Nahrungsmittel-Allergien-Nahrungsmittel-Intoleranzen - Labors.at

LABORS.AT
            ThermoFischer Scientific
            Mittwoch, 18. April 2018
                     Wien

 Nahrungsmittel-Allergien-
Nahrungsmittel-Intoleranzen
                  Lili Kazemi-Shirazi
             Klinik für Innere Medizin III
     Abt. für Gastroenterologie & Hepatologie
           Medizinische Universität Wien

                                           Klinische Abteilung für
                                           Gastroenterologie und Hepatologie
                                           Univ.Klinik für Innere Medizin III
                                                                         1

Allergie             Intoleranz

     Erworbene          Überempfindlichkeit
  Überreaktion des     ohne Beteiligung des
   Immunsystems;          Immunsystems
  Toleranz möglich

      Beispiel Milchunverträglichkeit
Kuhmilchallergie:          Laktoseintoleranz:
→Sojamilch               →Laktosefreie Produkte

Turnball JL et al, APT 2015

Subakut-
                                         chronisch
                                         v.a. Haut, GI

IgE vs non-IgE mediierte vs gemischte NM-Allergien
      Cave Anaphylaxie!

UpToDate®
Turnball JL et al, APT 2015

              IgE-mediierte NM-Allergie
    • 6-8% der Kinder
          – Kuhmilch, Ei, Soja, Erdnuss, Nüsse, Fisch,
            Schalentiere, Weizen

    • 3-4% der Erwachsenen
          – Primär: selten
                • Erdnuss, Nüsse, Fische, Schalentiere
          – Sekundär: häufig, Kreuzallergie mit Pollen
                • Orales Allergie Syndrom (OAS)
                • Birke: Äpfel, Nüsse
                • Beifuß: Sellerie, Karotte, Gewürze     5

Orales Allergie Syndrom (OAS)
            Pollen-food allergy syndrome (PFAS)
Mechanismus: Kreuzallergie (homologe Proteine/Epitope)
                                                                       JACI 2017

                 Kazemi-Shirazi et al, Int Arch Allergy Immunol 2002
                 Kazemi-Shirazi L et al, JACI 2000                            6

Betroffene Organsysteme bei Typ I Allergie

                   Auge           Atemwege

 Haut
                                  Herzkreislauf

                   GI Trakt

NM-Allergie: Symptome
• Nach Zufuhr von Nahrungsmitteln
• Symptome
  – Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerz, Durchfall
  – Flush, Pruritus, Urtikaria, Angiödem
  – Giemen
  – Benommenheit,Synkope

                 UpToDate®
                 Turnball JL et al, APT 2015   8

Anaphylaxie: Definition und Ursachen
     • schwere, lebensbedrohliche, generalisierte od.
       systemische Überempfindlichkeitsreaktion

     • Am häufigsten:
        – Wespen-, Bienenstich
        – Medikamente
        – Nahrungsmittel
                 • Sonderform (selten):
                   Food dependent exercise-induced anaphylaxis

     • Tryptase Erhöhung
UpToDate®
Turnball JL et al, APT 2015

Einteilung der Grade der Anaphylaxie nach Ring und Mesmer

      (Schleim)Haut                      GI-Trakt      Atemwege           Herz/Kreislauf

      Juckreiz, Urtikaria
 I    Flush, Angioödem
                                             -               -                      -

                                                          Rhinitis            Tachykardie
      Juckreiz, Urtikaria                 Nausea                           Anstieg ≥ 20/min
II    Flush, Angioödem                    Krämpfe
                                                         Heiserkeit
                                                                          Blutdruckabfall ≥ 20
                                                      Laryng. Dyspnoe           mm Hg

                                                        Larynxödem
      Juckreiz, Urtikaria                Erbrechen                            Schock
III   Flush, Angioödem                   Defäkation
                                                      Bronchospasmus
                                                                           Bewusstlosigkeit
                                                          Zyanose

      Juckreiz, Urtikaria                Erbrechen             Atemstillstand oder
IV    Flush, Angioödem                   Defäkation          Herz-/Kreislaufstillstand

Ring et al; Allergo J 2007; 16: 420–34

Beteiligung verschiedener Organsysteme bei anaphylaktischen Reaktionen
            (2012 Patienten aus Deutschland, Österreich, Schweiz)

