Neue österreichische Leitlinien - Helicobacter pylori - ao Univ. Prof. Christoph Högenauer - infektiologie.co.at

Helicobacter pylori -
   Neue österreichische Leitlinien

     ao Univ. Prof. Christoph Högenauer
    Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
        Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz

                    Wien, 16.4.2019

Begriffe und Inhalte
• Gastritis

• Dyspepsie

• Helicobacter pylori / peptisches Ulcus
  – Diagnostik
  – Therapie

• Gastritis – Risiko für Magenkarzinom
  – Empfehlungen für Surveillance

Gastritis - Definition
Keine einheitliche Klassifikation und Nomenklatur
zwischen Patienten, Kliniker (Symptome),
Endoskopikern (endoskopische Veränderungen) und
Pathologen (histologische Entzündung)
  – Sydney System – wird wegen Komplexität in der
    klinischen Praxis kaum verwendet
  – Schlechte Korrelation zwischen histologischen
    Veränderungen und Symptomen des Patienten
  – Schlechte Korrelation zwischen endoskopischen und
    histologischen Veränderungen
     • 14% histologische Veränderungen bei unauffälliger Gastroskopie
     • 20% normale Histologie bei abnormaler Gastroskopie
                Feldman M et al. Gastritis Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 10 th edition 2016
                                                                             Carr NJ et al. Ann Diagn Pathol 2012; 16:13

Gastritis Formen
• Autoimmungastritis, diffus
  atrophe Gastritis
    Typ A Gastritis

• Helicobacter pylori Gastritis
    Typ B Gastritis

• Chemisch induzierte –
  reaktive Gastritis
    Typ C Gastritis

Gastritis – Einteilung nach Ätiologie
 • Infektiöse Gastritis
     Viral (CMV), Bakteriell (Myobakterien), Fungal,
      Parasitär
 • Granulomatöse Gastritis
     Sarkoidose
 • Spezielle Gastritiden
    – Kollagene, lymphozytäre oder eosinophile Gastritis
 • Gastritis bei CED
 • Gastritis bei GvHD
 • Allergische Gastritis
                                                         Feldman M et al. Gastritis
                                                          Sleisenger and Fordtran's
                                                 Gastrointestinal and Liver Disease
                                                                  10th edition 2016

Dyspepsie
• Symptomkomplex
   Schmerz / Brennen im Epigastrium
   Frühes Sättigungsgefühl beim Essen
   Völlegefühl
        Übelkeit /Erbrechen
• Ursachen
  –   Peptisches Ulcus
  –   HP Infektion
  –   Gastroparese
  –   Neoplasien
  –   Volvolus
  –   Ursachen in anderen Organen (z.B. GERD, Pankreas)
                Tack J et al. Dyspepsia Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 10 th edition 2016

Funktionelle Dyspepsie
• Wiederkehrende chronische epigastrische Schmerzen ohne
  organische Ursache
   – Ulcus-artige Dyspepsie
   – Dysmotilitäts-bedingte Dyspepsie
• H. pylori Eradikation
   – NNT: 12
   – 6–14% Ansprechen
• PPI / H2-Blocker
   – 7-35% Ansprechen
• Prokinetika
   – 18-45% Ansprechen
• Trizyklische Antidepressiva
   – 64-70% Ansprechen
• SSRI                                  Lacy BE et al. Aliment Pharmacol Ther
                                        2012; 36: 3–15
   – Nicht besser als Placebo

Helicobacter pylori
• 1906: Walter Krienitz beschreibt Bakterien im Magen
• 1984: spiralförmiges Bakterium im Magen durch Marshall und
  Warren beschrieben
• 1987: Verhinderung von Duodenal-ulzera Rezidiven durch
  erfolgreiche Behandlung des Helicobacter pylori
• 1997 Maastricht Consensus Report der EHSG

• Gram-negatives spiralförmiges Bakterium
   – Phylum: Proteobacterien
   – Gattung: Helicobacter
   – Produziert Urease – Überlebensvorteil im
     saurem Magen Milieu

