Menarini Projektförderung - zeichnet Exzellenz in der Diabetestherapie aus? Zur Förderung herausragender wissen schaftlicher Projekte mit ...
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… zeichnet Exzellenz in der
Diabetestherapie aus?
Menarini
Projektförderung
Zur Förderung herausragender
wissenschaftlicher Projekte
mit Forschungsschwerpunkt
Diabetes mellitus.
Eine Förderung von BERLIN-CHEMIE Diabetes.
Preisträger 2001
Für eine bessere Versorgung der Patienten
Prof. Dr. med. Bernd Schultes
Facharzt für Innere Medizin,
Das Engagement
Endokrinologie und die Beharrlichkeit
und Diabetologie vieler Forscher machten in
derStoffwechselzentrum
VergangenheitSt. große
Gallen Fortschritte in der Medizin möglich. Auch
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Patienten mit Diabetes mellitus
profitieren besonders von den Forschungserfolgen der letzten Jahr-
Hypoglykämie und Schlaf
zehnte. Und trotzdem bleibt noch viel zu tun, um Diabetes mellitus in
Zukunft entscheidend
Bestimmung von früher erkennen, effektiver behandeln und bei
Plasma-Glukose-Aufwachschwellen viel-
leicht eines Tages
Diabetes-Typ-1 sogar heilen zu können.
AlsNächtliche
forschendes Unternehmenstellen
Hypoglykämien ist sich
eindie BERLIN-CHEMIE
wesentliches AGder
Problem in
dieser Zielsetzung
Behandlung desund auch ihrer sozialen
Typ-1-Diabetes Verantwortung
mellitus bewusst.
dar. Neben hormonellen
DieGegenreaktionen
Förderung, aucherscheint
nicht zweckgebundener
das Aufwachen der betroffenennimmt
Forschung, Person
einen hohen Stellenwert ein und findet in der jährlich vergebenen
während der Hypoglykämie von immenser Bedeutung, da nur so
Menarini-Projektförderung ihren Höhepunkt.
zusätzliche Glukose aufgenommen werden kann, um die Plasma-
MitGlukose-Konzen
15.000 € dotiert,tration rasch wieder
unterstützt zu normalisieren. Bei Gesunden
die Menarini-Projektförderung seit
und bei Patienten mit Typ-1-Diabetes
2001 herausragende wissenschaftliche ist die hormonelle
Projekte Gegenregu-
mit dem For-
lation während einer Diabetes
schungsschwerpunkt Schlaf-Hypoglykämie
mellitus. im Vergleich zu einer
Wach-Hypoglykämie deutlich reduziert. In dem geförderten Projekt
Auferfolgen
den folgenden Seiteneiner
die Definition finden Sie einen Überblick über die Preis-
Plasma-Glukose-Aufwachschwelle und
träger der vergangenen Jahre und die ausgezeichneten
die nähere Untersuchung der Abhängigkeit Projekte
zur Schlafphase. Dazu
sowie
wirdInformationen
zwischen Diabzu den Bewerbungsmodalitäten.
etes-Patienten mit und ohne Hypoglykämie-Wahr-
nehmungsstörung und gesunden Patienten verglichen.
Forschungserfolge fördern
75
Inhalt
Die Menarini- Auszeichnung 07 Preisträger 2010
Prof. Dr. med. Stephan Schneider 52
Projektförderung Nicht-invasive Bestimmung der pankreatischen
Inselzellmasse
Preisträger 2021 artin André Daniels 08
M Preisträger 2009 rof. Dr. rer. nat. Hadi Al-Hasani,
P 56
Mutation im Mangan-Transporter-Gen Dr. rer. nat. Alexandra Chadt
Natürliche Genmutation als Schlankmacher
Preisträger 2020 lric Zweck 12
E Preisträger 2008
Dr. rer. nat. Heike Saßmann, 60
Dem Herzen neue Kraft geben Prof. Dr. rer. nat. habil. Karin Lange
Ressource Familie
Preisträger 2019 rof. Dr. phil. nat. Christian Herder 16
P Preisträger 2007* r. rer. nat. Günter Päth
D 64
Diabetes in Verbindung mit Sarkopenie Intrazelluläre Faktoren der Blutzuckerregulation
Preisträger 2018 r. med. Sabine Kahl 20
D Preisträger 2007* Dr. Ricardo Miguel Biondi 66
Fettleber im Fokus Proteinkinasen als Ziele neuer Antidiabetika
Preisträger 2017
Torben Schulze 24 Preisträger 2006
Dr. rer. nat. Susanne Neschen 68
Der Einfluss der Zellkultur auf die biphasische Adiponektinspiegel bei Übergewicht und Diabetes
Kinetik der Insulinsekretion
Preisträger 2016
Priv.-Doz. Dr. med. Martin Heni 28 Preisträger 2005
Prof. Dr. Peter Kovacs 70
Übergewicht beginnt im Gehirn Adipositas und Typ-2-Diabetes
Preisträger 2015
Prof. Dr. med. Sebastian M. Schmid 32 Preisträger 2004
Prof. Dr. med. Andreas J. Barthel 72
Braunes Fettgewebe und Glukosestoffwechsel Neue Strategien in der Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 2
Preisträger 2014
Prof. Dr. med. Natalia Rudovich 36 Preisträger 2003
Prof. Dr. med. Jochen Seißler 74
Regulation gefäßschützender natriuretischer P
eptide Frühdiagnostik des Diabetes mellitus Typ 1
Preisträger 2013 D Dr. rer. nat. Ewa Gurgul-Convey 40
P Preisträger 2002
Prof. Dr. med. Juris J. Meier 76
Wie ähnlich sind sich die β-Zellen von Menschen Prädiktion von Diabetes Typ 2
und Mäusen?
Preisträger 2012
Prof. Dr. med. Knut Mai 44 Preisträger 2001
Prof. Dr. med. Bernd Schultes 78
Subkutanes Fettgewebe im Fokus Hypoglykämie und Schlaf
Preisträger 2011
Prof. Dr. med. Andreas Neu, 48
Prof. Dr. Stefan Ehehalt
Inzidenz des Typ-1-Diabetes bei Kindern
*2007 geteilter Preis
Einsendeschluss 30. November Die Menarini-Projektförderung
Auszeichnung
Die Menarini-Projektförderung wird von der BERLIN-CHEMIE AG
gestiftet und ist eine mit 15.000 € dotierte Förderung eines herausra-
genden, w issenschaftlichen Projektes mit dem Forschungsschwer-
punkt Diabetes m ellitus. Er wird jährlich von der Deutschen Diabetes
Gesellschaft (DDG) vergeben.
Jeder deutschsprachige Wissenschaftler kann sich um die jährlich
verliehene Menarini-Projektförderung bewerben. Dazu muss der
Antrag gemäß den „Hinweisen für die Beantragung von Projektför-
derungen“ abgefasst und bis zum 30. November des Jahres auf
elektronischem Weg eingereicht werden. Unvollständige oder zu spät
eingesandte Anträge werden nicht berücksichtigt. Die Autoren und
Themen der geförderten Projekte werden auf der folgenden Jahres-
tagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft durch den Präsidenten
bekannt gegeben.
Im Falle einer Förderung hat der Antragsteller bis zum 30. Juni des
darauf folgenden Jahres unaufgefordert beim Sprecher der „Jury
zur Förderung wissenschaftlicher Projekte“ einen Abschlussbericht
vorzulegen.
