07 14,09
Midazolam 14,08 13,93 13,92
Mivacurium 7,75 7,72 7,69
Morphin 14,46 14,31 14,26
Paracetamol 8,77 8,75 8,74
Phenytoin 5,88 5,76 5,74
Piritramid 13,78 13,69 13,58
Prednisolon 9,74 9,69 9,70
Pyridostigmin 14,71 14,48 14,38
Remifentanil 15,11 15,04 14,95
Rocuronium 11,53 11,40 11,33
Sufentanil 15,00 15,03 14,93
Thiopental 10,66 10,59 10,57
Tobramycin 15,35 15,27 15,21
Vancomycin 8,30 8,27 8,2625
Tabelle 7: Elektrische Leitfähigkeit der Medikamente in Mischung mit E148G1
Päd.
E148G1 Päd (Serumwerke Bernburg AG, Bernburg, Deutschland). Eine Veränderung
der elektrischen Leitfähigkeit > 0,4 mS/cm ist fettgedruckt und hervorgehoben.
0 Min 30 Min 60 Min
Medikament
[mS/cm] [mS/cm] [mS/cm]
Ampicillin/Sulbactam 16,15 16,13 16,05
Atracurium 7,28 7,24 7,22
Atropin 14,59 14,62 14,65
Cefazolin 14,92 14,89 14,91
Clonidin 14,14 14,12 14,13
Dexamethason 10,74 10,63 10,50
Diazepam 7,53 7,52 7,59
Fentanyl 14,66 14,65 14,69
Ketamin(S) 13,95 13,86 13,82
Lidocain 14,50 14,33 14,40
Meropenem 15,30 15,32 15,30
Metamizol > 19,99 > 19,99 > 19,99
Methohexital 15,43 15,30 15,26
Metronidazol 13,53 13,51 13,46
Midazolam 13,39 13,22 13,25
Mivacurium 7,24 7,25 7,22
Morphin 13,98 13,93 13,91
Paracetamol 8,45 8,43 8,42
Phenytoin 5,55 5,48 5,43
Piritramid 13,40 13,30 13,22
Prednisolon 9,28 9,24 9,25
Pyridostigmin 14,13 13,87 13,75
Remifentanil 14,53 14,55 14,46
Rocuronium 11,20 11,03 11,10
Sufentanil 14,49 14,56 14,27
Thiopental 10,24 10,21 10,17
Tobramycin 15,01 15,04 14,93
Vancomycin 7,77 7,80 7,8226
Tabelle 8: Elektrische Leitfähigkeit der Medikamente in Mischung mit NaCl
0,9 %.
NaCl 0,9 % (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland). Eine Veränderung
der elektrischen Leitfähigkeit > 0,4 mS/cm ist fettgedruckt und hervorgehoben.
0 Min 30 Min 60 Min
Medikament
[mS/cm] [mS/cm] [mS/cm]
Ampicillin/Sulbactam 17,04 16,98 16,9
Atracurium 8,19 8,11 8,07
Atropin 15,51 15,49 15,48
Cefazolin 15,53 15,55 15,54
Clonidin 14,78 14,76 14,77
Dexamethason 11,37 11,34 11,21
Diazepam 8,40 8,34 8,25
Fentanyl 15,70 15,74 15,87
Ketamin(S) 14,90 14,81 14,77
Lidocain 15,00 14,96 14,66
Meropenem 16,17 16,03 15,88
Metamizol > 19,99 > 19,99 > 19,99
Methohexital 16,16 16,05 16,01
Metronidazol 14,41 14,45 14,39
Midazolam 15,31 15,29 15,07
Mivacurium 8,10 8,13 8,05
Morphin 14,69 14,64 14,63
Paracetamol 9,28 9,25 9,22
Phenytoin 6,22 6,05 6,09
Piritramid 14,27 14,28 14,28
Prednisolon 10,01 10,01 10,01
Pyridostigmin 14,90 14,75 14,70
Remifentanil 15,42 15,38 15,34
Rocuronium 11,80 11,72 11,60
Sufentanil 15,40 15,35 15,27
Thiopental 11,11 11,07 11,06
Tobramycin 15,88 15,97 15,96
Vancomycin 8,83 8,73 8,75
3.3 pH-Wert
Sterofundin ISO wies einen pH-Wert von 5,35 auf, E148G1 Päd einen pH-Wert von
5,54 und NaCl 0,9 % einen pH-Wert von 5,35. Die getesteten Medikamente zeigten27 auch in der pH-Messung große Unterschiede in den Messwerten auf, die in einem Bereich von 3,16 bei Atropin bis 11,03 bei Phenytoin lagen. In Mischung mit NaCl 0,9 % kam es bei 9 der 28 Medikamente im Zeitverlauf über 60 Minuten zu einer signifikanten Veränderung des pH-Werts ≥ 0,1 (siehe Tabelle 11). Die Mischungen mit Sterofundin ISO oder E148G1 Päd zeigten nur bei Metamizol und Thiopental eine Änderung des pH-Werts von ≥ 0,1 im Zeitverlauf über 60 Minuten (siehe Tabelle 9, Tabelle 10).
