Memory Consolidation by Replay of Stimulus-Specific Neural Activity

Memory Consolidation by Replay of
        Stimulus-Specific Neural Activity
    Lorena Deuker, Jan Olligs, Jürgen Fell, Thorsten A. Kranz, Florian
   Mormann, Christian Montag, Martin Reuter, Christian E. Elger, Nicolai
                                Axmacher

       Referat:
       Yiting Chen, Katerina Mouzouraki

26.06.2015                                                                 1

Gliederung

Einführung:
  • Einleitung
  • Bisherige Studien
  • Hypothesen
Durchführung der Studie
  • Materialien und Methoden
Ergebnisse

Diskussion

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Einführung

Einleitung:
Das Zwei-Stufen-Modell der Gedächtnisbildung (memory
  consolidation):
 1. Encodierung: Speicherung von neuen Gedächtnisinhalten
 2. Konsolidierung: Langzeitgedächtnisspuren sind am Anfang instabil. Erst
  durch den Konsolidierungsprozess, den wiederholten Abruf von Information,
  werden sie verfestigt und vor möglicher Interferenz geschützt.

•   Für die Speicherung von Gedächtnisinhalten und deren späteren Abruf sind
    auf neuronaler Ebene kortikale aber vor allem subkortikale Strukturen wie
    der mediale Temporallappen, der Hippocampus und angrenzende Regionen
    beteiligt. Für den Prozess der Konsolidierung von Gedächtnisinhalten
    werden hippocampale Gedächtnisspuren und Interaktionen zwischen
    Regionen des Hippocampus und des Neokortex vermutet. Evidenzen
    darüber konnte man durch 3 verschiedene Forschungsrichtungen
    gewinnen.

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Bisherige Studien:

1. Studien bei Nagetieren mit Einzelzellableitung: Abfolgen von
   Aktionspotentialen der pyramidalen Zellen (Ortszellen), die während einer
   Explorationsphase der Tiere aktiviert wurden, werden in anschließenden
   Phasen von Schlaf spontan wieder aktiviert (Skaggs & McNaughton,
   1996; Ji &Wilson, 2007) ebenso in Ausruhphasen (Foster, Wilson, 2006)
   Diese Reaktivierung wurde in Verbindung mit Sharp-Wave-ripples (SWRs)
   im Hippocampus gebracht. (Buzsáki et al., 1992). Sowohl die
   Reaktivierung von Aktionspotenzialen wie SWRs werden als wichtig für
   den späteren Abruf von Gedächtnisinhalten erachtet (Axmacher et al.,
   2008).
                  Sharp-wave-ripples (SWRs)

                  Während die Tiere ihre Umwelt explorieren, werden Oszillationen bzw.
                  Schwingungen in spezifischen Zellen des Hippocampus, in den
                  sog.Ortszellen aktiv, die einem Thetarhythmus(~5-10 Hz) gleichen.
                  (Encodierung)

                  Während einer anschließenden Tiefschlafphase dominieren dagegen im
                  Hippocampus hochfrequente sharp waves (~150-250 Hz). ( Konsolidierung)

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Bisherige Studien:

2. fMRT-Studien bei Menschen:
   Gehirnstrukturen, die während eines Lernprozesses aktiviert werden,
   werden während einer anschließender Phase von
     slow-wave Sleep (SWS) (Rasch et al., 2007) oder während
     Spindelaktivität bei SWS oder bei leichtem Schlaf oder während eines
     entspannten Wachzustands reaktiviert.

3.   Eine weitere Studie bei Menschen konnte zeigen:
     die unterschwellige Darbietung von akustischen Hinweisreizen, die mit
     Orts-Bilder-Assoziationen kombiniert wurden, konnte deren Abruf nach
     einer anschließenden Schlafphase verbessern.

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Hypothesen

 Geprüft werden sollte: ob eine spontane Reaktivierung der
  beobachteten Aktionspotentialen, die während der initialen
  Lernphase in Verbindung mit den erlernten Stimuli gebracht
  wurden, tatsächlich stattfindet.
 Sowohl beim Prozess der Einspeicherung von
  Gedächtnisinhalten (Encoding) wie auch beim Prozess der
  Gedächtniskonsolidierung sind auf der neuronalen Ebene der
  Hippocampus und seine benachbarten Gebiete beteiligt. In
  der Studie soll die neuronale Basis dieser spontanen
  Reaktivierung untersucht werden.
 Spontane Reaktivierung individueller Gedächtnisinhalte
  verbessert deren späteren Abruf.

