Ketogene Ernährungstherapien - Grundlagen der
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09.01.2018
Fulda
11./12. Januar 2018
Grundlagen der
Ketogene Ernährungstherapien
Gabi Wohlrab
Neuropädiatrie/Epileptologie
Universitäts-Kinderspital Zürich
gcwo@icloud.com
Ketogene Ernährungstherapien
Indikationen/Kontraindikationen
Wirkungsweise und Wirksamkeit
Syndromspezifische Wirksamkeit
Nebenwirkungen
Leitlinien
1
09.01.2018
Ketogene Ernährungstherapien
Konzept
Definition
individuell berechnete
kohlenhydratarme
Protein- und kalorienbilanzierte
Anpassung an Gewicht und körperliche Aktivität
fettreiche Ernährung
imitiert den metabolischen Zustand des Fastens
Ketogene Ernährungstherapien
Indikationen
Erkrankungen des zerebralen Energiestoffwechsels
Glucose-Transporter-Defekt (Glut 1-Defekt)
Pyruvat-Dehydrogenase-(PDH)-Mangel
Mitochondrialer Komplex-1 Defekt1/2
1Elia M, Klepper J, Leiendecker B, Hartman H. Current Pharmaceutical Design, 2017; 2Paleologou E et al., Clin Medicine 2017
2
09.01.2018
Ketogene Ernährungstherapien
Indikationen1
Pharmakoresistente Epilepsien
West-Syndrom2/3
Dravet-Syndrom4/5/6/7
Lennox-Gastaut-Syndrom8
FIRES7 (Febrile infection-related epilepsy syndrome)
MAE9 (myoklonisch-astatische Epilepsie, Doose Syndrom)
Fokale pharmakoresistente Epilepsie zur Überbrückung vor
Epilepsiechirurgie9
Mitochondriopathien wie Leigh-Syndrom und isolierte
Komplex-I Defekte der Atmungskette10/11
1J.Klepper et al. Leitlinien Ketogene Diäten 2014
2Kang HC et al. Epilepsia 2010; 3Hong AM et al., Epilepsia 2010; 4Veggiotti P et al., Epilepsia 2011; 5Dressler A et al., Seizure 2010
6Nabbout R et al., Epilepsia 2011; 7Dressler A et al., Epilepsy Res 2015; 8Cross H et al., Frontiers in Neurology 2017; 9Bergqvist AG.
Epilepsy Res 2011; 10Levy RG, Cooper P. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11Finsterer J. Eur J Paed Neurol 2010; 12Kang HC et al. Epilepsia 2007
Ketogene Ernährungstherapien
Erweiterte Indikationen1
Einzelberichte/nicht etabliert
Metabolische Erkrankungen - Glykogenose Typ III,V; SSADH-
Defekt2/3
Anfallskontrolle bei epilepsieassoziierten metabolischen
Erkrankungen4
Phosphofruktokinase-Mangel mit Arthrogrypose5
Autismus und bipolare Störungen6/7
Landau-Kleffner-Syndrom8
Erwachsene9/18
Tumorerkrankungen10/16
Neuroprotektion bei M. Alzheimer, M. Parkinson8
Alternierende Hemiplegie11
Super-refraktärer Status epilepticus12/13/17
Migräne14
Epilepsie bei Schwangerschaft15
1J. Klepper et al. Leitlinien Ketogene Diäten 2014
2Nylen K et al. Exp Neurol 2008; 3Valayannopoulos V et al. Pediatr Res 2011; 4Cusmai R et al. Eur J Pediatr Neurol 2012
5Swoboda KJ et al. J Pediatr 1997; 6Herbert MR, Buckley JA. J Child Neurol 2013; 7Phelbs JR et al. Neurocase 2012
8Stafstrom CE, Rho JM. Front Pharmacol 2012; 9Kossoff E et al. Epilepsia 2008; 10Abdelwahab MG. PloS one 2012
11Roubergue A et al., JIMD Reports 2013; 12Lin JJ et al. Pediatr Neurol 2015; 13Cobo NH et al. J Child Neurol 2015
14Barbanti P et al., Neurol Sci 2017; 15Van der Louw EJTM et al., Seizure 2017; 16Chung HY, Park YK. J Cancer Prev 2017
17Fung E et al., Pediatr and Neonatol 2015; 18Fang Y et al., J Clin Neurol 2015
3
09.01.2018
Ketogene Ernährungstherapien
Absolute Kontraindikationen
Absolute Kontraindikation Mechanismen Empfohlene Diagnostik
Fettsäureoxidationsstörungen Gestörter Fettsäureabbau hemmt Acylcarnitin1a, Organische