   2500

           gesamt
   2000
                         Haut
                         84%
                                  Herz-Kreislauf
                                       72%         Atmung
   1500                                              68%

   1000                                                        GI-Trakt
                                                                 40%

    500

      0

                                                              Worm M, Allergy 2012

Diagnostik bei NM-Allergie
• Anamnese
   – Das Wichtigste!
• Hauttest
     – Pricktest mit kommerziellen Extrakten
     – Prick-by-prick mit frischen NM

• In vitro Tests (Ergebnis in kUA/L)                                               Auswahl und
     –   Immunoassays (RAST, FEIA)                                                 Interpretation
     –   Messung Gesamt-IgE im Serum                                           in Kontext zu Klinik!
     –   Nachweis NM-spezifischer IgE im Serum
     –   Komponenten-spezifische Tests
          • zB:Erdnuss: Ara h 2 (stabil, schwere Reaktion), Ara h 8 (labil)

• Ernährungsprotokoll

• Eliminationsdiät
     –   Entfernen einzelner NM, „oligoantigen“, Elementardiät

• Provokation (Spezialfragestellung; cave Anaphylaxie! )
                                                                        UpToDate®
                                                                 Turnball JL et al, APT 2015

Diagnose IgE-mediierter NM-Allergien
                                               Konzentration
Reaktion von Mastzellen der                    zirkulierender IgE
Haut gegenüber Allergen

                              Reaktion
                              zirkulierender
                              Basophiler
                              gegenüber
                              Allergen

                                                             Santos AF et al, JACI 2017

UpToDate®; Turnball JL et al, APT 2015

              Hauttest oder in vitro Test?
                    Haut Test               In vitro Test

     • Meist sensitiver          • Breit verfügbar
     • Billiger                  • Durch Antihistaminika nicht
     • Ergebnis sofort verfügbar   beeinflusst
                                 • Nützlich bei Pat. mit schwerer
                                   Anaphylaxie
                                   (Risiko durch Hauttest!)
                                 • Schwere atopische
                                   Dermatitis, Dermographismus

          Positiver Haut-od. in vitro Test alleine ≠ Allergie,
           sondern Sensibilisierung, daher ANAMNESE!

Griffiths RLM et al,
Int Arch Allergy Immunol 2017

Bester Test:

SPT:
Latexallergie

ImmunoCAP:
Nuss-, Weizenallergie,
Spezifische NM
Anaphylaxie

ISAC:
OAS

IgG oder IgG4 basierten Tests

• Nicht validiert

• Typisch: multiple positive Ergebnisse

• Kann normale Immunantwort gegenüber
  NM repräsentieren

• Hinweis auf Toleranz
       Beyer K, Teuber SS, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005
       Aalberse RC et al, Clin Exp Allergy. 2009
       Hochwallner H et al, Allergy 2011

NM-Allergie: Therapie
• Allergenvermeidung
   – Oft theoretisch einfacher als in der Praxis
   – Etikettierung beachten

• Epipen® und Schulung (Anaphylaxie!)

• Primäre Prävention von NM-Allergien
   – Einführen von Erdnüssen zw. 4-6 LM
   – Eier bei (Hochrisiko) Säuglingen zw. 4-6 LM ?

• Allergen-Immuntherapie (AIT)
   – orale -(OIT)/sublinguale-/epikutane IT                 UpToDate®
                                                    Turnball JL et al, APT 2015
   – Derzeit Studien, nicht Routine                 Wei-Liang Tan J, JACI 2017
                                                       Bellach J, JACI 2017
                                                       Palmer DJ, JACI 2017
• Biologika                                          Natsume O, Lancet 2017
                                                       Du Toit G, JACI 2008
   – Omalizumab?                                    Vickery BP et al, JACI 2017
                                                   MacGinittie AJ et al, JACI 2017
                                                     Sampson HA, JAMA 2017

Beeinflussung des Mikrobioms: neue
Therapie Methode für NM-Allergien?
   Gesund   Plunkett CH et al, JI 2017   Dysbiose

Eosinophile Ösophagitis (EoE)
• Chronische, immun-mediierte ösophageale Erkrankung
• ösophageale Symptome und eosinophile Entzündung
- Leitsymptome : Dysphagie, NM-Bolus, Brustschmerz
• Ausschluss anderer Ursachen für ösophageale Eosinophilie

Mindestens 6 Biopsien !              Kia and Hirano, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015
Histo für Diagnose und Monitoring!   Lucendo AJ, UEJ Journal 2017

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

            Kia and Hirano , Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015

GERD oder PPI-REE oder EoE?

