Allergie Bakk-Modul Immunologie - Prof. Dr. Albert Duschl - Uni Salzburg

Allergie
Bakk-Modul Immunologie

    Prof. Dr. Albert Duschl

Warum eigentlich?
   Allergie ist eine multifaktorielle
    Erkrankung. Diese Art von Erkrankung
    ist besonders schwer vorzubeugen,
    weil kein Einzelfaktor identifiziert
    werden kann (wie etwa bei Infektionen
    – Henle-Koch-Postulate). Relevant u.a.:
   Allergene
   Genetischer Hintergrund
   Umwelt
   Immunstatus
   Fetale/frühkindliche Immunprägung
   Barriereintegrität
   Commensale Bakterien
   Ernährung

                                              © Nature 478: S0 (2011)

Auslöser des allergischen Systems

  Schistosoma mansoni   Onchocerca volvolus   Pflanzenpollen

Minority Report
   Die Funktion des allergischen Systems ist
    umstritten, die Helminthentheorie nicht
    allgemein akzeptiert. Beispiel für Opposition:
   Palm, Rosenstein & Medzhitov, Nature
    484:4655ff (2012): Allergie dient der
    Toxinabwehr. Allergie schützt vor Toxinen
    (Mucusproduktion, Proliferation von
    Keratinozyten, Exkretion durch Niesen,
    Erbrechen, Juckreiz, Diarrhoe etc.), entgiftet
    Toxine (Mastzell-Mediatoren) und sorgt für die
    Zukunft durch Assoziation mit unangenehmen
    Sofort-Typ Reaktionen für Vermeidung von
    Toxinen. Abschließend führt Allergie bei der
    Beendigung der Reaktion zur Heilung von
    Verletzungen.
   Ich werde im Folgenden erklären warum mich
    die konventionelle Theorie mehr überzeugt.       © Nature, 26. April 2012

The Parasite Connection
   Parasiten wirken oft zunächst auf
    Epithelien. Für das Darmepithel ist
    gezeigt worden dass dies zur
    Produktion von IL-25 und IL-33 führt,
    was IL-4/IL-13 Produktion durch
    unterschiedliche „innate“ Zelltypen
    auslöst. Diese ist schwach und wird
    später von professionellen TH2 Zellen
    übernommen.
   „Natural helper cells“: Assoziert mit
    mesenterialem Fettgewebe.
   „Nuozyten“ und „MMPtype2“ (multipotent
    progenitor) wurden aus Lymphknoten
    isoliert. Auch bei ihnen handelt es sich
    aber nicht um T-Zellen. Die
    Beziehungen zwischen diesen                © Eberl G, Nature 464:1285 (2010)
    einzelnen Zelltypen sind noch unklar.

Warum wird man allergisch
   Einfache Antwort: Weil durch bestimmte Antigene
    (Allergene) über IL-4 eine TH2 Antwort induziert wird,
    die sich in Abwesenheit von Parasiten als Allergie
    manifestiert*.

   Komplexe Antwort: Die Entscheidung dafür wird
    durch das lokale Milieu im Kontext einer
    Allergenexposition ausgelöst. Dabei spielen eine
    Rolle die Allergene und ihre Eigenschaften,
    Coexposition zu anderen Faktoren, Genotyp,
    Krankheitsstatus, kulturelle Faktoren wie Sprache,
    Essen, Kleidung …

        * Noch nicht mal das ist einfach. Es gibt ja TH2 Induktion ohne IL-4.

Allergie: Ein Antiparasiten-System
   Da TH2-Immunität von helminthischen Makroparasiten und Allergenen ausgelöst wird,
    vermutet man daß es sich um eine antiparasitische Abwehr handelt. Die verwendeten
    Effektorzellen (Mastzellen, Basophile, Eosinophile) passen zu dieser Funktion.
   Warum allerdings ein Antigen wie Fel d 1 bei manchen Menschen IL-4 Synthese
    auslöst ist zur Zeit nicht befriedigend zu beantworten.

   Allergische Reaktionen u.a. gegen
    Pflanzenpollen
    Hausstaub
    Tierhaare
    Schimmelpilze
    Insektenstiche
    Medikamente
    Nahrungsmittel

                                    © A. Duschl

Gell und Coombs
   Nach einer traditionellen Einteilung (nach Gell und Coombs) unterscheidet man vier
    Typen von Allergie:

   Typ 1: Sofort-Typ Allergie, IgE abhängig, IgG kann auftreten, Mastzellen sind
    involviert. Erkrankungen: Allergie, allergisches Asthma, anaphylaktischer Schock.
   Typ 2: Zytotoxisch bedingte Allergie: Abhängig von Killerzellen (direkt) oder von
    IgG/IgM-Antikörpern und Complementaktivierung (indirekt). Erkrankungen:
    Hämolytische Anämie, Transplantatabstoßung.
   Typ 3: Immunkomplexvermittelte Allergie: Abhängig von Antigen/Antikörper-
    Komplexen, Komplement- und Neutrophilenaktivierung. Erkrankungen:
    Glomerulonephritis.
   Typ 4: Verzögerte Allergie (DTH), Abhängig von T-Zell-Aktivierung und
    Cytokinproduktion durch eingewanderte T-Zellen. Erkrankungen: Kontaktdermatitits.