Weitere Informationen zu den Bewerbungsmodalitäten finden Sie
unter: www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de
Forschung | DDG Projektförderung | Menarini-Projektförderung
6 7
Plötzlich im Zentrum: Mangan Preisträger 2021
Martin André Daniels
Universitätsklinikum Tübingen
Klinik für Diabetologie, Endokrinologie und Nephrologie der Inneren Medizin IV, Institut für
Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen (IDM) des Helmholtz Zentrums München
an der Universität Tübingen, Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD)
Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen
E-Mail: martin.daniels@med.uni-tuebingen.de
Mutation im Mangan-Transporter-Gen
Fördert der Mangel des essenziellen Spurenelements
Typ-2-Diabetes?
Erbanlagen spielen bei einem Typ-2-Diabetes eine wichtige Rolle.
Bislang sind mehrere Hundert Gene bekannt, die die Entstehung
eines Diabetes begünstigen können. Nun könnte ein weiteres hin-
zukommen: das Gen des Mangan-Transporters (SLC39A8). Dieser
Ionentransporter sorgt in seinem Normalzustand dafür, dass unter
anderem Mangan, ein essenzielles Spurenelement im menschlichen
Stoffwechsel, aus dem Darm ins Blut aufgenommen wird. Durch die
Missense-Mutation (A391T) verliert es seine Funktion.
Unsere Arbeitsgruppe in der Klinik für Diabetologie, Endokrinologie
und Nephrologie am Universitätsklinikum Tübingen und dem IDM
untersucht schon länger den Beitrag von genetischen Faktoren für die
Entstehung des Diabetes, speziell der SLC-Transporter. Nun wollen
wir die Rolle des Mangan-Transporter-Gens untersuchen. Zusammen-
hänge zwischen der Mutation des Transporter-Gens, entzündlichen
Veränderungen der Darmwand, einem hohen Body-Mass-Index und
einer Fettleberhepatitis sind bereits belegt. Frühere Studien unserer
8 9
Hat ein Manganmangel Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel?
Arbeitsgruppe haben wiederum gezeigt, dass Entzündungsmarker
des Darms, ein erhöhter Körperfettanteil und dessen Verteilung vor
allem in Leber und Pankreas die Entstehung eines Diabetes fördern
können. Auch Daten anderer Wissenschaftler zeigen, dass anhaltende
niederschwellige inflammatorische Reize, Übergewicht, Insulinresis-
tenz und schließlich einen manifesten Diabetes begünstigen.
In der geplanten Studie wollen wir untersuchen, ob die Mutation und
der damit einhergehende Manganmangel spezifische Aspekte des
Glukosestoffwechsels beeinflussen. Um den zugrunde liegenden
Mechanismus zu verstehen, schauen wir uns den Zusammenhang
zwischen der Mutation, Manganmangel, der gesteigerten Durchläs-
sigkeit der Darmwand, erhöhten Entzündungsparametern und einer
Fettleberhepatitis an.
Falls die Untersuchungen zeigen, dass die Mutation im Mangan-Trans-
porter und der sich daraus ergebende Manganmangel tatsächlich
mit einem Diabetes verknüpft sind, könnte möglicherweise die ein-
fache Substitution von Mangan bei Menschen mit entsprechender
Risikokonstellation, bei denen zusätzlich die Mutation im Mangan-
Transporter-Gen vorliegt, einen Teil dazu beitragen, die Erkrankung
Diabetes zu verhindern oder ihren Beginn zumindest hinauszuzögern.
10 11
Ketonkörper als Energiequelle Preisträger 2020
Elric Zweck
Universitätsklinikum Düsseldorf
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie
Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
E-Mail: Elric.Zweck@med.uni-duesseldorf.de
Dem Herzen neue Kraft geben
Kann sich Intervallfasten positiv auf den Krankheitsverlauf
u. a. von Diabetespatienten mit Herzinsuffizienz auswirken?
Ein Typ-2-Diabetes stellt einen der wesentlichsten Risikofaktoren für
Herz-Kreislauf-Erkrankungen und so auch für manifeste Herzinfarkte
dar. Mit den verbesserten Therapien überleben heute immer mehr
Infarktpatienten, entwickeln in der Folge aber nicht selten eine Herz-
schwäche.
Unsere Arbeitsgruppe untersucht schon seit längerem den veränderten
Stoffwechsel des Herzmuskels im Rahmen einer Post-Infarkt-Herz-
insuffizienz. Die bei Typ-2-Diabetes bestehende Insulinresistenz ver-
hindert, dass Zellen Glukose aufnehmen und daraus Energie gewinnen;
zusätzliche intrazelluläre Schäden an den Mitochondrien folgen. Im
Endstadium der Herzerkrankung resultiert eine gestörte Zellatmung
mit beeinträchtigter ATP-Synthese: Die Zellen sterben ab, und mit
ihnen geht ihre Funktion – und mit der Zeit die des gesamten Herzens
– verloren.
12 13
Intervallfasten als mögliche therapeutische Option
Wissenschaftler entdeckten, dass sich die Funktion des leistungs-
schwachen Myokards unter Behandlung der Diabeteserkrankung mit
bestimmten oralen Antidiabetika verbesserte. Möglicherweise geht
das auf die durch die Arzneimittel erhöhte Ketonkörperkonzentration
im Blut zurück, die nun wiederum das Herz, so eine der vorgeschlagenen
Hypothesen, als Energiequelle nutzt.
Da Hungern die Ketonkörperkonzentration im Organismus steigert,
wollen wir in dem geförderten Projekt einen anderen Ansatz testen.
Dazu untersuchen wir, ob bei Herzinsuffizienz und Insulinresistenz
eine tägliche 16-stündige Nahrungskarenz (Stichwort: Intervallfasten)
die Nutzung von Ketonkörpern erhöht und die Funktion des ange-
schlagenen Herzmuskels bessert. Dazu wird die Funktion der
Mitochondrien der Herzmuskelzellen mithilfe einer hochauflösenden
Respirometrie und die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mittels
Magnetresonanztomographie gemessen. Außerdem planen wir ähn-
liche Untersuchungen bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuf-
fizienz, die an einer derzeit laufenden Studie teilnehmen.
Falls tatsächlich intermittierendes Fasten die Nutzung von Keton-
körpern im Herzmuskel erhöht und sich dadurch die Kontraktilität des
Myokards bei (diabetesbedingter) Herzinsuffizienz verbessert, ließe
sich damit eventuell das Spektrum therapeutischer Optionen bei dieser
derzeit oftmals kaum behandelbaren Erkrankung erweitern.
14 15
Mehr Muskulatur – bessere Glukoseverwertung Preisträger 2019
Prof. Dr. phil. nat. Christian Herder
Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ)
Institut für Klinische Diabetologie
Auf’m Hennekamp 65, 40225 Düsseldorf
Tel.: 0221 3382647, E-Mail: christian.herder@ddz.de
Diabetes in Verbindung mit Sarkopenie
Welche Faktoren begünstigen eine sarkopene Adipositas bei
Diabetes-Patienten?
Bisher befassen sich vor allem Geriater mit der sarkopenen Adipositas.
Der Befund wird jedoch auch immer häufiger in Verbindung mit an-
deren chronischen Erkrankungen erkannt, etwa dem Diabetes.
Die Sarkopenie ist für Diabetologen relevant, weil die Skelettmusku-
latur über einen insulinvermittelten Prozess einen großen Teil der aus
dem Darm resorbierten Glukose aus dem Blut aufnimmt. Eine größere
Skelettmuskelmasse ist mit einem besseren Ansprechen auf Insulin
verbunden, auch außerhalb einer Sarkopenie-Erkrankung. Ein Erhalt
der Muskelmasse könnte demnach möglicherweise die Entwicklung
und das Fortschreiten des Diabetes aufhalten.
