Medikamente aus dem Kernreaktor? Radionuklide in der Spitzenmedizin: von der Forschung über die Herstellung zur Anwendung - Prof. Dr. Andreas ...
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Medikamente aus dem Kernreaktor? Radionuklide in der Spitzenmedizin: von der Forschung über die Herstellung zur Anwendung Prof. Dr. Andreas Türler Labor für Radio- und Umweltchemie Universität Bern 20.6.2018, 3. Forums-Treff 2018
Übersicht
> Von der Diagnose zur Therapie am Beispiel der
Nuklearmedizin
> Was ist ein Radiopharmazeutikum
> Bildgebende Verfahren (Diagnostik): SPECT vs. PET
- Radionuklide für SPECT: die weltweite 99mTc-Krise?
- Radionuklide für PET: (Über)-Angebot an 18FDG in der CH
> Radionuklide zur Therapie: PRRT
- Betateilchen emittierende Radionuklide für PRRT
- Alphateilchen emittierende Radionuklide für PRRT
> Medikamente aus dem Kernkraftwerk? 99mTc und 177Lu
> Das Prinzip der “Theragnostik”: was bringt die Zukunft?
> Gibt es Alternativen zum Kernreaktor?
2
Von der Diagnose zur Therapie
Patient ist geheilt
Behandlung, Pflege,
Therapie
Unterstützung, Nachsorge ϑεραπεία
Erkennen und Bestimmen
der Erkrankung,
Entscheidung über die Diagnose
διάγνωσις
Behandlung
Patient ist erkrankt
Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI) 3
Behandlung einer Krankheit aufgrund von
diagnostichen Interventionen
Chemotherapie
Schmerzmittel Chirurgie
Radiotherapie
Blutdrucksenkendes Mittel
Fiebersenkendes Mittel Therapie
Temperatur Diagnose
CT
Bildgebung MRI
Blutdruck Blutwerte SPECT/PET
Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI) 4
Bildgebende Verfahren in der
Nuklearmedizin: SPECT/CT und PET/CT
SPECT PET 18F
Single Photon Emission Computed Tomography Positron Emission Tomography 110 min
geringe Empfindlichkeit hohe Empfindlichkeit
tiefe Auflösung gute Auflösung
99mTc 68Ga
(quantifizierbar) quantifizierbar
6.01 h 68 min
Koinzidente
511 keV
Einzelne -ray Ereignisse
Photonen
-
akkumulierter 511 keV +
-ray
SPECT Tracer
Koinzidente
Ereignisse Akkumulierter
PET Tracer
Rotierende Detektoren/Kollimatoren Fixe Detektoren
Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI) 5
Funktionsprinzip eines
Radiopharmazeutikums
Anders als gesunde Zellen
exprimieren Tumorzellen spezielle
Andockstellen die im Blutstrom
zirkulierende Moleküle nach dem
Schlüssel/Schloss-Prinzip binden
(z.B. Hormone, Vitamine, Anti-
körper usw.).
Radioaktiv markierte Moleküle
(Radiopharmazeutika) warden so
am Ort des Tumors akkumuliert
und die emittierte Strahlung kann
sichtbar gemacht warden.
“Trojanisches Pferd”
6
Was ist ein Radiopharmazeutikum? Beispiel: DOTATATE Radiopharmazeutika sind radioaktiv DOTATATE ist ein Octapeptid und ein Analogon markierte Medikamente. Die verwendeten zu Somatostatin einem wichtigen Regulator des Radionuklide sind äusserst rein. Hormon- und Nervensystems. Das Molekül kann Radiopharmazeutika haben minimale neuroendokrine Tumorzellen erkennen. pharmakologische Wirkung, weil sie in Neuroendokrine Tumore entwickeln sich im geringsten Konzentrationen eingesetzt Magen-Darm-Trakt und bilden häufig werden (
Eine “Apotheke” für Radiopharmazeutika
Die Universität Bern hat eine Bewilligung zur Herstellung von Radiopharmazeutika.
Mit einer speziellen Bewilligung von Swissmedic beliefert die Universität Bern derzeit
17 externe Kunden mit Radiopharmazeutika.
8
Diagnostik mit 99mTc (SPECT/CT)
Scintigraphie mit 99mTc-Tektrotyd zeigt
Metastasen in den Knochen, Lunge und Leber.
Weltweit werden 30’000’000 Untersuchungen
pro Jahr mit 99mTc durchgeführt (>80% aller
diagnostischen Untersuchungen in der
Nuklearmedizin).
Nucl Med Rev 2016; 19, 2: 99-103 9
Woher kommt das 99mTc?
Endprodukt: 99Ru
Tochter Nuklide: 99m/99Tc
Mutter Nuklid: 99Mo 235U(n ,
th f)99Mo (6.161 %)
1099Mo/99mTc Radionuklid Generator (Kuh)
Mutter Nuklid: 99Mo
99Mo/99mTc
NaCl Tochter Nuklid: 99mTc
sol.