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Materialien und Methoden

• Stimuli:
  Insgesamt 32 Bmp-Bilder aus dem Internet, ausgeschnitten und vor einem
  schwarzen Hintergrund präsentiert. Die Bilder präsentieren Gegenstände
  aus dem realen Leben und wurden in zwei Sets unterteilt: Set A und Set B
  (randomisiert). Für jeden Gegenstand wurden 6 Bilder/Aspekte gewählt
  (insgesamt 192 Bilder). Die Pbn sollen die Kategorie und nicht einen
  visuellen Reiz verarbeiten.

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Durchführung der Studie:

 Pre1
 Erlernen der Stimuli im Stimulus Set 1:
  In der 1. Session (EEG und fMRT-Messung) sollen sich die Pbn 16 Objekte
  (randomisiert Set A oder Set B) in jeweils 6 Ausführungen(16x6=96Bilder)
  und die Position eines zugehörigen weißen Quadrates auf einem Bildschirm
  merken. Jedes Bild wird 5x gezeigt.
 Post1
 Es folgt eine 5 min. Pause außerhalb des Scanners.
 Dann eine Ausruhphase im fMRT-Scanner. Die Pbn sollen –wenn möglich
  schlafen – der Schlaf (nicht standardisiert) wird gleichzeitig mit EEG
  überwacht.
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Durchführung der Studie:

 Dann folgt wieder eine 5minutige Pause außerhalb des Scanners.
 Pre2
 Erlernen der Stimuli im Stimulus Set 2:
   Die Pbn sollen jetzt den Stimulus Set 2 (Kontrollbedingung) üben (auch 16
   Objekte mit jeweils 6 Bildern). Hier gelten dieselben Bedingungen wie beim
   Stimulus Set 1
 Post2
 Wieder eine 5minutige Pause.
 Testphase: Anschließend wird der Abruf der erlernten Bilder von Stimulus Set 1
   und 2 geprüft. Instruktion vor der Messung war es, sich die Position des weißen
   Quadrates für jedes Objekt zu merken.
Dauer:7-8 Std.
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Materialien und Methoden

• Die Probanden:
 Anfänglich 17 Pbn,(davon 10 weiblich); Durchschnittsalter: 24 Jahre; keine
   neurologischen oder psychischen Erkrankungen in der Vorgeschichte;
   Rechtshänder.
 Die Pbn erhielten im Vorfeld folgende Anweisungen:
     am Vorabend der Studie 2 Std. weniger schlafen(leichte
       Schlafdeprivation),
     keinen Alkohol trinken
     nicht bis spät ausgehen. Ebenfalls sollten sie am Tag der Studie
     auf Koffein- und Zigarettenkonsum wie auch
     auf die Einnahme von Medikamenten verzichten.
 7 Pbn insgesamt wurden bei der Ergebnisbewertung ausgeschlossen.
Insgesamt : 10 Pbn (davon 6 Frauen)

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Materialien und Methoden

• Paradigma:
 Präsentation der Bilder: Bild  weißes Quadrat (markiert die Position des
  Objekts auf dem Bildschirm)Fixationskreuz. Insgesamt wurde jede
  Objekt-Ort-Assoziation 30x gezeigt (6 Ausführungen x 5 Blöcke).

 Aufgabe: Räumliche Anordnung der zu erlernenden Objekte auf dem
  Bildschirm. Jedes Objekt bekommt einen bestimmten Platz zugewiesen. Die
  Pbn. müssen im Stimulus Set 1 sich die Objekt-Ort-Anordnung merken.
  Die gesamte Aufgabe wird in 5 Blöcke unterteilt, nach jedem Block folgt 1
  Minute Pause. Innerhalb des Blocks werden die Objekte in randomisierter
  Reihenfolge präsentiert.
   • Nach der Ausruhphase im MRT-Scanner müssen die Pbn auch die
      Objekt-Ort-Assoziationen des Stimulus Set 2 lernen.
   • Ruhepausen waren vor und nach jedem Stimulus Set (insgesamt 4
      Pausen). Es gab zusätzlich 2 Ruhepausen außerhalb des MRT-
      Scanners, vor und nach der Ausruhphase im MRT-Scanner.