                    Molina-Infante J, Gut 2016

Jorveza®                                  „empiric
(Budesonid Schmelztablette)                      6 food ED“

                              Lucendo AJ, UEJ Journal 2017

„Gluten (Weizen) -
                       Unverträglichkeit“

  Zöliakie                              Weizen-        WIS
(immun-mediiert)                        Allergie (NCWS)
                    Dermatitis        (IgE-mediiert) (NCGS)
                   Herpetiformis
                   (immun-mediiert)

Zöliakie: Chamäleon der Inneren Medizin
• Prävalenz:
  • Europäer: 1:100-1:500 je nach Studien, also etwa 1%
  • Auftreten aber auch in Nordafrika, Naher Osten ,
    Indien, China

• Kindesalter: 50%
  – auch bis 80 L.J.

                                                      24

Pathogenese
• Eine Autoimmunerkrankung
  – Autoantigen: Tissue Transglutaminase (TG2), ein
    Enzym im Endomysium

• Bei genetisch prädisponierten Individuen
  – HLA (DQ2 und DQ8 )- und non-HLA Gene

• Trigger: Umweltfaktoren
  – Gluten (Proteingemisch in Samen von Getreide)
     • Weizen, Gerste, Roggen, Hafer
  – Stillen, Infekte, Medikamente

Diagnose der Zöliakie
• Klinische Symptome

• Zöliakie assoziierte Antikörper (Serologie)

• HLA DQ2/DQ8 (Genetik)

• Histologie (Duodenalbiopsien)

         Husby S, Murray AJ, Mayo Clin Proc 2013   26

Klinische Manifestationen                      27
                                                      Bildquelle:
                                                      Wikipedia

•   Blähungen
•   Stuhlveränderungen
•   Gewichtsverlust
•   Bauchschmerzen
•   Eisenmangelanämie
•   Osteopenie (↓ Vitamin D und Calcium; ↑ AP)
•   Neuropsychiatrisch (↓ B Vitamine)
    – Kopfschmerzen, Depression, periphere
      Neuropathie, Ataxie, Epilepsie, Angststörung
• Extremform: Zöliakie Krise!
• Bis 60% keine typische Symptomatik!
    – Müdigkeit, Erhöhte Transaminasen, Eisenmangel
    – asymtomatisch

Zöliakie: Subklinische Erkrankung

Diagnose wichtig aus folgenden Gründen:

• Zöliakie assoziierte Komplikationen
• Nährstoffdefizite
• Auftreten von mit Zöliakie assoziierten
  Autoimmunerkrankungen
  – v.a. gemeinsame genetische Prädisposition
• Screening von Familienangehörigen

Bildquelle: „UpToDate“                             Antikörper   Sensitivität    Spezifizität
                                                                                  29
                                                   IgA EMA      85-98%          97-100%
                         Zöliakie Serologie
                                     IgA tTG 90-98%                             95-97%
                                                   IgA DGP      94%             99%
                                                   IgG DGP      92%             100%

        – IgA endomysiale Ak (IgA EMA): Immunfluoreszenz
                                                                                  höchste
                                                                                  höchste
                                                                               diagnostische
        – IgA tissue transglutaminase Ak (IgA tTG): ELISA                      diagnostische
                                                                                Genauigkeit
                                                                                Genauigkeit

        – Gesamt IgA ↓ >>> IgG EMA, IgG TTG

        – Anti-Gliadin-Ak (IgA AGA, IgG AGA): „out“ für Routine
               • Häufig falsch positiv (15-20%!)