Wir planen nun, genauere Zusammenhänge von Sarkopenie und Dia
betes aufzudecken und dafür Teilnehmer der Deutschen Diabetes-
Studie heranzuziehen. So wollen wir Faktoren identifizieren, die das
Fortschreiten der Erkrankung begünstigen, um sie, wenn möglich,
auszuschalten oder zu minimieren, bevor manifeste Komplikationen
auftreten.
16 17
Deutsche Diabetes-Studie als ideales Setting
Frühere Querschnittstudien haben bereits Zusammenhänge von Ent-
zündungsmarkern und diabetischen Komplikationen z. B. an Blutge-
fäßen und Nerven nachgewiesen. Diese Untersuchungen wollen wir
jetzt erweitern und ziehen dazu Daten heran, die bei den Teilnehmern
5 Jahre nach Studienbeginn gemessen wurden. So können wir auch
überprüfen, ob sich die Faktoren, die eine Sarkopenie fördern, zwi-
schen Typ-1- und Typ-2-Diabetes unterscheiden.
Zunächst ermitteln wir die Studienteilnehmer, bei denen eine Sarko-
penie nachweisbar ist und bei denen es zusätzlich eine Verbindung
zwischen der Sarkopenie und verschiedenen metabolisch-klinischen
Faktoren gibt. Im Anschluss werden in einer kleineren Subgruppe
Beziehungen zwischen verschiedenen pro- und antiinflammato-
rischen Biomarkern und der Entstehung einer Sarkopenie untersucht.
Zu diesen Markern zählen unter anderem das C-reaktive Protein,
Interleukin-6 und Interleukin-1-Rezeptorantagonist.
Das Ziel ist die Identifizierung von Faktoren, die das Risiko für eine
Sarkopenie bei Diabetes-Patienten erhöhen. So könnten in Zukunft
frühe klinische Phasen der Erkrankung erkannt und verhindert wer-
den. Besonders relevant sind Variablen, die sich – im Gegensatz etwa
zu Alter und Geschlecht – modifizieren lassen, z. B. die körperliche
Aktivität oder die Proteinzufuhr. Hier wären therapeutische Angriffs-
punkte denkbar – für die Sarkopenie und für den Diabetes.
18 19NAFLD-Status eruieren Preisträger 2018
Dr. med. Sabine Kahl
Deutsches Diabetes Zentrum (DDZ)
Institut für klinische Diabetologie
Auf’m Hennekamp 65, 40225 Düsseldorf
Tel.: 0211 3382698, E-Mail: sabine.kahl@ddz.de
Fettleber im Fokus
Metabolite als Schlüssel für eine vereinfachte Diagnostik?
Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (nonalcoholic fatty liver
disease, NAFLD) ist eine der häufigsten Lebererkrankungen weltweit.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beträgt die NAFLD-Prävalenz bis zu
75 Prozent. Leider bleibt die Erkrankung meist beschwerdefrei und
somit lange unbemerkt. Patienten mit einer NAFLD können eine nicht-
alkoholische Steatohepatitis (NASH) entwickeln, welche die Entste-
hung einer Leberzirrhose und sogar eines hepatozellulären Karzinoms
begünstigen kann. Demzufolge sollten Patienten frühzeitig identifiziert
werden, um den Krankheitsverlauf engmaschig überwachen zu können.
Die häufig verwendeten Indices wie z. B. der Fatty Liver Index, die auf
anthropometrischen sowie laborchemischen Parametern basieren,
zeigen insbesondere bei Menschen mit Typ-2-Diabetes nur eine
mäßige Sensitivität und Spezifität. Methoden wie die histologische
Untersuchung einer transkutan entnommenen Leberbiopsie (Gold-
standard) oder die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) sind nicht
als Routineuntersuchung geeignet.
20 21NAFLD-Status eruieren
Ziel unserer Studie ist es, Parameter basierend auf Blutanalysen zu
identifizieren, die eine einfache, nicht-invasive und praxistaugliche
Bestimmung der NAFLD sowie des NAFLD-Stadiums ermöglichen.
Forschungen zeigen, dass anhand spezifischer Metabolitenmuster
eine NAFLD vorhergesagt werden kann.
Mit den Plasmaproben der insgesamt 150 adipösen Studienteilneh-
mer – mit und ohne NAFLD – wird eine ungerichtete Analyse des
Metaboloms durch einen darauf spezialisierten Kooperationspartner
durchgeführt. Im Rahmen einer bariatrischen Operation werden Ge-
webeproben der Leber laparoskopisch entnommen. Die Proben wer-
den dann zur Bestimmung einer NAFLD bzw. des NAFLD-Stadiums
histologisch aufgearbeitet sowie auf metabolische Eigenschaften (z. B.
die mitochondriale Funktion ex vivo oder Genexpressionsmuster) ge-
testet. Vor der Operation erfolgt eine metabolische Charakterisierung
der Patienten u. a. mit der Bestimmung der peripheren und hepa-
tischen Insulinsensitivität.
Die Metabolomdaten sowie die erhobenen klinischen/metabolischen
Parameter und deren Zusammenhang werden – auch unter Berück-
sichtigung der aktuellen Literatur – statistisch ausgewertet, um für die
NAFLD signifikante Parameter zu identifizieren.
Mit unseren Ergebnissen könnten schon vorhandene NAFLD-Indices
um weitere Parameter erweitert oder ein neuer einfacher Screening-
Score entwickelt werden, um den Status der nichtalkoholischen Fett-
lebererkrankung zu eruieren.
22 23Sekretionskinetik analysieren Preisträger 2017
Torben Schulze
Technische Universität Braunschweig
Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Klinische Pharmazie
Mendelssohnstr. 1, 38106 Braunschweig
Tel.: 0531 391-5699, E-Mail: to.schulze@tu-braunschweig.de
Der Einfluss der Zellkultur auf die biphasische
Kinetik der Insulinsekretion
Erholung oder Umprogrammierung unter Laborbedingungen?
Bei einem gesunden Stoffwechsel reagieren die β-Zellen des Pankreas
bei Glukosebelastung mit einer Insulinsekretion. Diese Reaktion läuft
in zwei typischen Phasen ab. Das Krankheitsbild des Typ-2-Diabetes
hängt eng zusammen mit einer Störung dieser biphasischen Sekre-
tionskinetik. Trotz vieler experimenteller Untersuchungen sind die
Mechanismen der pankreatischen β-Zell-Kinetik jedoch noch nicht
im Detail bekannt. So fand der Zeitraum, den die β-Zellen nach der
Kollagenase-Isolierung in einer standardisierten Zellkultur verbringen,
bisher wenig Beachtung. Eine längere Kultivierung vor der Messung
der Sekretionskinetik ist üblich, z. B. um Arbeitsabläufe rationeller zu
gestalten. Zudem wird angenommen, dass die Zellen sich in diesem
Zeitraum „erholen“, sich also wieder ihrem ursprünglichen Zustand
vor der Isolierung annähern.
Wir haben in unseren Versuchen mit Pankreas-Inseln der Maus fest-
gestellt, dass der Aufenthalt in der Zellkultur möglicherweise einen
größeren Einfluss auf das Zellverhalten hat, als bisher angenommen.
24 25Sekretionskinetik analysieren
Zur Erforschung der metabolischen Amplifikationsmechanismen
verwenden wir ein experimentelles Protokoll, bei dem ein Glukose-
Stimulus seine amplifizierende Wirkung verliert, während der Nähr-
stoff-Stimulus Ketoisocaproat (KIC) weiterhin effektiv ist. Die sekreto-
rische Zellantwort bei maximaler Glukose-Stimulierung wurde sowohl
an frisch isolierten Inselzellen von NMRI-Mäusen gemessen als auch
an Inselzellen, die sich bereits 22 Stunden in der Zellkultur befanden.