28
Tabelle 9: pH-Wert der Medikamente in Mischung mit Sterofundin ISO.
Sterofundin ISO (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland). Eine
Veränderung des pH > 0,1 ist fettgedruckt und hervorgehoben.
0 Min 30 Min 60 Min
Medikament
[pH] [pH] [pH]
Ampicillin/Sulbactam 8,03 8,02 8,00
Atracurium 5,17 5,19 5,19
Atropin 5,15 5,14 5,14
Cefazolin 5,20 5,20 5,20
Clonidin 5,25 5,23 5,22
Dexamethason 6,54 6,58 6,58
Diazepam 6,06 6,06 6,06
Fentanyl 5,26 5,24 5,20
Ketamin(S) 5,17 5,17 5,16
Lidocain 5,78 5,86 5,87
Meropenem 7,70 7,76 7,79
Metamizol 6,31 6,41 6,45
Methohexital 9,59 9,54 9,53
Metronidazol 5,14 5,14 5,14
Midazolam 5,10 5,09 5,08
Mivacurium 5,25 5,26 5,25
Morphin 5,22 5,21 5,22
Paracetamol 5,12 5,12 5,12
Phenytoin 10,55 10,55 10,58
Piritramid 4,96 4,95 4,95
Prednisolon 5,82 5,83 5,84
Pyridostigmin 5,05 5,05 5,05
Remifentanil 5,22 5,23 5,22
Rocuronium 4,19 4,19 4,19
Sufentanil 5,23 5,23 5,22
Thiopental 10,19 10,11 10,07
Tobramycin 5,15 5,16 5,17
Vancomycin 4,92 4,92 4,9229
Tabelle 10: pH-Werte der Medikamente in Mischung mit E148G1 Päd.
E148G1 Päd (Serumwerke Bernburg AG, Bernburg, Deutschland). Eine Veränderung
des pH > 0,1 ist fettgedruckt und hervorgehoben.
0 Min 30 Min 60 Min
Medikament
[pH] [pH] [pH]
Ampicillin/Sulbactam 8,22 8,18 8,14
Atracurium 5,41 5,43 5,42
Atropin 5,36 5,34 5,37
Cefazolin 5,42 5,43 5,46
Clonidin 5,47 5,47 5,48
Dexamethason 6,77 6,77 6,78
Diazepam 6,24 6,23 6,23
Fentanyl 5,48 5,50 5,46
Ketamin(S) 5,40 5,40 5,39
Lidocain 6,28 6,21 6,23
Meropenem 7,88 7,91 7,96
Metamizol 6,57 6,64 6,67
Methohexital 9,84 9,84 9,81
Metronidazol 5,34 5,33 5,33
Midazolam 5,28 5,24 5,27
Mivacurium 5,51 5,50 5,50
Morphin 5,44 5,44 5,46
Paracetamol 5,20 5,20 5,21
Phenytoin 10,55 10,53 10,59
Piritramid 5,12 5,22 5,11
Prednisolon 5,97 5,96 5,96
Pyridostigmin 5,19 5,20 5,19
Remifentanil 5,46 5,46 5,47
Rocuronium 4,22 4,23 4,22
Sufentanil 5,46 5,47 5,48
Thiopental 10,34 10,30 10,26
Tobramycin 5,33 5,35 5,35
Vancomycin 5,06 5,06 5,0530
Tabelle 11: pH-Wert der Medikamente in Mischung mit NaCl 0,9 %.
NaCl 0,9 % (B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland). Eine Veränderung
des pH > 0,1 ist fettgedruckt und hervorgehoben.
0 Min 30 Min 60 Min
Medikament
[pH] [pH] [pH]
Ampicillin/Sulbactam 8,74 8,65 8,55
Atracurium 3,59 3,61 3,62
Atropin 3,44 3,46 3,46
Cefazolin 4,65 4,82 4,93
Clonidin 5,39 5,45 5,47
Dexamethason 7,92 7,90 7,85
Diazepam 6,16 6,14 6,14
Fentanyl 5,92 5,33 5,31
Ketamin(S) 3,86 3,88 3,86
Lidocain 6,69 6,60 6,63
Meropenem 8,18 8,22 8,24
Metamizol 7,02 7,10 7,11
Methohexital 10,63 10,51 10,42
Metronidazol 4,98 4,98 4,99
Midazolam 3,53 3,49 3,48
Mivacurium 5,91 5,92 5,99
Morphin 4,80 4,94 5,08
Paracetamol 5,12 5,12 5,12
Phenytoin 10,41 10,56 10,57
Piritramid 3,88 3,89 3,89
Prednisolon 6,19 6,18 6,17
Pyridostigmin 4,89 4,94 4,91
Remifentanil 4,76 4,85 4,95
Rocuronium 3,98 3,96 3,95
Sufentanil 5,49 5,61 5,62
Thiopental 10,73 10,68 10,61
Tobramycin 3,73 3,75 3,79
Vancomycin 3,56 3,56 3,58Sie können auch lesen