        – Ak gegen Deamidiertes Gliadin Peptid (IgA DGP, IgG DGP)
               • 2. Generation AGA Test

HLA-DQ2 und HLA-DQ8
• Fast alle Patienten mit Zöliakie DQ2/DQ8+
  – DQ2+: 95%; DQ8+: Rest

• Aber auch 30-35% der Bevölkerung
  – Nur 2-5% davon entwickeln Zöliakie
  – HLA Haplotypen notwendig, aber nicht
    ausreichend, um Zöliakie zu entwickeln

• Wertigkeit von DQ2 und DQ8: wenn negativ,
  Zöliakie ausgeschlossen
  – Hoher negative predictive value

31

Gesundes Duodenum

   Duodenum bei
   Zottenatrophie

                    Marsh 3c

32

    Management:Gluten freie Diät (GFD)
• Strikte lebenslange glutenfreie Diät
   – verboten:
       • Weizen-, Roggen-, Gerste-, Dinkel-,Grünkern-, Kamutprodukte
   – erlaubt:
    KEINE       Gluten-freie
      • Reis-, Mais-,                     Diät
                      Kartoffelmehl, Quinoa,      (GFD) VOR
                                             Amarant
   – Eher erlaubt (rein)
     serologischer
      • Hafer                    und endoskopischer
   – Probleme:
                  Diagnosesicherung!
      • Backpulver, Bier, Fertigprodukte, Abschmecken von glutenhältigen
         Soßen,Gasthausessen, Bäcker (die keine Spezialbäcker)
   – Empfehlenswert:
       • Beratung durch Diätassistentin, Mitgliedschaft bei ARGE Zöliakie

Wheat Intolerance Syndrome (WIS)
                                                                                           33
                     (Non-Celiac wheat sensitivity; NCWS)
                     (Non-Celiac gluten sensitivity; NCGS)
•   Eine Ausschlussdiagnose
     – Zöliakie ausgeschlossen
          •   Serologie neg., Duodenal-Bx normal

     – Weizenallergie ausgeschlossen
          •   neg. IgE und Hautpricktest

•   Beschwerden bessern sich unter Weizenentzug (GFD) und treten nach
    Wiedereinführen von Weizen (nicht aber unbedingt Gluten!) wieder auf

•   Prävalenz 0.6-13% der Bevölkerung
•   Überlappung mit RDS?

•   Mögliche Rolle von Amylase-Trypsin Inhibitoren (ATIs)
     – Sind Getreideproteine
•   Rolle von FODMAPs

•   Therapie:
                                                        Ellis A, et al, Lancet 1978
     – Elimination aller Weizen-enthaltenden Produkte   Junker Y, et al, J Exp Med 2012
     – Evtl. FODMAP reduzierter Diät                    Biesiekierski JR, et al Gastro 2013
                                                        Jericho H et al, JPGN 2017
                                                        Molina-Infante J, Clin Gastroenterol Hepatol 2017

FODMAP reduzierte Diät bessert RDS Symptome
• Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides And Polyols
• FODMAPS umfassen:
   – Fruktane (zB in Gemüse, Getreide), Galaktane (zB
     Hülsenfrüchte), Laktose, Fruktose, Polyole (zB Sorbit, Xylit)
• Reduktion von schlecht absorbierbaren Kohlenhydrate

                      Gibson & Shepherd , Am J Gastroenterol 2012
                      Halmos EP, Gastro 2014                        34

Functional Bowel Disorders (FBD)

                     Lacy BE, Gastro 2016

Chron. Entz. Darmerkrankung (CED) oder RDS?
  CED: von Entzündung bis zur irreversiblen Schädigung

               ZEIT IST DARM!!
                         Point of no return!

                                                Colitis ulcerosa
                     Ziel: Mukosale Heilung

                     Pariente et al, IBD 2011
                                                   M. Crohn

RDS vs CED: Fäkales Calprotectin (FC)
Calcium-bindendes Protein neutrophiler Granulozyten
• Anstieg: Granulozyten gelangen durch Darmwand ins Darmlumen
  (gestörte Barriere)
• ELISA
• Normalwert:

38
                Laktoseintoleranz
• Häufig
   – Prävalenz: 7-20% Kaukasier; 65-75% Afrikaner; bis 90% in Ostasien

• Laktase (Enzym) im Dünndarm
   – Spaltet Laktose (Disaccharid) in Glukose+Galaktose
     (Monosaccharide>werden absorbiert)

• Laktasemangel
   – Laktose wird nicht in Dünndarm absorbiert>gelangt in
     Dickdarm>Substrat für Bakterien>Beschwerden

• Symptome:
   – abdominell Krämpfe, Blähungen, Flatulenz, Diarrhoe
   – DD: Reizdarm!