   Im Volksmund werden nur die Typen 1 und 4 als Allergien bezeichnet, allerdings sind
    auch das ganz unterschiedliche Erkrankungen.

Allergische Sensibilisierung
   IL-4 und IL-13 induzieren Klassenwechsel zu und Synthese von allergenspezifischem
    IgE.
   Ein Typ 1 Allergen ist damit alles was bei Antigenerkennung durch das Immunsystem
    zur IgE Produktion führt.

                                                              © Galli et al., Nature 454:445 (2008)

Allergisches Asthma, frühe Phase
   Allergen bindet an Mastzell-
    gebundenes IgE und bringt
    damit die Mastzellen zur
    Degranulation. Die Zelle
    entleert ihre Vesikel mit
    gespeicherten Agenzien
    innerhalb von 1-2 Minuten
    vollständig.
   Die Mastzell-Mediatoren
    (Histamin etc.) bewirken
    Vasodilation (Rötung,
    Anschwellung),
    Mucusproduktion,
    Bronchokonstriktion, Juckreiz
    etc. Diese Effekte bestimmen
    auch das Krankheitsbild etwa
    bei Heuschnupfen.
                                    © Galli et al., Nature 454:445 (2008)

Allergisches Asthma, späte Phase
   Asthmaanfälle verlaufen oft
    biphasisch. Einige Stunden
    nach Allergenkontakt
    wandern Immunzellen ein
    die durch Mediatoren der
    ersten Phase angelockt
    werden. Auch Basophile
    wandern ein.
   Dies führt zur Ödembildung
    und damit erneut zur
    Verengung der Atemwege.
   Toxische Proteine aus
    Eosinophilen können zu
    Nekrosen führen, die
    wiederum entzündliche
    Prozesse auslösen bzw.
    verstärken.
                                  © Galli et al., Nature 454:445 (2008)

Allerg. Asthma, chronische Phase
   Chronische Entzündung
    führt zu bleibenden
    Gewebeveränderungn.
   Becherzellen vermehren
    und vergrössern sich,
    Fibroblasten proliferieren
    und führen zu einer
    verdickten Basallamina.
    Mit fortschreitendem
    Umbau kann die Lunge
    die Funktion der
    Sauerstoffaufnahmen
    nicht mehr wahrnehmen.
   EMTU: Epithelial-
    mesenchymal trophic unit,
    verantwortlich für sich
    selbst erhaltende
    Entzündung.                  © Galli et al., Nature 454:445 (2008)

Therapie
   Allergenvermeidung
   Spezifische Immuntherapie, SIT; Sublinguale
    Immuntherapie, SLIT
   Anti-IgE (Omalizumab®)
   Antihistaminica (Histaminrezeptor-Blocker,
    von den Rezeptortypen H1-H4 ist bei Allergie
    H1 relevant)
   Mastzellstabilisatoren (Nedocromil,
    Cromoglycinsäure)
   Glucocorticoide
   Leukotrieninhibitoren

   Bis auf SIT und SLIT sind alle derzeit
    verwendeten Medikamente symptomatisch
    und nicht therapeutisch
                                                   © beide Abb.Heppt/Renz/Röcken: Allergologie

Th2 als Target?
   Th2 Cytokine (IL-4, IL-5, IL-13)
    könnten als Targets dienen: Sogar
    Tripel-KO-Mäuse sind gesund.
   IgE taucht nur bei Allergien und
    Helminthenbefall auf, es ist auch
    der seltenste AK-Isotyp. Man
    könnte wohl in der Regel eine
    Hemmung ohne
    Gesundheitsprobleme riskieren.
   Mastzellen, Basophile, Eosinophile
    – alle oft assoziiert mit Th2,
    Eosinophile vor allem in Asthma.
    Hemmstoffe für ihre Funktionen
    wären attraktiv.
   Agonisten für TLRs und andere
    PRR könnten von Th2 weglenken
    und Th1 oder noch lieber Treg
                                         © Nature 478:S18 (2011)
    favorisieren.

Mögliche Probleme re. Th2
   IL-4 hat entzündungshemmende Effekte
    auf Makrophagen und unterdrückt in
    einigen Tiermodellen die Entwicklung
    von Autoimmunreaktionen.
   IL-4 und vor allem IL-13 organisieren
    erfolgreiche Abwehr gegen manche
    Parasiten.
   TH2 Zellen sind mit erfolgreicher
    Schwangerschaft korreliert.
   Mastzelldegranulation vermindert durch
    Proteaseaktivität Toxizität von
    Schlangen- und Bienengift (Science
    313:526 (2006)).

                                             © Chas Addams