Elutionslösung:
0.9% NaCl
99mTc
(physiologische
Kochsalzlösung)
Generatorsäule
MoO42- (Molybdat) auf
Al2O3 (Aluminiumoxid)
Tochter
TcO4- (Pertechnetat)
in NaCl Lösung
http://www.advanceweb.com/SharedResources/Images/2009/021609/Moly_cut1.jpgWoher kommt das 99Mo?
www.covidien.com October 2009 1299Mo produzierende Reaktoren https://en.wikipedia.org/wiki/Technetium-99m 13
Bildgebende Verfahren in der
Nuklearmedizin: PET/CT
PET Bild eines Patienten mit
einem Lebertumor nach
Injektion von Glucose die mit
18F markiert wurde.
http://en.wikipedia.org/wiki/Positron_emission_tomographyPhysikalische Grundlagen
e F 18
109.7 m
0.6
e e no
e
e
e e
Position des zerfallenden Kerns
mm!
e
e
e e
Quelle des Signals
15Ein einfaches Radiopharmazeutikum: 18FDG
Radioaktiv markierte Glukose!
(Zucker)
C
O
H
2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose (18FDG)
18FProduktion von 18F am Teilchenbeschleuniger (Zyklotron) In der Schweiz und dem nahem Ausland gibt es mindestens 5 Anlagen! Zürich, Bern; Genf, Freiburg i.B., Monza.
Positron Emission Tomography in
Combination with Computed Tomography
67 J, Neuroendokrines Carcinom, Klinik für Nuklearmedizin, Inselspital Bern
68Ga – DOTATATE
18Von der Diagnose zur Therapie
Diagnostische Therapeutische
Radionuklide Radionuklide
Darstellung von Prozessen Auslösen einer gewünschten
ohne deren Beeinflussung Reaktion des Organismus
Radiopharmaka:
Paradebeispiele für «Theragnose»
Nach einer Präsentation von Prof. Dr. R. Schibli (PSI)Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)
Diagnose Therapie
“Trojanisches Pferd”
20Wechselwirkung Strahlung Materie
Nuklid: Teilchen: Absorber: Effekt:
225Ac
1 Blatt Papier sehr starke
(4He2+) Ionisation
starke
177Lu 4 mm Plexiglas
Ionisation
(Elektron)
99mTc
10 mm Blei schwache
Ionisation
(Photon)
http://de.wikipedia.org/wiki/AlphastrahlungPeptide Receptor Radiotherapy (PRRT)
Targeted Advanced
Accelerator
Radionuclide Applications
(AAA) wurde für
Therapy $3.9 Milliarden
von Novartis
gekauft
22Wirkprinzip der PRRT
23Auf dem Weg zur Theragnostik PRRT: Peptide Receptor Radionuclide Therapy
Produktion von 177Lu am Kernreaktor
(Forschungsreaktoren)
Forschungsreaktoren mit
Bestrahlungsmöglichkeiten:
FRM-II (D)
MARIA (P)
BR-2 (B)
HFR (NL)
SAFARI (SA)
MURR (USA)
HFIR (USA)
SM (R)
moderate -Energie
-Strahlung für SPECT
25Wie können Patienten behandelt warden, die nicht auf eine PRRT mit 177Lu ansprechen? Ein Blick in die Zukunft: Alphateilchen Emitter slide from U. Haberkorn, DKFZ Heidelberg
Ein Blick in die Zukunft: Alphateilchen Emitter
225Ac
10.0 d
Kratochowil, et al., ‘225Ac‐PSMA‐617 for PSMA‐Targeted a‐Radiation Therapy of Metastatic Castration‐Resistant Prostate Cancer’,
JNM, vol. 57, no. 12, pp. 1‐4 (2016).Verfügbarkeit der benötigten
Radionuklide ist limitiert!
Alle medizinischen Radionuklide (mit der Ausnahme von 18F)
werden aus dem Ausland in die Schweiz importiert!
Verfügbarkeit der benötigten
Radionuklide in geeigneter
medizinischer Qualität und
Quantität!
225Ac
Weltweit eingeschränkte
10.0 d
Verfügbarkeit erlaubt nicht
einmal Phase 3 klinische
Studien!
177Lu
6.7 d
Bedarf steigt jährlich um 50%!
28Medizinische Radionuklide aus dem
Kernkraftwerk?
> Die Schweiz betreibt keinen Forschungsreaktor mehr, aber
es gibt 5 Reaktoren in Kernkraftwerken
> Forschungsreaktor Reaktor in einem Kernkraftwerk:
Unterschiede bezüglich:
Neutronenflussdichte
Neutronenspektrum
Möglichkeiten zum Beladen und Entladen von Proben
> Kann ein Kernkraftwerk als Bestrahlungsreaktor dienen?
