Patientensicherheit: Umgang mit unerwünschten Ereignissen, Bewertung und Meldepflichten - Richard F. Schlenk Department of Internal Medicine III ...
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Patientensicherheit:
Umgang mit unerwünschten Ereignissen,
Bewertung und Meldepflichten
Richard F. Schlenk
Department of Internal Medicine III
University Hospital of Ulm
Agenda • Definitionen (GCP) • Bewertung • Meldepflichten • Praktische Umsetzung • SUSARs • Sicherheitsüberwachung durch den Sponsor • Vorgehen bei verbindeten Studien
Gesetzliche Grundlagen
- ICH Guideline for Good Clinical Practice E6, Kapitel 4., 4.11
- ICH E2A Guideline: Clinical safety data management: Definitions and
standards for expedited reporting
- European Guideline ENTR/CT 3: Detailed guidance on the collection,
verification and presentation of adverse reaction reports arising from
clinical trials on medicinal products for Human use
- Arzneimittelgesetz (AMG)
Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer
Vorschriften
- GCP-Verordnung, §§3, 7, 10, 12
GCP-/AMG-Schulung des Zentrums für Klinische Studien am CCCU 08./15.10.2014 3
Unerwünschtes Ereignis
§ 3, Nr. 6 GCP-V
Unerwünschtes Ereignis (= Adverse Event (AE)) ist jedes nachteilige
Vorkommnis, das einer betroffenen Person (= Studienteilnehmer)
widerfährt, dem ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht
notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser
Behandlung steht:
- Jede ungünstige oder unbeabsichtigte Reaktion, auch anomale
Laborbefunde, z.B. Leukopenie, GGT-Erhöhung
- jedes Symptom, z.B. Schmerzen
- jede vorübergehend mit der Verabreichung eines Prüfpräparates
einhergehende Erkrankung, z.B. Infektionen
- jede Verschlechterung einer bereits vorbestehenden Erkrankung
- aber auch: scheinbar mit der Prüfmedikation unzusammenhängende
Krankheitszustände: z.B. Verletzungen oder Unfälle
Nebenwirkung § 3, Nr. 7 GCP-V Nebenwirkung (= Adverse Drug Reaction (ADR)) ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung Dies bedeutet: Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Prüfpräparat und dem unerwünschten Ereignis ist zumindest möglich, d.h. ein Zusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden
Schwerwiegendes AE / NW (1) § 3, Nr. 8 GCP-V Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegende Nebenwirkung ist jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, das oder die - tödlich oder - lebensbedrohend ist, - eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht oder - zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder - eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat.
Schwerwiegendes AE / NW (2)
Häufige Erweiterung der Definition des SAEs: Medizinische Relevanz
Jedes andere bedeutsame medizinische Ereignis, das nicht tödlich oder
lebensbedrohlich ist und auch keinen stationären Aufenthalt erforderlich
macht, das der Prüfer jedoch als schwerwiegend und/oder medizinisch
relevant einstuft
Ereignisse
- die den Patienten gefährden und/oder
- medizinische oder operative Maßnahmen notwendig machen, um
einen schwerwiegenden Ausgang zu verhindernBewertung und Dokumentation von AEs
- Kausalzusammenhang zur Prüfmedikation ?
- Kausalzusammenhang zu anderen studienbezogenen
Untersuchungen bzw. Prozeduren ?
- Intensität ? Schweregrad ?
- Schwerwiegend ?
- Welche Maßnahmen werden aufgrund des AEs hinsichtlich der
Prüfmedikation ergriffen ?
- Wie wird das AE behandelt?
- Ausgang des AEsBewertung der Kausalität
Was soll berücksichtigt werden?
- Zeitlicher Zusammenhang
- Rückbildung nach Absetzen des Prüfmedikaments
- Erneutes Auftreten bzw. Verstärkung bei Re-Exposition
- Bekanntheitsgrad der NW bei vergleichbaren Arzneimitteln
- Erklärbarkeit durch pharmakologische Wirkung
- Symptom der Grunderkrankung oder Reaktion auf eine andere
diagnostische oder therapeutische Maßnahme (z.B.