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Materialien und Methoden

 Abruf der erlernten Stimuli:

               Retrieval Cues (Abrufhilfen):
               free recall: freie Wiedergabe von Gedächtnisinhalten
               ohne Abrufhilfe z. B. Aufgabe: „Nennen Sie alle Wörter,
               an die sie sich erinnern“
               cued recall: Erinnern mit Abrufhilfe/Hinweisreizen
               recognition: Einfaches Wiedererkennen von Material

    • Alle Objekte benennen (free recall).
    • Jedes Objekt mit dem ihm zugewiesenen Ort auf dem Bildschirm
      zeigen. (cued recall)
   Beim cued recall wurde die Nähe zum tatsächlichen Ort des Objekts
   gemessen.

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Materialien und Methoden

• fMRT:
  Auflösung des Gehirns in 37 „Scheiben“ von jeweils
  2,5mm Dicke mit einer Zeitauflösung von 2500ms
  Es gab insgesamt 3 Phasen im MRT-Scanner von
  jeweils 50 – max.120 – 50 Minuten. Die Daten aller
  drei Phasen wurden einer z-Transformation
  unterzogen. (Vergleichbarkeit der Daten)

• EEG:
  Dient hauptsächlich zu Kontrolle der Ruhe- oder
  Schlafphase und der erreichten Schlafstadien.

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Materialien und Methoden

• Multivariate Pattern Classifikation Analysis (MVPA):

    Im Gegensatz zu bisherigen fMRT-Analyseverfahren, die jedes
     Voxel einzeln betrachten, ermöglicht das MVPA-Verfahren den
     Zugriff auf Information, die nur durch die gleichzeitige Betrachtung
     mehrerer Voxel (Netzwerke) gewonnen werden kann.
    Von etwa 50.000 relevanten Voxel wurde eine Subgruppe von den
     1000 aktivsten gewählt, nachdem eine einfache Varianzanalyse mit
     jedem Voxel und den 32 Objekten durchgeführt wurde.( höchster F-
     Wert in der ANOVA)
    Hierzu werden Classifier, Softwareprogramme, eingesetzt. Sie
     werden mit den gewonnenen Daten eingespeist und trainiert und
     müssen später in der Lage sein, selbstständig die Verbindung
     zwischen einem Stimulus und dem dazugehörigen neuronalen
     Aktivierungssmuster zu finden.

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Materialien und Methoden

• Genauigkeit des Classifiers
  Damit der Classifier in der Lage ist, das richtige Aktivierungsmuster, das
  zu einem Objekt gehört, zu erkennen, wurde eine Kreuzvalidierung
  vorgenommen. D.h. ein Block von der ersten Aufgabe und der
  entsprechende Block von der 2. Aufgabe wurden kombiniert.
  4 von 5 Blöcken  training dataset, dann 1 Block vom Classifier
  voraussagen  testing dataset

  Dies wurde 5x wiederholt , so dass jeder Block einmal vom Classifier
  getestet werden konnte.

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Materialien und Methoden

• Surrogate Classifier 1:
  Ziel: Überprüfen, ob die Classifier der Probanden akkurate
  Schätzungen abgeben

  Dafür wird ein Classifier 250mal mit Zufallsdaten trainiert (Bilder und
  zugehörige Aktivierung werden wahllos randomisiert)

  Als Cut-off für den Einschluss eines Probanden muss der
  entsprechende Classifier mindestens 3 SD über dem (zufälligen)
  Mittelwert liegen

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Materialien und Methoden

• Surrogate Classifier 2:
  Hauptproblem: Die Daten der MRT-Messung während der Aufgaben
  und während der Ruhephase könnten unter Umständen schwer
  miteinander vergleichbar sein. (Aufnahmen zu 3 verschiedenen
  Zeitpunkten können unterschiedliche Stimmungsschwankungen
  beinhalten, minimale Positionsveränderungen eines relevanten
  Voxels u.ä.) Classifier bias

  Deshalb wurden jetzt die Bilder innerhalb derselben Aufgabe und die
  dazugehörigen MRT-Aufnahmen durchmischt (100x bei jedem Pbn).

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Ergebnisse
1. Schlafstadien

 Alle 10 Teilnehmer erreichten mindestens S2
 5 Teilnehmer S3 und S4
 4 Teilnehmer REM Schlafstadium.