29Beladen und Entladen von Proben bei laufendem Betrieb? Aeroballsystem zur Neutronenflussmessung! U.S. EPR Nuclear Incore Instrumentation Systems Report, December 2006, AREVA NP (ANP-10271NP) 30
Aeroballmesssystem mit Vanadiumkügelchen (EPR, KONVOI) U.S. EPR Nuclear Incore Instrumentation Systems Report, December 2006, AREVA NP (ANP-10271NP) 31
Können wir somit genügend 99Mo
herstellen? Ja und nein!
> Die herkömmliche Methode 99Mo über die Spaltung von 235U
zu gewinnen kann nicht auf ein Kernkraftwerk übertragen
werden! Würde zahllose Probleme generieren!
> 99Mo kann über die Aktivierung von 98Mo hergestellt werden.
Ein Kernreaktor aus einem Kernkraftwerk ist hierzu besser
geeignet als ein Forschungsreaktor (epithermischer Fluss!)
Endprodukt: 99Ru
98Mo(n,)99Mo
Tochter Nuklide: 99m/99Tc
Mutter Nuklid: 99Mo
32“carrier added” vs. “no carrier added”
Kernkraftwerk vs. Forschungsreaktor
Gramm Milli-
gramm
Mo (stabil, nicht radioaktiv) 99Mo (radioaktiv)
98Mo(n,)99Mo 235U(n , f)99Mo (6.161 %)
th
10-15 Ci/g 20’000 Ci/g
33Von “auf dem Weg” zur Theragnostik zur
“wahren” Theragnostik
→ personalisierte Medizin
Diagnostische Therapeutische
Radionuklide Radionuklide
Verwendung eines Bestimmen der therapeutischen
diagnostischen Radionuklids mit Dosis aufgrund der Diagnostik
chemischen Eigenschaften die unter Verwendung eines
identisch sind mit denjenigen des therapeutischen Radionuklids
therapeutischen Radionuklids, mit identischen chemischen
mit idealen Zerfallseigenschaften Eigenschaften. Die Therapie wird
i.e. 43Sc inviduell auf jeden einzelnen
Patienten und seine Diagnose
abgestimmt.
34Wahre theragnostische Radionuklid Paare Nach einer Präsentation von PD Dr. C. Müller (PSI) 35
Ein chemischer Kompromiss!
+3
+3
+3 +3
36Eine Alternative zum Kernreaktor zur
Produktion von therapeutischen Nukliden:
Photonukleare Reaktionen!
Neutroneneinfangreaktion Photonukleare Reaktion
Neutron,
Proton
99Mo 47Sc
99mTc 3.4 d
6.01 h
67Cu
177Lu
2.6 d
6.7 d
161Tb Converter 225Ac
Target
6.9 d 10.0 d
Nach Mark de Jong, Producing Medical Isotopes with Electron Linacs, Presentation to 2015 CAP Congress (2015) 37Photonukleare Reaktionen
(giant dipole resonances)
Nach Mark de Jong, Producing Medical Isotopes with Electron Linacs, Presentation to 2015 CAP Congress (2015) 38Produktionsraten pro Tag @ 100 kW / 35 MeV
nca β−- und Auger Emitter nca α-Emitter
Ti 48 Zn 68 Pm 149 Ac 225
73,72 18,45 53,1 h 10,0 d
Sc 47 Cu 67 Nd149 Nd 150 Ra 225 Ra 226
3,35 d 61,9 h 1,73 h 5.638 14,8 d 1600 a
48Ti(,p) 68Zn(,p) 150Nd(,n) 226Ra(,n)
Patienten
60 40 440 500
Dosen/Tag
39SNF Sinergia Projekt:
Photonuclear Reactions (PHOR)
Antragsteller: Prof. A. Türler, PD. S. Braccini (UNIBE)
Dr. Ch. Kottler (METAS)
Ziel: Experimente zur Physik und Chemie von photonuklearen
Reaktionen am 22 MeV Mikrotron von METAS
- Konstruktion und Test eines Konverter Prototyps
- Messen der Reaktionsquerschnitte
- Entwicklung chemischer Separationstechniken
Finanzen: 2.4 MCHF für 48 Monate, Start September 2018
40Zusammenfassung und Ausblick
> Alle medizinischen Radionuklide (mit der Ausnahme von 18F)
werden aus dem Ausland in die Schweiz importiert!
> Gewisse Kernkraftwerke sind im Prinzip zur
Isotopenproduktion geeignet!
→ 99Mo (Entwicklung neuer Gneratoren notwendig)
→ 177Lu ev. später 161Tb
(i.e. Statutenänderung des KKG am 5.6.2018)
> Eine neue Möglichkeit zur Produktion von Therapienukliden
stellen Elektronenbeschleuniger dar!
→ Alphaemitter: 225Ac
→ Theragnostik: 47Sc, 67Cu (Forschungsbedarf!)
> Das Berner Zyklotron wird neue diagnostische Nuklide
herstellen (heute nicht eingehend diskutiert…)
→ 43,44Sc, 64Cu, 68Ga, …
41Herzlichen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit!
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