Ketonproduktion Säuren2, Ketone1,2
Ketoneogenesedefekte / Gestörter Aufbau von Ketonen/ Acylcarnitin1a, Ketone1,2
Ketolysedefekte Gestörter Abbau von Ketonen Spezialdiagnostik
Gluconeogenesedefekte (GSD I) Lebensbedrohl. Hypoglykämien Laktat1, Ketone1,2 , Organische
bei Einleitung der ketogenen Diät Säuren2, Glucose1,
Blutgasanalyse1 Anamnese
Hyperinsulinismus s.o. Insulin1, Cortisol1, Anamnese
durch Insulinwirkung
Pyruvatcarboxylasemangel s.o. Laktat1,3, Aminosäuren1
durch gestörte Gluconeogenese
Mangelnde Compliance von Unzureichende Behandlungsbasis Aufklärungsgespräch
Patient und Familie / Schule etc.;
Sprachbarrieren
J. Klepper et al. Leitlinien Ketogene Diäten 2014
Ketogene Ernährungstherapien
Relative Kontraindikationen
Relative Kontraindikation Mechanismus Empfohlene Diagnostik
Atmungskettendefekte Ketose verstärkt Laktatazidose Ausschluss Mitochondriopathie
(außer Komplex-I-Defekt) mangelhafte ATP-Synthese (Muskelbiopsie, Genetik)
Nephrolithiasis, Vermehrte Nierensteine durch niedrigen Sonographie Nieren
renale tubuläre Azidose Urin-pH bei Ketose => ggf. Alkalisierung des Urins
Leber-/Nieren-Pankreaserkrankung Labor
Intermittierende Porphyrie Kohlenhydratmangel kann Schub 5-Aminolävulinsäure2,
auslösen Porphobilinogen2,
PBG-Desaminase-Aktivität (Erys)
Kardiomyopathie, kardiale Beschriebene Nebenwirkung unter EKG
Arrhythmien, Long-QT-Syndrom ketogenen Diäten
Osteoporose, Osteopenie Calcium-Mangel unter ketogenen Calcium-Phosphat im Urin, Vitamin D,
Diäten; Azidose Knochendichte
V.a. ungeklärte metabolische Unklar Weiterführende Abklärung
Erkrankung
Störungen des Lipidstoffwechsels Fettreiche ketogene Diäten verstärken Cholesterin (Gesamt, HDL, LDL)
(fam. Hypercholesterinämie u.a.) Lipidstoffwechselstörung Triglyceride
Selenmangel Potentiell arrhythmogen Selen
Carboanhydrase-Hemmer Verstärken Azidose Blutgasanalyse
(Topiramat, Sultiam, Zonisamid)
J. Klepper et al. Leitlinien Ketogene Diäten 2014
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Ketogene Diäten
Wirkmechanismen
„… the fundamental question of how the KD works remains
as elusive as ever.“
Rho JM, Sankar R. Epilepsia 2008
„… there is now compelling evidence that its efficacy is
likely related to the normalization of aberrant energy metabolism.“
Stafstrom CE, Rho JM. Frontiers in Pharmacology 2012
Wirkmechanismen
Ketogene Diäten
Fettsäuren Glukose
Antikonvulsiver Effekt Bough K, Rho JM. Epilepsia 2007
509.01.2018
Ketogene Diäten
Multiple Wirkmechanismen
Glucose-Restriktion
Ketonkörper
Mehrfach ungesättigten Fettsäuren
(PUFAs)
Ketogene Diäten
Multiple Wirkmechanismen
Ketonkörper
Direkte (aber inkonstante) Korrelation zu Keton-Serumspiegel1
(Messung β-Hydroxybutyrat)
PUFAs („polyunsaturated fatty acids“)
Suppression spannungsabhängiger Natriumkanäle und Calziumkanäle
(u.a. in Neuronen im CA1 Bereich des Hippocampus)2
1Kim DJ und Rho JM, Curr Opin Clin Nutr Metabol Care 2008); 2Vreugdenhil M et al., Proc Natl Acad Sci USA 1996
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Ketogene Diäten
Multiple Wirkmechanismen
Glucose-Restriktion
Ketonkörper
Mehrfach ungesättigten Fettsäuren
(PUFAs)
Verstärkung der mitochondrialen Atmungskette
Intensivierung der ATP-Produktion
Reduktion der ROS-Produktion -> Verminderung oxidativer Stress
Neuroprotektion – geringerer Neuronenverlust Hippocampus nach induzierten