Ursachen der Laktoseintoleranz
• Primäre Laktosemalabsorption
 – Ethnisch (LCT-Gen)
   •   häufigste Ursache, genetisch regulierte ↓ Laktase Aktivität
   •   „Lactase non-persistence“: Asien, Afrika
   •   „Lactase persistence“: Kaukasier
 – Hereditärer Laktasemangel
   •   Sehr selten, autosomal-rezessiv, fehlende Laktase Aktivität
 – Frühgeborene

• Sekundäre Laktosemalabsorption
  –    Dünndarmerkrankungen:
       •   Zöliakie, Lambliasis, akute Gastroenteritis, M.Crohn-Jejunum,
           Bacterial overgrowth
  –    Schnelle Passage:
       •   Magen-, Dünndarmresektionen , Kurzdarmsyndrom

Diagnostik der Laktoseintoleranz
• Laktosetoleranz Test (Blut)

   – 50g Laktose oral>BZ nach 0, 60 und 120 Min messen
   – Positiver Test: Anstieg des BZvorher und danach Atem H2 messen
   – Positiver Test: Atem-Wasserstoff Anstieg >20 ppm

• Gentest: Laktase Gen (LCT)

   –   T>C Polymorphismus legt Menge an gebildeter Laktase fest
   –   LCT-Genotypen: CC, TC, TT
   –   CC: genetische Anlage für Laktoseintoleranz
   –   T-Allel: Laktase-Persistenz

• Exzellente Korrelation zwischen
  CC Genotyp und positivem H2 Test
 (97% hatten auch positiven L-H2-Test)

• Korrelation weniger stark zwischen
  TC oder TT Genotyp und negativem H2 Test
 (86% hatten negativen L-H2-Test)

                                Eur J Gastro Hepatol 2005
                                                            41

Therapie der Laktoseintoleranz
 Diät : Reduktion/Meiden von Produkten, die Laktose enthalten:
  – Milch und Milchprodukte
   • Milcheis, Vollmilchschokolade, Käse, ...
  – Industrielle Produkte
   • Fertigpuddings, Soßen, ...

 Laktasepräparate:
   Aber nur 50% Verdauung
   Einnahme zu den Mahlzeiten

Fruktoseintoleranz
• Häufigkeit
   – Bis zu 50% bei Dyspepsie

• Ursache
   – Defekt des GLUT-5-Transporters (Jejunalzelle)
   – Angeboren oder Erworben

• Diagnose
   – Fruktose-H2-Test (25 g Fruktose)
   – Positiver Test: Atem-Wasserstoff Anstieg >20 ppm

• Cave: Hereditäre Fruktoseintoleranz (Fruktosämie)!
   – Hypoglykämie nach Fruktosekonsum

Therapie der Fruktoseintoleranz
• 2 Formen von Fruktose
  – Monosaccharid und Disaccharid
    (Saccharose=Glucose-Fruktose)
  – Absorption als Disaccharid > Monosaccharid

• Wichtig:
  – Fruktose-Gehalt
  – Welche anderen Zucker werden miteingenommen?
     • Glukose erleichtert , Sorbit erschwert Fruktose Aufnahme

• Vermeiden von Nahrungsmittel mit hohem
  Nettogehalt an Fruktose

Therapie der Fruktoseintoleranz
• Säfte und Früchte mit hohem netto
  Fruktosegehalt
  – Äpfel, Birnen, Kirschen, Pflaumen, Datteln

• Getränke mit Fruktose Maissirup

• Honig

• Sorbithältige Kaugummis und Süßigkeiten
  (Cave „Zuckerfrei“!)

Histamin-Intoleranz

Mangel an
Diamine Oxidase

              Mainz and Novak, Am J Clin Nutr 2007

Histamin medierte Symptome

                Mainz and Novak, Am J Clin Nutr 2007

Take home Messages
• NM-Allergie: selten, Immunsystem beteiligt
   – Anamnese das Wichtigste!
   – In vitro Diagnostik und Hauttest hilfreich
   – Anaphylaxie: Tryptase

• NM-Intoleranz: häufig, Enzymmangel, Transporterdefekt
   – H2 Tests, LCT-Gen

• An EoE denken!

• Zöliakie Screening: EMA und TTG (DGP)

• Funktionelle vs organische Darmerkrankung: Calprotectin

DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!

 lili.kazemi-shirazi@meduniwien.ac.at

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