Die Ergebnisse waren sehr unterschiedlich: Frisch isolierte Inselzellen
zeigten eine gering ausgeprägte erste Phase der Insulinsekretion und
eine kontinuierlich ansteigende zweite Phase. Bei den länger kulti-
vierten Zellen war die erste Phase ausgeprägt, ging jedoch bald in
eine nur mäßig erhöhte, plateauartige zweite Phase über. Diese Kinetik
gilt als typisch für Pankreas-Inseln der Maus. Nun möchten wir
herausfinden, was den Wandel in der Sekretionskinetik bedingt:
Handelt es sich um eine Erholung der Zellen oder werden sie artifiziell
beeinflusst?
Zunächst analysieren wir nun, ab welchem Zeitpunkt die Änderung
der Sekretionskinetik erfolgt. Danach charakterisieren wir Änderungen
in der Verstoffwechselung der Glukose, grenzen die ausschlag
gebenden Faktoren ein und klären, welche Kinetik dem in vivo-
Verhalten eher entspricht. Aus den Ergebnissen können sich neue
grundlegende Erkenntnisse über die biphasische Natur der Insulin-
sekretion ergeben.
26 27Regulation der Nahrungsaufnahme Preisträger 2016
Prof. Dr. med. Martin Heni
Universitätsklinikum Tübingen
Medizinische Klinik IV, Abteilung Diabetologie & Endokrinologie,
Otfried-Müller-Straße 10, 72076 Tübingen
Tel.: 07071 29-82711, E-Mail: martin.heni@med.uni-tuebingen.de
Übergewicht beginnt im Gehirn
Beeinflussen postprandiale Glukagonverläufe die Reaktion
auf Nahrungsreize?
Ein sehr wichtiges und spannendes Forschungsfeld für die Diabeto-
logie ist die körpereigene Regulation der Nahrungsaufnahme. Ziel
unserer Forschungsprojekte ist es, die Rolle des Gehirns im mensch-
lichen Stoffwechsel besser zu verstehen. In unseren Untersuchungen
haben wir bereits analysiert, welche Wirkungen die postprandialen
Veränderungen von Glukose und Insulin auf den Hypothalamus – die
Schaltzentrale des Stoffwechsels – und den präfrontalen Kortex
haben. Wir konnten nicht nur feststellen, dass postprandial sezernierte
Hormone eine wichtige Rolle bei der Regulation der Nahrungs
aufnahme spielen, sondern auch Unterschiede bei der Verarbeitung
von Essensreizen zwischen übergewichtigen und schlanken
Menschen nachweisen:
Im Hinblick auf Glukagon haben wir kürzlich eine unerwartete
Beobachtung gemacht. Bei fast 2.000 Personen aus zwei unab
hängigen Kohorten haben wir den Glukagonverlauf während eines
oralen Glukosetoleranztests analysiert. Unerwarteterweise fielen die
28 29Rolle des Gehirns im menschlichen Stoffwechsel
Glukagonspiegel bei etwa 20 % der Studienteilnehmer nicht ab,
sondern blieben stabil oder stiegen sogar an. Zu unserer Über
raschung waren diese Probanden schlanker, hatten eine bessere
Insulinsensitivität und ein vermindertes Risiko für Prädiabetes.
Während ein erhöhter Nüchternglukagonspiegel metabolisch
ungünstig ist, könnte sich ein postprandialer Glukagonanstieg
demnach positiv auf Gewicht und Stoffwechsel auswirken, so unsere
Vermutung.
Aktuell untersuchen wir mittels funktioneller Kernspintomographie,
wie sich Personen mit abfallenden Glukagonspiegeln während eines
oralen Glukosetoleranztests von solchen mit ansteigenden Glukagon-
spiegeln in ihrer Verarbeitung von Nahrungsreizen im Gehirn unter-
scheiden. Unsere Hypothese ist, dass Personen mit ansteigendem
Glukagonspiegel weniger stark auf hochkalorische Nahrungsreize
reagieren und ein stärkeres Sättigungsempfinden haben. Wir hoffen,
dass unsere Studienergebnisse zu einem besseren Verständnis der
Glukagonwirkung im Gehirn beitragen und bessere Vorhersagen für
die Wirkung von postprandialen Medikamenten ermöglichen.
30 31Braunes Fettgewebe und Glukosestoffwechsel Preisträger 2015
Prof. Dr. med. Sebastian M. Schmid
Universität zu Lübeck
Direktor Institut für Endokrinologie & Diabetes
Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck
Tel.: +49 451 500-44142, Fax: +49 451 500-44144, E-Mail: sebastian.schmid@uni-luebeck.de
Braunes Fettgewebe und Glukosestoffwechsel
Molekulargenetische Mechanismen als kausaler Link
Braunes Fettgewebe (Brown Adipose Tissue, BAT) ist in den ver
gangenen Jahren in den Fokus der Stoffwechselforschung gerückt.
Beim erwachsenen Menschen konnte BAT in aufwendigen Studien
mittels nuklearmedizinisch-bildgebender Methoden wie PET-CT
nachgewiesen werden. BAT findet man bei Erwachsenen v. a. im
unteren Nackenbereich und entlang der Wirbelsäule. Es besitzt die
Fähigkeit, Energieträger direkt in Körperwärme umzuwandeln und
somit abzugeben. Diese sogenannte zitterfreie Thermogenese kann
den Energieumsatz des Organismus erheblich steigern. Durch
Kälteexposition kann BAT experimentell aktiviert werden. In tier
experimentellen Studien zeigte sich ein klarer Zusammenhang
zwischen dieser Intervention und dem Energiestoffwechsel. Koope-
rierende Kollegen aus Hamburg (Bartelt et al.) konnten an Mäusen
nachweisen, dass sich eine initial bestehende Hypertriglyceridämie
durch die Kälte-induzierte BAT-Aktivierung normalisieren lässt.
Außerdem stellten sie eine signifikante Verbesserung von Glukose
toleranz und Insulinsensitivität bei den Mäusen fest.
32 33Braunes Fettgewebe und Glukosestoffwechsel
Wir führen eine klinisch-experimentelle Studie zu Kälte-induzierter
BAT-Aktivierung bei gesunden, normalgewichtigen Männern und
Frauen durch. Die ersten Auswertungen entsprechen unseren Hypo-
thesen: Sie zeigen, analog zu den tierexperimentellen Daten, eine
deutliche Verbesserung der peripheren Insulinsensitivität bei unver-
änderter β-Zell-Kapazität. Insgesamt existieren allerdings wenige Da-
ten zu den metabolischen Effekten einer BAT-Aktivierung beim Men-
schen – insbesondere die zugrunde liegenden molekularen S ignalwege
sind bisher weitgehend unbekannt. Aktuell versuchen wir daher, die
kausale Verknüpfung von BAT-Aktivierung und Verbesserung der Glu-
kosestoffwechsellage über die Charakterisierung der biochemischen
und molekulargenetischen Signalwege zu ergründen.
Die Förderung durch den Menarini-Preis gibt uns die Möglichkeit,
einen noch detaillierteren Einblick in die biochemischen Prozesse
zu erhalten: Wir wollen die molekularen bzw. genetischen Mecha-
nismen weiter untersuchen, über die das BAT die positiven
Stoffwechseleffekte hervorruft. Wir hoffen, dass aus den Ergebnis-
sen unserer Analysen in Zukunft potentielle Therapieoptionen für
Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes und Adipositas ent-
wickelt werden können.