Begleitmedikation)Kausalität: Regulatorisch (1) Im Regulatorischen Bereich unterscheidet man nur zwei Ausprägungen: - Related: „There is a reasonable/plausible possibility that the AE may have been caused by the drug” - Not related: “No causal relationship exists between the study drug and the event, but an obvious alternative cause exists, e.g. the subject’s underlying medical condition or concomitant therapy”
Kausalität: Regulatorisch (2)
Certain = Sicher
RELATED
Probably/Likely = Wahrscheinlich ADR AE
Possible = Möglich
Unlikely = Unwahrscheinlich
Not related = Kein Zusammenhang NOT RELATEDSchweregrad (CTCAE) Grad 1: Mild (gering) Grad 2: Moderate (mäßig) Grad 3: Severe (schwer) Grad 4: Life-threatening or disabling (lebensbedrohlich) Grad 5: Death related to AE (tödlich)
Ausgang des (S)AEs
- Not recovered = nicht wiederhergestellt
- Recovering = in der Besserung
- Recovered = wiederhergestellt
- Recovered with sequelae = wiederhergestellt mit bleibendem
Schaden ( dieser sollte definiert werden)
- Fatal = tödlich
- Unknown = unbekannt
GCP-/AMG-Schulung des Zentrums für Klinische Studien am CCCU 08./15.10.2014 13Meldepflichten Prüfer (1)
ICH-GCP 4.11.1
Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) sollten dem
Sponsor unverzüglich gemeldet werden, es sei denn, es handelt sich um
SUEs, die im Prüfplan oder in einem anderen Dokument (z.B. der
Prüferinformation) nicht als unverzüglich meldepflichtig ausgewiesen
sind.
z.B. stationäre Aufnahmen bei Zytopenien, Fieber, Sepsis, Blutung, …
CAVE: Vorgaben des Prüfplans der Studie beachten
ICH-GCP 4.11.2
Unerwünschte Ereignisse und/oder anomale Laborwerte, die im Prüfplan
als kritisch für die Bewertung der Sicherheit genannt werden, sollten
dem Sponsor gemäß den für die Meldung geltenden Bestimmungen
sowie innerhalb des vom Sponsor im Prüfplan festgelegten Zeitraums
berichtet werden.
AEs of Special Interest
GCP-/AMG-Schulung des Zentrums für Klinische Studien am CCCU 08./15.10.2014 14AE of Special Interest (AESI)
“…class of adverse events that may not be serious but have special meaning or importance for a
particular drug or class of drugs”
“It is important to define clearly “adverse events of special interest” in the protocol and to specify close
monitoring and prompt reporting to the sponsor of these types of events, even if the event is considered
non-serious according to the usual regulatory criteria”
CIOMS VI (Management of Safety Information from Clinical Trials, 2005)
Ereignisse
- die nicht unbedingt schwerwiegend, aber im Rahmen der Studie
bedeutend sind in Bezug auf die Prüfmedikation oder
Begleitmedikation,
z.B. Lebertoxizitäten oder Pleuraergüsse unter Dasatinib
- Sind im Protokoll klar definiert
- Erfordern sofortige Meldung an den Sponsor, auch wenn dies
nach regulatorischen Kriterien nicht notwendig wäre
GCP-/AMG-Schulung des Zentrums für Klinische Studien am CCCU 08./15.10.2014 15Meldepflichtige Ereignisse - Überblick
SAE - Definition GCP-V §3, Nr. 8 Erwartete Ereignisse
- tödlich
- lebensbedrohend
- stationäre Behandlung oder deren
Verlängerung
- bleibende oder schwerwiegender
Behinderung oder Invalidität
- kongenitale Anomalie oder Geburtsfehler
Medizinische relevante Ereignisse
AE of Special InterestMeldepflichten Prüfer
Event / Ereignis
nein „“Melde- ja
pflichtig“?