Helicobacter pylori
• Circa 50% der Weltbevölkerung infiziert
   – Abhängig vom Alter und sozioökonomischem Umfeld
   – Rückgang der Infektion in entwickelten Ländern
• Reservoir
   – Mensch
   – Abwässer
   – Einzelne Tiere: Katze
• Übertragung von Mensch zu
  Mensch
   – Fäko-oral
   – Oro-oral
   – Gastro-oral
• Infektion meistens im Kindesalter

Peptisches Ulcus ventriculi

Peptisches Ulcus duodeni

Barry Marshall Entdecker des
H.pylori in Graz (ÖGIM 2003)

HP-Eradikation zur Therapie des
    rekurrierenden Ulcus duodeni

  Antibiotika: 89% HP Eradikation
  Placebo: 2% HP Eradikation

• Ranitidin 300mg 1x tgl.
   – Placebo
   – Amoxicillin 3x500mg und Metronidazol 3x500mg
                   Hentschel E, Brandstätter G, Wurzer H et al. NEJM 1993; 328: 308

H. pylori und Peptisches Ulcus

• Ca. 70% aller Duodenalulzera durch H. pylori ausgelöst
• 10-15% aller H. pylori infizierten Patienten entwickeln Ulcus

MALT-Lymphom des Magens
 (extranodales Marginalzonen B Zell Lymphom)

• MALT-Lymphom: 8% aller NHL
   – 40% aller Lymphome im Magen
• Inzidenz variiert mit H.pylori Inzidenz
• MALT-Lymphom des Magens
   – 90% histologischer H. pylori Nachweis
   – 98% serologischer H. pylori Nachweis
• Therapie
   – Stadium I (auf Mukosa und Submukosa) beschränkt:
     H.pylori Eradikation
   – Fortgeschrittene Stadien: Chemotherapie ± RTX

Diagnostik Helicobacter pylori
• Invasive Tests (Endoskopie)

   – Urease-test (Schnelltest)

   – Histologie
       • HE - Färbung
       • Spezialfärbung

   – Kultur und Antibiogramm
      • Primär bei hoher Rate an
         Clarithromycinresistenz in Population
         (Kosten?)
      • Nach zweifachen Therapieversagen

   – PCR und molekulare Resistenztestung
      • Alternative Methode zur Kultur

Diagnostik Helicobacter pylori
• Nicht invasive Tests

     – Harnstoffatemtest (C13 oder C14 markiert)

     – Stuhlantigentest

     – Serologie (IgG)
         • Als Primärdiagnostik nicht empfohlen,
           Verwendung bei möglichen falsch negativen
           direkten Tests wie bei blutendem Ulcus,
           MALT-Lymphom, atrophe Gastritis, PPI, Antibiotika

Vor allen HP-Tests (invasiv und nicht invasiv)
•   PPI und H2-Blocker 2 Wochen vor diagnostischen Tests
    (bis auf Serologie) absetzen
•   Diagnostische Tests frühestens 4 Wochen nach Ende einer
    antimikrobiellen Therapie durchführen

Diagnostik und Therapie:
Neue Empfehlungen für Österreich

               www.oeggh.at

Helicobacter pylori
             Erstellt durch
        P. Kump, C. Steininger
M. Gschwantler, C. Langner, C. Högenauer,
                im Mai 2018

  ArbeitsgruppenleiterIn: Patrizia Kump

Diagnostik:
Neue Empfehlungen für Österreich
Für eine positive H.pylori-Diagnostik ist ein positives Ergebnis
einer der folgenden Tests ausreichend:
 Histologischer Nachweis von H. pylori
 Positiver Urease Schnelltest bei gleichzeitigem Vorliegen eines
   peptischen Ulcus, einer aktiven Gastritis oder eines MALT
   Lymphoms.
 Positive Kultur
 Gut validierte, verlässliche nicht-invasive Tests (z.B. Atemtest,
   Stuhlantigentest)

Bei negativen Ergebnissen trotz klinischem Verdacht auf eine
H. pylori Infektion ist ein 2. Test zum sicheren Ausschluss einer
H. pylori Infektion durchzuführen.
                                                www.oeggh.at

Indikationen zur Therapie:
Neue Empfehlungen für Österreich
• Bei positivem H. pylori Befund sollte bei klarer
  Indikationsstellung wie dem gleichzeitigen
  Vorliegen eines peptischen Ulcus oder eines MALT
  Lymphoms eine Eradikation erfolgen, sofern keine
  Kontraindikation besteht.