34 35Regulation gefäßschützender n
atriuretischer Peptide Preisträger 2014
Prof. Dr. med. Natalia Rudovich
Spital Bülach AG
Leitende Ärztin Klinik Innere Medizin
Spitalstrasse 24, CH-8180 Bülach
Tel.: +41 44 863 25 30, E-Mail: natalia.rudovich@spitalbuelach.ch
Regulation gefäßschützender
natriuretischer Peptide
Welchen Einfluss hat die Ernährung?
Natriuretische Peptide (NPs) spielen bei der Regulation der kardio-
vaskulären und metabolischen Homöostase eine wichtige Rolle, u. a.
bei der Lipolyse, der Glukosespeicherung und der Insulinsekretion.
Durch w elche Mechanismen NPs den Glukosestoffwechsel regulie-
ren, ist allerdings teilweise noch unklar.
Aus epidemiologischen Studien ist bekannt, dass bei Adipösen die
NP-Spiegel erniedrigt sind – dies könnte das Langzeitrisiko für eine
Herz-Kreislauf-Erkrankung erhöhen. Dieser Zusammenhang ist für
das atriale natriuretische Peptid (ANP) beim metabolischen Syndrom
bereits beschrieben. In unserer Arbeitsgruppe haben wir, ebenso
wie andere Fachkollegen, bei Übergewichtigen einen reziproken
Zusammenhang zwischen Insulin- und NP-Spiegeln festgestellt.
Daher geht man heute davon aus, dass ein gemeinsamer kardio-
metabolischer Stoffwechselweg existiert. Die physiologischen
Wirkungen der NPs werden durch mehrere NP-Rezeptoren (NPRs)
vermittelt, die unterschiedlich stark auf die einzelnen NPs ansprechen.
36 37Regulation gefäßschützender natriuretischer Peptide
Die molekularen Mechanismen, die für die Insulin-abhängige Regu-
lation der NPRs im menschlichen Fettgewebe verantwortlich sind,
müssen noch geklärt werden.
Aus der europäischen Diogenes (Diet, Obesity and Genes)-Studie
wurden uns Plasma-Proben zur Verfügung gestellt, um diese Zusam-
menhänge weiter erforschen zu können. In dieser Studie werden die
Bedeutung des Glykämischen Index (GI) und der Einfluss des Eiweiß-
gehalts in der Nahrung auf Parameter untersucht, die mit der Regu-
lation des Körpergewichts in Verbindung stehen. Das Studiendesign
ermöglicht es uns zu prüfen, ob sich auftretende Veränderungen der
NP-Spiegel auf die jeweilige Diät zurückführen lassen. Damit hoffen
Die Ergebnisse dieser Ana- wir die Frage zu beantworten, ob die insulinabhängige Regulation der
lysen werden ein Licht auf Abbau-Rezeptoren (NPRC-Rezeptoren) entscheidend für das zirku-
die Frage werfen, wie eine lierende ANP ist. Wir werden zunächst beobachten, wie sich die
Gewichtsabnahme bzw. ANP-Spiegel durch die Gewichtsabnahme verändern – theoretisch
unterschiedlich zusammen- müssten sie steigen. Ob Diäten mit einem niedrigen GI dazu führen,
gesetzte Diäten die Insulin- dass d ieser hohe ANP-Spiegel erhalten bleibt oder sogar noch steigt,
konzentration verändern können wir im Anschluss beurteilen. Auf unserem Forschungsplan
und somit Auswirkungen stehen darüber hinaus Untersuchungen zur Genexpression der
auf das menschliche NP- NPR-Gene im subkutanen Fettgewebe und zur Regulation der NPR-
System haben. Expression in menschlichen Adipozyten durch Insulin und ANP.
38 39Neue humane β-Zelllinie Preisträger 2013
PD Dr. rer. nat. Ewa Gurgul-Convey
Medizinische Hochschule Hannover
Institut für Klinische Biochemie, Leiterin AG Entzündungsbiochemie
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover
Tel.: 0511 5326780, Fax: 01511 5323584, E-Mail: gurgul-convey.ewa@mh-hannover.de
Wie ähnlich sind sich die β-Zellen von
Menschen und Mäusen?
Charakterisierung einer neuen humanen β-Zelllinie
Der β-Zelltod durch Zytokine, Fettsäuren und diabetogene Substanzen
ist an Nagetierzellen und insbesondere Mäusezellen gut untersucht.
Bekannt ist zum Beispiel die ungewöhnlich hohe Empfindlichkeit der
β-Zellen gegenüber oxidativem Stress. Die Enzyme Katalase und Glu-
tathionperoxidase, die beide das schädigende Wasserstoffperoxid
abbauen können, kommen nur in geringen Mengen vor. Durch eigene
Studien konnten wir zeigen, dass eine Überexpression von antioxida-
tiven Enzymen die Insulin sezernierenden Zellen schützen könnte.
Außerdem konnten wir an Insulin produzierenden Gewebekulturzellen
eine Erklärung für den Gesamtmechanismus der Zytokintoxizität
liefern: Die Interaktion zwischen Wasserstoffperoxid und Stickstoff-
monoxid führt in Anwesenheit von Eisen zur Entstehung sehr toxischer
Hydroxylradikale in den Mitochondrien.
40 41Erzeugung der insulinproduzierenden Zelllinie
Zu klären bleibt allerdings die Frage, inwieweit diese Forschungser-
gebnisse auf den Menschen übertragbar sind. Humane Pankreata
zu Forschungszwecken sind rar, und humane Insulin sezernierende
Gewebekulturen waren bis vor kurzem nicht verfügbar. Das hat sich
geändert, seit es einer Forschergruppe um Philippe Ravassard und
Raphael Scharfmann aus Paris durch gezielte Onkogenese gelang,
aus fetalem menschlichem Pankreasgewebe eine Insulin produzie-
rende Zelllinie zu erzeugen. Mit dieser Zelllinie können wir nun erfor-
schen, ob und inwieweit sich die Physiologie und die Mechanismen
des β-Zelltodes bei Menschen und Mäusen unterscheiden.
Geplant sind unter anderem eine Genexpressionsanalyse (β-Zell-
gene, Gene der antioxidativen Abwehrstatus-Proteine) und die
Untersuchung der Auswirkungen zelltoxischer und diabetogener
Substanzen auf die Vitalität, Proliferation und Funktion der neuen
humanen Zelllinie. Wir wollen feststellen, ob die Vermittlung der Zy-
tokin-, Fettsäure- und Noxentoxizität durch reaktive Sauerstoffspe-
zies (ROS) abläuft, und in welchen subzellulären Kompartimenten
dies erfolgt. Unsere Forschungsergebnisse werden einen Beitrag
für die Entwicklung präventiver und kurativer Therapiestrategien
beim Diabetes mellitus liefern.
42 43Regionale Steroidaktivität Preisträger 2012
Prof. Dr. med. Knut Mai
Medizinische Klinik für Endokrinologie, Diabetes und Ernährungsmedizin
Leiter Schwerpunkt Endokrine Onkologie, Leiter der Metabolic Research Unit
Charité Campus Mitte
Charitéplatz 1, 10117 Berlin
Tel.: 030 450-614303, Fax: 030 450-514950, E-Mail: knut.mai@charite.de
Subkutanes Fettgewebe im Fokus
Assoziationen von regionaler Steroidaktivität
und Insulinsensitivität
Trotz zahlreicher epidemiologischer Hinweise auf unterschiedliche –
lageabhängige – metabolische Eigenschaften des subkutanen Fett-
gewebes ist eine umfassende Charakterisierung der unterschied-
lichen subkutanen Fettgewebsdepots bisher noch nicht erfolgt.
Insbesondere Unterschiede hinsichtlich des lokalen Glukosestoff-
wechsels und dessen systemische Effekte wurden bisher wenig
untersucht. Bekannt ist, dass auch Steroide, speziell Glukokortikoide,
die periphere Insulinsensitivität beeinflussen. Dies erfolgt unter
anderem über die Regulation der lokalen Glukokortikoid-Spiegel. Die
Rolle der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD-1)
wurde bereits eingehend analysiert.