Dokumentation auf Unverzügliche Meldung
AE-Bogen im CRF an Sponsor (< 24 h nach
Bekanntwerden) durch
SAE-Meldeformular
AE- Meldung SAE- Meldung
Mitteilung im Rahmen der Initial: sofort (24 h)
regulären Studien- Follow up: sofort (24 h)
dokumentationUTMS: Fully HIS-Integrated IT-Solution
Hospital Information System (SAP/ISH-med)
Staff ContractLegal Department
UTMS Overview- Contracts
- Physicians
- Nurses - Trial data
Serious Adverse - Amendments
- Data manager Events - Investigators Project Management
Patients
Alert Function
- Study nurses - Project account
- Medical records - Project leader
- Administrative data - Patients
Clinical Subsystems - Legal sponsor
FinancialFinancial Department
- Lab-System - ERB Overview- Debitors
- Billing
- Hem/Onc
- Gastroenterology - Authorities
- Radiology - Contracts
- Nuclear Medicine
- Radiotherapy - FinancesUlm Trial Management System (UTMS)
General
description
Details
Patients
Documents
Authorities
Approval
Finances
Legal Dept.
19Unterstützung durch HIS
Automatisch generierte Email an den
zuständigen Dokumentar /
Studienassistent der Studie bei
- jeder stationären Aufnahme des Test, Testmann
123456789
Patienten 10.08.2014/08:00
- Verlegungen innerhalb des Klinikums
(Intensivstation, Nephrologie
(Dialyse),…)
- Tod des PatientenRegelung an Wochenenden (1) ICH-GCP 4.11.1 Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) sollten dem Sponsor unverzüglich gemeldet werden…
Regelung an Wochenenden (2)
- SAE-Formulare sind entweder in Papierform an zentraler Stelle bzw.
im Prüfarztordner hinterlegt oder in elektronischer Form auf der
Homepage im Klinik-Intranet hinterlegt
- Die Meldung des SAEs erfolgt entweder durch den Prüfarzt der
Studie oder durch den diensthabenden Hintergrund-OberarztSUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) Unerwartete Schwerwiegende ADR, deren • Art • Ausmaß • Ausgang nicht mit der vorliegenden Information* zum Prüfpräparat übereinstimmt. *d.h. • Nicht zugelassene Prüfpräparate: Investigator‘s Brochure • Zugelassene Prüfpräparate: Fachinformation
Wie wird ein SAE zum SUSAR?
Prüfer Adverse Event
(AE)
Beurteilung „Schwerwiegend?“
ja
Serious Adverse Event
(SAE)
Beurteilung Kausalität
Ja, mind. möglich
Serious Adverse Drug
Reaction (SADR)
Beurteilung Bekanntheit
Unerwartet
Suspected Unexpected Serious
Sponsor
Adverse Drug Reaction (SUSAR)Meldepflichten Sponsor (1)
SUSAR
- SUSAR-Reporting
Tod oder Lebensbedrohlich?
nein ja
Meldung innerhalb von 15 Tagen Meldung innerhalb von 7 Tagen
- BOB - BOB
- ff.EK - ff.EK
- Prüfer - Prüfer
- Behörden Mitgliedsstaaten - Behörden Mitgliedsstaaten
ICH-GCP 5.17.1
Der Sponsor sollte unverzüglich alle beteiligten Prüfer/Institutionen sowie die zuständige(n) Behörde(n) über
alle unerwünschten Arzneimittel-wirkungen, die zugleich schwerwiegend und unerwartet sind, informieren.
Sofern erforderlich, gilt dies auch für das IRB/die unabhängige Ethik-Kommission.
ICH-GCP 5.17.2
Solche unverzüglichen Meldungen sollten gemäß den geltenden gesetzlichenBestimmungen sowie der ICH
Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting erfolgen.Meldepflichten Sponsor (2)
ICH-GCP 5.17.3
Der Sponsor sollte der/den zuständigen Behörde(n) alle Aktualisierungen und alle periodischen Berichte
zur Sicherheit gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vorlegen.