Anfällen
Yan J et al., Neuroscience Letters 2012
Ketogene Diäten
Multiple Wirkmechanismen
pS6, pAkt
Leber, Hippocampus
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Klassische ketogene Diät
Wirksamkeit
Cochrane Review (Levy/Cooper 2004, 2012; Martin/Cooper 2016)
Analyse von 14 / 7 (RCT-) Studien, Outcome-Daten nach 3-6 Monaten
N = 972 / 469
Anfallsfrei 15.6 % (10.3-20.8%)
23% (3-55%, median 21%)
>50% Anfallsreduktion 33% (24.3-41.8%)
59% (38-85%)
Daten: KD 2,5-4:1, MAD
Klassische ketogene Diät
Wirksamkeit
Kontrollierte randomisierte Studie
N=145 Alter 2-16 Jahre
Anfallshäufigkeit > 7 /Woche
> 2 AED vor Diätbeginn
auswertbar N=103
KD: N=54 - Kontrolle N=49
Baseline
4 Wochen 3 Monate:
>90% Anfallsreduktion*
KD: 7% - Kontrolle 0%
KD Kontroll- >50% Anfallsreduktion*
N=73 Gruppe N=72 KD: 38% - Kontrolle 6%
3 Mo
Klassisch MCT *kein Unterschied fokale oder
generalisierte Anfälle
KD
Neal et al. Lancet Neurology 2008
809.01.2018
Modifizierte Atkins Diät (MAD)
KD oder MAD?
Studie N=27 (multizentrisch, retrospektiv)
MAD – inkomplette Response
KD
weitere Anfallsreduktion 5/27
37%
anfallsfrei 5/27
Säugling Kleinkind Schulkind/Adoleszent Erwachsene
Diätform: KD 4;1 KD 3;1 MCT MAD LGIT KD 4;1 KD 3;1 MCT MAD LGIT KD 4;1 KD 3;1 MCT MAD LGIT KD 4;1 KD 3;1 MCT MAD LGIT
909.01.2018
Syndromspezifische Wirksamkeit
Myoklonisch-astatische Epilepsie
MAD ?!
N=30
Multizentrisch, retrospektiv
Alter bei Epilepsiebeginn 1.5-5.6 J (mean 3.1 J)
Alter bei Beginn MAD 2.2-9.1 J (mean 4.5 J)
Pharmakoresistenz
Anzahl Medikamente 2-15 (mean 6)
Response
Anfallsfrei 14/30 (47%)
Anfallsreduktion > 50% 25/30 (83%)
Ketogene Ernährungtherapien (KD/MAD)
Probleme - Nebenwirkungen
Probleme bei Einleitung
Hypoglycämien (Orangensaft, Apfelsaftschorle)
Erbrechen
Diarrhoe, Obstipation
Nahrungsverweigerung
Dehydratation
Wiemer-Kruel A. Z Epileptol 2013
1009.01.2018
Ketogene Ernährungtherapien (KD/MAD)
Probleme - Nebenwirkungen
Hoher Fettanteil – abnormes Lipidprofil
Nierensteine (Risikogruppe – immobile Patienten)
Knochenwachstum, Spontanfrakturen vor allem bei Rollstuhl-
pflichtigen Patienten
Kardiale Komplikationen (selten – bei Selenmangel)
Cervinka MC et al., Nutr Neurosci 2014; Della Marina A et al., Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 2015; Wiemer-Kruel A. Z Epileptol 2013
1109.01.2018
Ketogene Ernährungstherapien
Leitlinien - Stellungnahmen
Klepper J et al., Stand 04/2014
Inhalt
Grundlagen und Wirkmechanismen
Indikationen
Kontraindikationen
Voraussetzung und Durchführung
Verschiedene ketogene Diäten
Implementierung – Durchführung
Supplemente
Antikonvulsiva
Schulung
Verlaufskontrolle
Abbruch / Beenden ketogener Diäten
Therapieerfolg
Nebenwirkungen
Zusatzinformationen
Websites
Bücher
1209.01.2018
Modifizierte Atkins Diät (MAD)
Leitlinien - Stellungnahmen
Noch unklar
Nebenwirkungsprofil geringer als bei KD
Compliance besser
Auswirkung variabler KH-Anteile (10-30 g) in der
Nahrung?
Bei Glut 1-Defekt und PDH-Mangel KD
Klepper J et al., Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 2013
Ketogene Ernährungstherapien
Therapieoption bei Epilepsie !
„…the randomized controlled trials in this review show promising results
for the use of KDs in epilepsy. …
Cochrane Review 2016
Elia M, Klepper J, Leiendecker B, Hartmann H. Current Pharmaceutical Design 2017
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