44 45Intraindividueller Vergleich der lokalen Expressionsmuster
rbeitstitel „Regionale Steroidaktivität in unterschiedlichen subkuta-
A
nen Fettgewebsdepots – Assoziation mit Parametern der Insulin
sensitivität“ sollen 20 insulinresistente Probandinnen untersucht
werden. Mittels Biopsie wollen wir subkutanes Fettgewebe aus zwei
unterschiedlichen Körperregionen entnehmen (paraumbilikales Sub-
kutanfett und subkutanes Fettgewebe aus dem Bereich der Hüfte).
In erster Linie sollen dabei Unterschiede hinsichtlich der Funktion der
11β-HSD-1, aber auch die Insulin-Signalkaskade und der Glukose-
stoffwechsel untersucht werden. In der Analyse wird ein intraindivi-
dueller Vergleich der lokalen Expressionsmuster im Hinblick auf
Glukose- und Steroidstoffwechsel erfolgen. Zudem wird eine Asso-
ziation der Expressionsmuster mit Parametern der Insulinsensitivität
und des Glukosestoffwechsels erfolgen.
Durch eigene Studien wissen wir, dass dieses Enzym im Fettgewebe
eine Bedeutung für die lokale Insulinsensitivität hat. Zudem stellt das
Fettgewebe auch ein Aldosteron-Zielorgan dar. Beide Steroid-
Pathways können modifizierend auf die metabolischen Eigenschaften
des Fettgewebes einwirken.
Wir möchten eine Charakterisierung der unterschiedlichen Steroid-
Pathways in verschiedenen subkutanen Fettgewebsdepots durch-
führen und deren funktionelle Relevanz analysieren. Unter dem
46 47In die Zukunft blicken Preisträger 2011
Prof. Dr. med. Andreas Neu
Universitätsklinikum Tübingen
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Hoppe-Seyler-Str. 1, 72076 Tübingen
Tel.: 07071 2983781, Fax: 07071 295495, E-Mail: andreas.neu@med.uni-tuebingen.de
Inzidenz des Typ-1-Diabetes bei Kindern
Neues mathematisches Vorhersage-Modell soll den Blick
in die Zukunft erlauben
Wir beobachten, dass sich die Inzidenz des Typ-1-Diabetes im Kindes-
und Jugendalter in den letzten 20 Jahren verdoppelt hat und jährlich
um weitere vier Prozent steigt. Unklar ist, ob es sich lediglich um eine
Verschiebung des Manifestationszeitpunktes hin zu jüngeren Alters-
gruppen oder um eine echte Zunahme der Inzidenz handelt. Um hier
Antworten zu finden, müssen die Inzidenzraten in den einzelnen
Altersstufen genau erfasst werden. Bisher war es in den Diabetes
registern üblich, die Daten in relativ groben Rastern (Altersgruppen
0 – 4, 5 – 9 und 10 – 14 Jahre) auszuwerten.
So werden in Baden-Württemberg bereits seit 1987 fortlaufend Daten
zur Diabeteshäufigkeit bei Kindern und Jugendlichen zwischen 0 und
14 Jahren erfasst (DIARY). Die lange Laufzeit von mehr als 20 Jahren
und die hohe Zahl von mehr als 5000 registrierten Neuerkrankungen
erlaubt jetzt eine Aufteilung in altersspezifische Kohorten. So können
wir die kohortenspezifischen Inzidenzraten für jede einzelne Alters-
stufe zwischen 0 und 14 Jahren für den Zeitraum 1987 bis 2010
48 49Neues mathematisches Vorhersage-Modell Preisträger 2011
Prof. Dr. Stefan Ehehalt
Gesundheitsamt Stuttgart
Amtsleitung
Schloßstraße 91, 70176 Stuttgart
Tel.: 0711 216-59301, Fax: 0711 216-9559301, E-Mail: stefan.ehehalt@stuttgart.de
rrechnen. Darüber hinaus wollen wir mit Hilfe verschiedener mathe-
e
matischer Modelle (linear vs. exponentiell vs. quadratisch) analysieren,
welches Modell die Zunahme der Erkrankungshäufigkeit am besten
beschreibt. Ziel ist die Entwicklung eines mathematischen Modells,
das die tatsächlich beobachtete kohortenspezifischen Inzidenzraten
mit möglichst wenigen Parametern und einer möglichst hohen
mathematischen Genauigkeit beschreibt.
So ließe sich dann z. B. berechnen, wie hoch das Risiko für einen
Typ-1-Diabetes bei Kindern ist, die nach der Jahrtausendwende ge
boren wurden im Vergleich zu in den 80er und 90er Jahren geborenen
Kindern. Darüber hinaus kann auf Grundlage des Modells die Diabetes
häufigkeit (Inzidenz und Prävalenz) für die Jahre 2010 bis 2030 vorher-
gesagt werden. Solche Analysen sind versorgungspolitisch von hoher
Bedeutung und könnten auch Rückschlüsse auf die Ursachen des
vermehrten Auftretens von Typ-1-Diabetes zulassen.
50 51Faszinierender Blick in die Inselzellen Preisträger 2010
Prof. Dr. med. Stephan Schneider
St. Vinzenz-Hospital
Chefarzt Innere Medizin II, Diabetologie und Endokrinologie
Merheimer Str. 221 – 223, 50733 Köln-Nippes
Tel.: 0221 7712-362, Fax: 0221 7712-272, E-Mail: diabetologie.kh-vinzenz@cellitinnen.de
Nicht-invasive Bestimmung der
pankreatischen Inselzellmasse
dank Entwicklung eines β-zellspezifischen Kontrastmittels
Schon lange wird nach einer nicht-invasiven Methode zur B
estimmung
der pankreatischen Beta-Zell-Masse (BZM) gesucht. Möglicherweise
könnte man in Zukunft dazu die Positronen-Emissions-Tomographie
(PET) nutzen. Denn mittels dieser hoch sensitiven Radionukleotid-
Bildgebung lassen sich insbesondere funktionelle Prozesse darstellen,
beispielsweise lassen sich Gewebe mit besonders aktivem Stoff-
wechsel klar abgrenzen.
Bisher fehlte allerdings das β-zellspezifische Kontrastmittel für diese
Darstellung. Ein geeignetes Kontrastmittel (KM) muss nicht nur
humane β-Zellen erkennen können und eine hohe β-Zellspezifität
haben, sondern sich auch schnell eliminieren lassen, darf nicht toxisch
sein und muss sich proportional zur BZM verhalten.
52 53Single-Chain-Antikörper
Unserer Arbeitsgruppe ist es schließlich gelungen, das fehlende
Kontrastmittel selbst zu entwickeln. Dazu nutzten wir so genannte
Single-Chain-Antikörper (SCA), die hochspezifisch für β-Zellen von
Nagetieren und Menschen sind.
Zur Identifizierung des spezifischen Kontrastmittels wurde eine pha-
genbasierte SCA-Bibliothek wiederholt in Ratten i.v. injiziert und nach
fünfminütiger Zirkulation die Inseln isoliert. Darüber konnten wir die
inselzellspezifischen SCAs isolieren und nachfolgend charakterisieren.
Es gelang uns vier SCAs zu isolieren (SCA 1–4), die selektiv humane
β-Zellen in situ erkennen, in Ratten β-Zellen in vivo internalisieren, und
die, wie elektronenmikroskopische Aufnahmen zeigen, im Endoplas-
matischen Retikulum und in Insulin-Granula lokalisiert sind.