- 1x jährlich Erstellung und Übermittlung des jährlichen
Sicherheitsberichtes (Development Safety Update Report).
Inhalt:
- Einzel- und aggregierte Auflistung aller SADRs und SUSARs
- Kumulative Auflistung aller SAEs während der gesamten Studienlaufzeit
- Aktuelle Sicherheitsergebnisse der laufenden Studie
- Sicherheitsrelevante Erkenntnisse zu den Prüfpräparaten aus anderen
Studien / Literatur
- Gesamte Nutzen-Risiko-Bewertung des Sponsors
- Beschreibung der ggf. notwendigen Maßnahmen / KonsequenzenMeldepflichten Sponsor (3)
ICH-GCP 5.16.1
Der Sponsor ist für eine ständige Bewertung der Sicherheit des/der Prüfpräparate(s)
verantwortlich.
- Kontinuierliche Sicherheits- und Nutzen/Risiko-Bewertung durch
Bewertung und Kumulation der gemeldeten SAEs/SUSARs
- Erhöhte Rate erwarteter Arzneimittelreaktionen?
- Auftreten bisher unbekannter Toxizitäten?
- Interimsanalysen
- Mangelnde Wirksamkeit des Prüfpräparats?
- ggf. kontinuierliche Überwachung im Protokoll definierter
Sicherheitsendpunkte
- Überschreiten der „Maximal tolerated rates“?
Ggf. Aktualisierung der Nutzen-Risiko-BewertungMeldepflichten Sponsor (4)
GCP-V § 13
(4) Der Sponsor unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach
Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-Kommission und
die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten der Europäischen Union … über jeden
Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates
erfordert.
Meldung des Sachverhaltes innerhalb von 15 Tagen an
- die Behörden
- Ethikkommissionen
- ggf. Data Safety Monitoring Board
Ergreifung von Maßnahmen zum Schutz der
Prüfungsteilnehmer vor „unmittelbarer Gefahr“
Sofortige Information aller beteiligten Prüfer
Ggf. sofortiger Rekrutierungsstop oder vorzeitige Beendigung
der Studie
Ggf. sofortige Änderung des Protokolls („Urgent amendment“)Schutz vor unmittelbarer Gefahr (1)
ICH-GCP 4.5.4
Der Prüfer kann ohne vorherige Genehmigung/zustimmende Bewertung durch das IRB/die
unabhängige Ethikkommission vom Prüfplan abweichen oder eine Änderung am Prüfplan
vornehmen, um unmittelbare Gefahren für die Prüfungsteilnehmer abzuwenden.
- „Urgent amendment“ im Falle unmittelbarer Gefahren für die
Studienteilnehmer ist erlaubt
- Die vorgenommene Änderung muss dann in Form eines
Protokoll-Amendments so schnell wie möglich der
- Federführenden Ethikkommission
- BOB
zur Überprüfung und Genehmigung / zustimmenden
Bewertung vorgelegt werden.Review of Clinical Trial SAE Reports
Case in Medical
SAE receipt Data entry
in Safety DB
Review Medical review
& check
workflow (assess suspectedness and
expectedness)
Case qualifies as SUSAR
Case Unblinding Case qualifies as Non-
Patient on IMP
(As required) SUSAR
CIOMS-Form
INDICSR (US)
Patient on Placebo/Comparator
MR and Lock
the case
SUSAR
submissionSchutz vor unmittelbarer Gefahr (2)
- Beispiel 1: AMLSG 09-09
Erste Sicherheitsanalyse nach 50 Patienten:
Erhöhte Raten an verlängerter Thrombozytopenie und Neutropenie nach
Induktion II
„Urgent Amendment“ mit Dosisreduktion von Etoposid bei
jüngeren Patienten in Induktion II
Amendment No. 2 mit Dosisreduktion von Cytarabin,
Idarubicin und Etoposid bei allen Patienten in Induktion II
- Beispiel 2: AMLSG 16-10
SAE-Meldung: Intravasale Hämolyse und Leberversagen nach
gleichzeitiger Gabe von Midostaurin und Paracetamol (i.v.)