• Bei anderen Indikationen wie z.B. Dyspepsie kann
  eine Eradikation erwogen werden, sofern keine
  Kontraindikation vorliegt.

                                   www.oeggh.at

Indikationen zur Helicobacter pylori Eradikation
•    Gesicherte Indikationen
      –   Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni)
      –   Anamnestisch gesichertes peptisches Ulcus (nicht zuvor behandelt)
      –   MALT Lymphom des Magens
      –   Resektion eines Magenkarzinoms mit Restmagen
      –   Atrophe Gastritis -– Corpus predominante Gastritis
      –   Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom

•    Optionale Indikationen
      –   Dyspepsie ohne peptischem Ulcus
      –   Therapie mit NSAR oder ASS
      –   PPI-Langzeittherapie
      –   Therapie mit Antikoagulantien
      –   Idiopathische thrombozytopenische Purpura
      –   Lymphozytäre Gastritis
      –   Morbus Menetrier
      –   Eisenmangelanämie unklarer Genese
      –   Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom

Therapie bei Helicobacter pylori

• Bisheriger Therapiestandard:
  Tripeltherapie mit Clarithromycin
   – PPI-Clarithromycin-Amoxicillin (French Triple)
   – PPI-Clarithromycin-Metronidazol (Italian Triple)

• Erfolg der Eradikationstherapie hängt von der
  Resistenzsituation und der Vorbehandlung ab
   – Bei hoher Clarithromycinresistenz Tripeltherapie
     unter 70% erfolgreich

H. pylori – Resistenzen
               Südösterreich

                             Resistenzlagen in Südösterreich

                        64

                                                                                 44

                17                             18

                                        9                           10

              CLARITHROMYCIN          LEVOFLOXACIN                METRONIDAZOL
                         Primäre Resistenz     Sekundäre Resistenz

Patienten gesamt: n=1266                     Amoxicillin: 0%
                                             Tetrazyclin: 0%
HP Isolate: n=178                            Rifampicin: 13%
Z. n. HP Eradikation: n=50                    Zollner-Schwetz I. et al, Int J Med Microbiol. 2016;306(4)206-211

H. pylori Therapie: Bismuth

• Bismuth ist in Österreich nur über die internationale
  Apotheke verfügbar:
    Bismuthcitrat 120-240mg 2-4x täglich
    Bismutsubsalicylat 262 mg (z.B. Pepto Bismol®, UK)
     4x1 bzw. 4x2 täglich

• Alternativ: Pylera® 140/125/125
  (Bismuth/Metronidazol/Tetrazyklin) 3-3-3-3
   In Österreich zugelassen aber von der Kassa nicht
   erstattet

H. pylori Therapie:
Bismuth-Quadruple vs Triple Therapie

                               Eradikationsraten
                    Quadrupel Therapie      Triple Therapie

Alle Patienten           PP: 93%                  PP: 70%
(n=444)                  ITT: 80%                 ITT: 55%
Metronidazol
                    Ja: 91%   Nein: 95%   Ja: 68%               Nein: 71%
Resistenz
Clarithromycin
                    Ja: 91%   Nein: 95%   Ja: 8%                Nein: 85%
Resistenz
Metro + Clarithro
                    Ja: 92%   Nein: 94%   Ja: 20%               Nein: 74%
Resistenz

                                           Malfertheiner P et al, Lancet 2011; 377:905-13

Neue Empfehlungen für Österreich

Erstlinientherapie:

• Aufgrund der derzeit hohen Wahrscheinlichkeit für eine
  primäre Clarithromycin-Resistenz in Österreich sollten
  in der Erstlinientherapie eine Bismuth-haltige
  Quadrupeltherapie oder eine kombinierte
  („konkomittierende“) Vierfachtherapie eingesetzt
  werden.