Als nächsten Schritt wollen wir un- Diese SCAs binden in vivo nicht an andere endokrine Zellen der Insel
tersuchen, wie gut das PET-Signal oder an exokrine- oder extrahepatische Gewebe (z. B. Leber). Zudem
bei einem relevanten patholo- zeigte sich in einer Biodistributionsstudie mit radioaktiv markierten
gischen Zustand (z. B. Diabetes SCA bei diabetischen Ratten eine sehr enge Korrelation zwischen der
mellitus) oder nach Inseltransplan- in das Pankreas aufgenommenen Menge des KM (gemessen ex vivo)
tation die β-Zellmasse in vivo wie- und der BZM.
derspiegelt, und ob andere Ein-
flussfaktoren (z. B. Hyperglykämie)
das Signal beeinflussen.
Beta-Zell-Masse
54 55Preisträger 2009
Prof. Dr. rer. nat. Hadi Al-Hasani
Deutsches Diabetes Zentrum
Direktor des Instituts für Klinische Biochemie und Pathobiochemie
Auf’m Hennekamp 65, 40225 Düsseldorf
Tel.: 0211 3382-240, Fax: 0211 3382-430, E-Mail: hadi.al-hasani@ddz.uni-duesseldorf.de
Natürliche Genmutation als Schlankmacher
Die Rolle von Tbc1d1 im Glukose- und
Fettsäure-Stoffwechsel
Fettreiche Ernährung zählt zu den Hauptursachen für die Entstehung
von Adipositas, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes. Die Anfälligkeit
für Adipositas und Diabetes ist zu einem erheblichen Teil genetisch
determiniert, die verantwortlichen Gene und molekularen Regelkreise
sind jedoch weitgehend unbekannt.
In dem vorliegenden Projekt wurde in Mausmodellen eine Mutation
im Tbc1d1-Gen mit Hilfe von Rückkreuzungsexperimenten identifiziert.
Dieser Gendefekt wirkte bei den Mäusen wie ein natürlicher Schlank-
macher. In den Experimenten wurde das Erbgut zweier Mausstämme,
des New Zealand Obese-Stammes (NZO) und des Swiss Jim Lam-
bert-Stamms (SJL), untersucht. NZO-Mäuse nehmen unter einer fett-
reichen Diät schnell an Gewicht zu und entwickeln dabei Anzeichen
eines metabolischen Syndroms. Ihr Körperfettanteil kann dabei auf
über 40 % ansteigen. SJL-Mäuse nehmen aufgrund ihrer genetischen
Veranlagung auch bei einem sehr hohen Fettanteil (60 %) im Futter
Funktionen untersuchen nicht zu und bleiben schlank.
56 57Funktionen untersuchen Preisträger 2009
Dr. rer. nat. Alexandra Chadt
Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ)
Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Auf‘m Hennekamp 65, 40225 Düsseldorf
Tel.: 0211 3382-577, Fax: 0211 3382-430, E-Mail: alexandra.chadt@ddz.uni-duesseldorf.de
SJL-spezifischen Mutation im Tbc1d1-Gen, die zu einem vollständigen
Funktionsverlust des Proteins führt (Deletion von sieben Basen). Das
Tbc1d1-Eiweißmolekül findet sich hauptsächlich im Skelettmuskel.
Zusammenfassend lässt sich sagen: Tbc1d1 spielt eine wichtige Rolle
in der Energie-Homöostase und der Regulation der metabolischen
Flexibilität des Skelettmuskels. Die Deletion des Tbc1d1-Gens bewirkt
eine erhöhte Fettaufnahme und -verbrennung im Skelettmuskel und
wirkt so protektiv gegenüber Adipositas und Diabetes. Da diese Mu-
tation auch für bestimmte Formen familiärer Adipositas verantwortlich
Bei den Untersuchungen konnte Nob1, ein Quantitative Trait Locus
ist, wird das Tbc1d1-Gen zu einem interessanten Kandidaten im Hin-
(QTL) auf Chromosom 5 identifiziert werden. Nob1 erwies sich als
blick auf Diagnose und Therapie von Adipositas und Diabetes.
QTL für diätinduzierte Adipositas und Diabetes. Außerdem zeigt Nob1
eine starke Interaktion mit dem Nidd/SJL-Locus auf Chromosom 4, In den geplanten Experimenten soll nun die Funktion von Tbc1d1 im
einem QTL, der den Untergang pankreatischer β-Zellen kontrolliert. Glukose- und Fettstoffwechsel des Skelettmuskels untersucht wer-
In weiterführenden Kreuzungsexperimenten konnte gezeigt werden, den. Dabei werden die Aufnahme und Verwertung von Glukose und
dass es sich bei Nob1 tatsächlich um einen Adipositas-Suppressor Fettsäuren in isolierten, intakten Skelettmuskeln untersucht. Mit Hilfe
der schlanken SJL-Maus handelt: Träger des Nob1SJL-Allels sind vor verschiedener Mausmodelle und den kultivierten Skelettmuskelzellen
diätinduzierter Gewichtszunahme und Hyperglykämie geschützt. Un- sollen relevante Regelmechanismen von Tbc1d1 aufgeklärt werden,
tersuchungen zur Genexpression und DNA-Sequenzanalysen des insbesondere die Rolle der Phosphorylierung von Tbc1d1 durch be-
kritischen QTL-Bereichs führten schließlich zur Identifizierung einer stimmte Proteinkinasen (AKT und AMPK).
58 59Preisträger 2008
Dr. rer. nat. Heike Saßmann
Medizinische Hochschule Hannover
Forschungs- und Lehreinheit Medizinische Psychologie
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
Tel.: 0511 532-4433, Fax: 0511 532-4214, E-Mail: sassmann.heike@mh-hannover.de
Ressource Familie
Eltern von Kindern mit Typ-1-Diabetes in ihrer krankheits
bezogenen Erziehungskompetenz strukturiert stärken
Eltern von Kindern mit einer chronischen Erkrankung, wie Typ-1-
Diabetes, müssen eine Doppelrolle als Vater/Mutter und Therapeut
ausfüllen. Ständig wiederkehrende Familienkonflikte können dabei
der Diabetesbehandlung entgegenstehen. Gleichzeitig stellt die
Therapie weitreichende Anforderungen, die zu Eltern-Kind-Konflikten
führen können. Typische Konflikte betreffen z. B. die Einhaltung von
Verhaltensregeln, Verweigerung der Therapie, Diabetes als Schau-
platz anderer E ltern-Kind-Konflikte, Reduktion der Eltern-Kind-
Beziehung auf die Therapie, Vernachlässigung relevanter allgemeiner
Erziehungsziele und gesunder Geschwister. Um hier Abhilfe zu
schaffen, soll ein Erziehungstraining für Eltern und andere Familien-
mitglieder von Kindern mit Typ-1-Diabetes evaluiert werden.
Erziehungskompetenz stärken
60 61Preisträger 2008
Prof. Dr. rer. nat. habil. Karin Lange
Erziehungskompetenz stärken Dipl.-Psychologe,
Fachpsychologe Diabetes DDG
Medizinische Hochschule Hannover
Medizinische Psychologie
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
Tel.: 0511 532-4437, Fax: 0511 532-4214, E-Mail: lange.karin@mh-hannover.de
z urückgegriffen und diese werden auf die besonderen Anforderungen
der Eltern übertragen. Die Kurse setzen auf die Vermittlung weniger,
zentraler, theoretischer Grundlagen, vor allem aber auf das praktische
Erarbeiten und systematische Erproben neuer Verhaltensweisen so-
wie auf eine individuelle Beratung der Eltern. Das Training orientiert
sich an den evidenzbasierten Leitlinien zum Typ-1-Diabetes – P ädiatrie
und den aktuellen Schulungskonzepten.