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Ergebnisse

2. Gedächtnisleistung
 free-recall-Bedingung
     Im Durchschnitt       Stimulus Set 1:    5,5 Objekte
                            Stimulus Set 2:    10,5 Objekte
             Signifikanter Unterschied in der Gedächtnisleistung

     Gründe:
         Recency-Effekt (die zuletzt gespeicherten Gedächtnisinhalte sind aufgrund der
          zeitlichen Nähe zum Abruf noch präsenter)
         Transfer-appropriate processing Theorie (Morris et al., Stein):
      eher vorbereitet für cued-recall, nicht für free-recall

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Ergebnisse
 cued-recall-Bedingung (siehe Abbildung)
       Ergebnisse weisen in die gleiche Richtung
          – ABER: Kein signifikanter Unterschied zwischen den Balken
       Gedächtnisleistung: Abstand zwischen der korrekten Position und
        geschätzten Position von Probanden

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Ergebnisse
3. Genauigkeit des Classifiers bei der Identifikation von
Aktivierungsmustern (siehe Abbildung)
    Die Genauigkeit (der Classifier, Muster in Set 1 und Set 2 zu erkennen)
     liegt zwischen 12% und 59%,deutlich höher als das Zufallsniveau
     (100%/32=2.125%)
    Cut-off Wert: 15.12% (bestimmt durch surrogate Classifier 1)
    Identifikation von Aktivierungsmuster basiert hauptsächlich auf Voxeln des
     visuellen Kortex und nicht wie erhofft auf Voxeln im Hippocampus.

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Ergebnisse

• Vorhersagekraft des Classifiers für Objekte vom Set 1
  vs. Set 2     (siehe Abbildung)
   ANOVA (korrigiert für multiple Kontraste): signifikanter Unterschied (Set
    1votes/all votes) nur in Post 1 und im Wachzustand.
   Aber Classifier bevorzugt Objekte vom Set1 schon während der Phase
     Pre1! In der Pre1 gibt es aber noch keine Stimuli!!!
   Vergleich echter Classifier mit surrogate Classifier 2:
         Während „main resting period“ : signifikanter Unterschied in Classifier votes (Set 1
          vote/all votes)
         Teilt man die „main resting period“ in die einzelnen Phasen: signifikanter Unterschied
          nur im Wachzustand
         Außerdem höhere Set 1 – ratio in Pre2 und Post2

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Ergebnisse

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Ergebnisse

4. Korrelation zwischen Classifier votes und
Gedächtnisleistung
    Gedächtnisleistung wurde dadurch gemessen, dass die Pbn die
     Position des Stimulus nach deren Darbietung schätzen sollen
    Recall-Fehler: der Abstand zwischen der korrekten Position und der
     geschätzten Position
    Hohe Gedächtnisleistung (+)                     niedriger recall-Fehler (-)
    signifikanter Korrelationskoeffizient von 10 Pbn
    signifikante Korrelation im Post1, S1, Pre2, Post2 und CRP

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Ergebnisse

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Diskussion

 Mehr „Replay“ von Stimulus im Set1 als im Set 2 nicht nur im
  „main resting period“, sondern auch im Pre1, d.h. vor der
  Darbietung von Stimulus. Warum?
    3 fMRI-Sessions
        innerhalb einer Session sind sich Bilder änhlicher als zwischen den
         Sessions
        MRI-relevante temporale Autokorrelation(z.B. langsame metabolische
         Prozesse)
 Technische und theoretische Unterschiede zwischen dem
  Experiment mit Menschen und mit Nagetieren
    Nagetiere         electrophysiological Recording: direkte Messung der
     Aktivität von einzelnen Zellen im Gehirn
    Menschen           fMRI: indirekte Messung der neuronalen Aktivität im
     ganzen Gehirn
    Unterschiedliche time-scales von fMRI und electrophysiological recording

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Diskussion
 In der Studie wurde spontaneous Replay statt
  manipuliertem Replay untersucht. Vorteile vs. Nachteile?
    Vorteile: keine komischen Effekte mit cues, z.B., sensorische
     Stimulation
    Nachteile: benötigt komplizierte Analyseverfahren und schlechtere
     signal-to-noise ratio.
 Die aktivierten Voxel, die mittels der MVPA ermittelt
  wurden, waren hauptsächlich im visuellen Kortex
  lokalisiert. Im Hippocampus wurden keine neuralen
  Strukturen mit vermehrter Aktivierung beobachtet.
 Replay eher während des Wachzustands  in Konflikt
  mit den Ergebnissen einer anderen Studie (Diekelmann
  et al., 2011). Warum?
    cued Replay in der anderen Studie vs. spontaneous Replay in dieser Studie
    Schlafen am Nachmittag, aber nicht in der Nacht
 Aber negative Korrelation zwischen recall-Fehlern und
  Gedächtnisleistung im Schlaf zeigt Konsolidierung!

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Fragen?

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