SUSAR
„Urgent Amendment“: Keine gleichzeitige Gabe von
Midostaurin und Paracetamol !!!
Amendment No. 1Schutz vor unmittelbarer Gefahr (3)
- Beispiel 3: ARD12181 Studie (JAK2 Inhibitor Fedratinib bei
Myelofibrose)
(Gehäuftes) Auftreten von Wernicke-Enzephalopathie (SUSARs):
Zeitraum: Juni 2012 bis Oktober 2013
4 Fälle, davon Ausgang bei 2 Patienten wiederhergestellt, einem
Patient nicht wiederhergestellt und ein tödliches Ereignis
11. Oktober 2013
Maßnahmen des Sponsors:
Safety Letter 1 (7. November 2013)
- Information der Patienten / Neurologische Untersuchung
- Sofortige Dosisreduktion der Prüfmedikation
Safety Letter 2 (14. November 2013)
- Sofortige Unterbrechung der Behandlung von Patienten mit
Fedratinib (auf Anweisung der FDA)
Inzwischen: Meldung zweier weiterer Fälle von Wernicke-Enzephalopathie
18.November 2013: Beendigung aller klinischer Studien mit FedratinibVorgehen bei doppelblinden Studien
„Doppelblind“ weder der Prüfarzt noch der Patient wissen, mit
welchem Medikament der Patient behandelt wird
Entblindung durch den Prüfer kann notwendig werden im
Falle von SAEs,
- bei denen der Prüfarzt einen Zusammenhang mit der Einnahme
des Studienmedikaments sieht
- „Unmittelbare Gefahr“ für den Patienten besteht
- das verabreichte Studienmedikament relevant für die Therapie
des SAEs ist
CAVE: Nur in dringenden Notfällen entblinden, um die
Objektivierbarkeit der Studie nicht zu gefährden !!!
Entblindung durch den Sponsor im Rahmen der Meldung
eines SUSARs notwendig ( Keine Weitergabe der
Information an den Prüfer, …)Wie wird entblindet? (1)
Prozedere ist in jeder verblindeten Studie im Prüfplan
spezifiziert, z.B.
- Verschlossene Umschläge im ISF
- Telefon-Hotline
- Meistens: Elektronisch über IVRS-System
Wer darf entblinden?
- Autorisierte Personen (meist Prüfer/Stellvertreter)
Häufig vorherige Rücksprache mit dem Sponsor erforderlich!
Auf jeden Fall:
- Sorgfältige Dokumentation des Vorgangs (mit Begründung)
- Sofortige Information des Sponsors
CAVE: Behandlungsschema dabei nicht mitteilen
- Information über Behandlungsschema darf nur den Personen
am Zentrum zugänglich sein, die diese für die Therapie des
Patienten benötigenWie wird entblindet? (2)
Prozedere am Wochenende:
z.B. Klinik für Innere Medizin III
- Für die Entblindung autorisierte Ärzte auf Homepage der Klinik
hinterlegt
- im Notfall Information des hämatologischen
Hintergrunddienstes: Dieser kontaktiert den zuständigen Arzt
- Entblindung erfolgt durch den dafür zuständigen ArztInfrastructure at the CCCU - Development
Clinical Trials Working Group
Entirely integrated
Contract Management
Entirely integrated Trial System
Management System
Web-based (UTMS)
Search Tool
for Clinical Trials
CCT
CCT
Hem/Onc Pulmo Hem/Onc Gyn
ENT Pulmo ENT
Hem/Onc GI Gyn GI ENT
GI Derma
Ped Derma Uro
Gyn Rad/Onc
Common -SOPs Pulmo Uro
Uro Rad/Onc -Training Ped
Derma Ped
-Pathways
-Resources Rad/Onc
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