Ergänzend zu den existierenden zertifizierten Schulungsprogrammen Dieses strukturierte Programm soll im Rahmen eines randomisierten,
für Klein- und Schulkinder mit Typ-1-Diabetes und deren Eltern soll kontrollierten Wartegruppendesigns hinsichtlich psychologischer Pa-
betroffenen Müttern und Vätern ein strukturiertes Programm zur rameter (Belastung und Erziehungskompetenz der Eltern, Verhaltens
Stärkung der diabetesspezifischen Erziehungskompetenz angeboten auffälligkeit der Kinder) und zentraler Parameter der Stoffwechselein
werden. Im Rahmen dieses Programms wird Eltern in Kleingruppen stellung der Kinder (HbA1C, schwere Hypoglykämien, Ketoazidosen)
praktisch vermittelt, wie Konflikte kindgerecht und konsequent ge- evaluiert werden. Bei nachgewiesener Effektivität ist langfristig eine
handhabt werden können. Außerdem werden Strategien zum Auf- bundesweite Implementierung des Programms in pädiatrischen Dia-
bau einer positiven Eltern-Kind-Beziehung bei Diabetes vermittelt. beteseinrichtungen und eine entsprechende Akkreditierung durch
Dazu wird auf anerkannte Konzepte der pädagogischen Psychologie das Bundesversicherungsamt geplant.
62 63Verbindungen erforschen Preisträger 2007*
Dr. rer. nat. Günter Päth
Universitätsklinikum Freiburg
Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Endokrinologie und Diabetologie
Labor B9, Hugstetter Str. 55, 79106 Freiburg
Tel.: 0761 270-73270, Fax: 0761 270-33720, E-Mail: guenter.paeth@uniklinik-freiburg.de
Intrazelluläre Faktoren
der Blutzuckerregulation
Einfluss einer p8-Überexpression
auf die Organogenese des Pankreas
Für die Regulation des Blutzuckerspiegels einen neuen molekularen Mediator der glukosevermittelten Prolife-
ist die insulinproduzierende β-Zellmasse ration und Replikation von insulinproduzierenden β-Zellen des en-
von essenzieller Bedeutung. Durch ein dokrinen Pankreas aus. Zudem steigert eine gentechnische Über-
dynamisches Gleichgewicht zwischen
expression von p8 die Expansion von β-Zellen in vitro und nach
Replikation von β-Zellen und Apoptose Transplantation in Nacktmäuse. Diese Daten stützen die Annahme,
passt sie sich an wechselnde metabo- dass p8 im Pankreas funktionelle Eigenschaften als regenerativer
lische Anforderungen an. Glukose, Insulin Schutzfaktor besitzt. Da Studien belegen, dass pränatal erhöhte
und Wachstumsfaktoren sind hierbei die p8-Spiegel postnatal kontinuierlich auf ein konstant niedriges Niveau
prinzipiellen proliferativen Stimuli; doch die absinken, spricht vieles für eine Rolle von p8 in der Embryonalent-
molekulare Basis dieser Regulation ist der- wicklung des Pankreas.
zeit noch nicht ausreichend verstanden.
Vor diesem Gesamtzusammenhang wollen wir eine transgene Maus
p8 wurde als intrazellulärer Faktor mit β-Zell-spezifischer Überexpression von p8 unter der Kontrolle des
*2007 geteilter Preis
beschrieben, der bei Pankreatitis hoch- PDX-1-Promotors generieren. Das geplante Mausmodell erlaubt die
reguliert ist und im entzündeten P
ankreas Untersuchung des Einflusses einer p8-Überexpression auf die Orga-
eine gewebsschützende Wirkung vermit- nogenese des Pankreas sowie die prä- und postnatale Entwicklung
telt. Eigene Vorarbeiten weisen p8 als der β-Zellmasse.
64 65Wirkkomponenten charakterisieren Preisträger 2007*
Dr. Ricardo Miguel Biondi
Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA)
Polo Científico Tecnológico
Godoy Cruz 2390, C1425FQD, Buenos Aires, Argentina
Tel.: +54 11 4899-5500, E-Mail: Biondi@med.uni-frankfurt.de
Proteinkinasen als Ziele
neuer Antidiabetika
Allosterische Aktivierung der
Proteinkinase PDK1
Das vorliegende Projekt befasst sich mit strukturell charakterisiert. Dabei wurden Wirkkomponenten gegen
der Charakterisierung von neuartigen, ge- die PIF-Tasche entwickelt, die PDK1 in vitro aktivieren. Diese neu-
gen Proteinkinasen gerichteten Wirkkom- artigen Wirkstoffe gegen PDK1 haben P otenzial zur Weiterentwick-
ponenten, deren Potenzial als Diabetes- lung als Diabetes-Medikamente.
Therapeutika ermittelt werden soll.
Um beweisen zu können, dass die Komponenten in vivo tatsächlich
Der Proteinkinase PDK1 kommt eine zen- durch Bindung an die PIF-Tasche von PDK1 wirken, werden wir eine
trale Bedeutung in der Signaltransduk- „Knock-in“-Maus produzieren, in welcher Wildtyp-PDK1 gegen ein
tion des Insulins zu. In den letzten Jahren punktmutiertes PDK1 ausgetauscht ist. Diese PDK1-Mutante sollte
haben wir ein regulatorisches Motiv, gegen die Wirkkomponenten resistent sein. Mithilfe dieser „Knock-
*2007 geteilter Preis
welches wir „PIF-Tasche“ nennen, in in“-Maus sollte somit die Etablierung der PIF-Tasche als Target-Motiv
PDK1 und anderen Mitgliedern der Su- für unsere Wirkkomponenten eindeutig möglich sein. Weiterhin soll
perfamilie der AGC-Proteinkinasen ent- dieses Tiermodell dazu genutzt werden, die Wirksamkeit der Kom-
deckt und sowohl biochemisch als auch ponenten in einem experimentellen Diabetes-Modell zu testen.
66 67Faktoren identifizieren Preisträger 2006
Dr. rer. nat. Susanne Neschen
ehemals: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst, K703, 65926 Frankfurt am Main
Adiponektinspiegel bei
Übergewicht und D
iabetes
Adiponektionexpression
durch Fischöl
Fischöl und Adiponektin besitzen ein stark stark mit Übergewicht und Insulinresistenz korrelieren. Daher stellt die
überlappendes Spektrum an Effekten, Identifizierung neuer, „natürlicher“ Faktoren, welche die Adiponektin-
darunter antiatherogene, entzündungs- sekretion steigern, einen wesentlichen Ansatzpunkt für die Entwick-
hemmende und insulinsensitivierende. In lung präventiver und therapeutischer Maßnahmen in der Behandlung
Mäusen wurde erstmalig gezeigt, dass des Metabolischen Syndroms, des Typ-2-Diabetes und der Insulin-
Fischöl dosis-abhängig die Plasma-Adi- resistenz dar.
ponektin-Konzentrationen anhebt und
In dem geförderten Projekt wird untersucht, welche Bestandteile des
diese selbst noch Tage nach dem Abset-
Fischöls Adiponektinexpressionen im Fettgewebe induzieren und zu
zen der Fischöldiät markant über dem
erhöhten Plasma-Adiponektin-Spiegeln führen. Darüber hinaus soll
Ausgangswert liegen.
geklärt werden, welche metabolischen Konsequenzen im überge-
Zahlreiche Studien belegen, dass vermin- wichtigen diabetischen Organismus aus gesteigerten Plasma-Adipo-
derte Adiponektinspiegel beim Menschen nektin-Konzentrationen resultieren.
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