• Eine Clarithromycin haltige Tripel Therapie ist in
  Österreich aufgrund der aktuellen Resistenzlage nur
  nach Ausschluss einer Clarithromycin Resistenz sinnvoll.
                                      www.oeggh.at

H. pylori Therapie:
Duale Amoxicillin Therapie
vs. Bismuth-Quadruple
Patienten (n=232)          Duale Therapie                 Quadrupel
                                                           Therapie
Eradikationsraten            PP: 91%                       PP: 91%
                             ITT: 88%                      ITT: 90%
Amoxicillin Resistenz            0%                               0%
Clarithromycin Resistenz        41%                              18%
Levofloaxin Resistenz           41%                              35%
Nebenwirkungen                  6%                               23%

 Duale Therapie:
 • Esomeprazol 20mg 4x1
 • Amoxicillin 750mg 4x1                Yang J et al, Am J Gastroenterol 2019;114:437–445.

Effektivität der Drittlinientherapie bei
  multiresistenten H. pylori Isolaten

• 94 Patienten mit zweimaligen Therapieversagen
   –   100% Metronidazolresistenz
   –   95% Clarithromycinresistenz
   –   31% Levofloxacinresistenz
   –   5% Tetracyclinresistenz
   –   Keine Penicillinresistenz
   –   31% Dreifachresistenz, 69% Doppelresistenz

   • Resistenztestung
   • Quadrupeltherapie mit PPI, Bismuth und Kombinationen
     aus Amoxicillin, Doxycyclin oder Levofloxacin
   • Ergebnis: 90% (85/94) H. pylori negativ
   • Nebenwirkungen bei 57%                         Cammarota G et al.
                                                    Aliment Pharm
                                                    Ther 2004

Neue Empfehlungen für Österreich

Nach erstem Therapieversagen:

• Nach erfolgloser Standard-Triple Therapie sollten eine
  Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine
  kombiniere Vierfach Therapie über 10-14 Tage erfolgen.

• Nach erfolgloser Bismuth-basierte Quadrupeltherapie
  oder kombiniere Vierfach Therapie wird eine
  Resistenzbestimmung und eine darauf basierende
  Therapie empfohlen. Alternativ kann eine
  Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie durchgeführt
  werden.
                                     Kump P et al. Manuscript in
                                     preparation

Weitere Optionen zur möglichen
Verbesserung des Eradikationserfolgs

 • Verdopplung der PPI-Dosis
    – PPI 2-3 x 40mg
 • Verlängerung der Therapiedauer
    – Von 7 bzw. 10 auf 14 Tage
 • Metronidazolresistenz
    – Überwindung mit erhöhter Dosierung und verlängerter
      Behandlungsdauer
 • Probiotika
    – Möglicherweise Verbesserung des Eradikationserfolgs über
      weniger Nebenwirkungen

Follow Up nach Eradikationstherapie

 • Evaluierung des Erfolgs der Eradikation primär nicht-
   invasiv
    – Harnstoffatemtest (C13 markiert)
    – Stuhlantigentest
 • Frühestens 4 Wochen (ideal 8 Wochen) nach
   Beendigung der Eradikationstherapie
 • Endoskopische Nachkontrolle
    – MALT-Lymphom
    – Ulcus ventriculi

Helicobacter pylori und Malignomrisiko

• 1: 1.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt
  Magenkarzinom
               Österreich: Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr

               1940                        40
               1980                        28
               1996                        17
               2008                        12

• 1: 10.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt MALT-
  Lymphom

Magenkarzinom Risikogruppen

                                            Riskio (OR)

– H.pylori (Abhängig von Infektionsdauer)   2-17
– 1.gr. Verwandte von Magenca.-Pat          2-3
– Typ-A Gastritis                           3 (bis zu 1%/y)
– Bestrahlung (15-30 Gy)                    2-4
– Intestinale Metaplasie                    10
– FAP                                       10
– Z.n. Magenteilresektion                   1-3% (20-25a)
– HNPCC                                     10%
– Peutz Jeghers Syndrom                     29%

Zusammenfassung
• Hohe Rate an Clarithromycinresistenzen bei H.pylori
  in ganz Österreich
• Erstlinientherapie
   – Bismuth haltige Quadrupeltherapie
   – Kombinierter Vierfachtherapie (Amox + Clar + Met + PPI)
• Nach Therapieversagen
   – Resistenztestung und entsprechende Therapie
   – Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie
• Surveillance Gastroskopie bei Gastritis
  Hochrisikopatienten empfohlen
   – 3 Jahre