Pharmakotherapie der Alkoholentwöhnung: Update und neue Entwicklungen - Forel Klinik
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Der Nervenarzt
Übersichten
Nervenarzt Michael Soyka1,2 · Susanne Rösner3
https://doi.org/10.1007/s00115-020-00954-5 1
Medical Park Chiemseeblick, Bernau/Felden, Deutschland
2
Psychiatrische Universitätsklinik, LMU München, München, Deutschland
© Der/die Autor(en) 2020
3
Forel Klinik, Ellikon an der Thur, Schweiz
Pharmakotherapie der
Alkoholentwöhnung: Update und
neue Entwicklungen
Einleitung Therapien auch Harm-reduction-Strate- hängigkeit sind komplex, werden aber
gien (Verminderung der Trinkmenge) als mittlerweile gut verstanden (Übersicht
Während in der ICD-10 [22] schädli- mögliche Behandlungsziele definiert. in [95]). Zentrale Strukturen bei der
cher Gebrauch und Abhängigkeit von Als wirksame psychosoziale und psy- Wirkung von Rauschdrogen sind dop-
Alkohol unterschieden werden, folgte chotherapeutische Behandlungsansätze aminerge Neurone im mesolimbischen
das DSM-5 ([8], Übersicht in [53]) ei- in der Entwöhnungsbehandlung der Bereich (ventrales Tegmentum, Nucle-
nem dimensionalen Ansatz und definiert Alkoholabhängigkeit sind Interventi- us accumbens) und ihre Projektion in
Alkoholkonsumstörungen anhand von onskomponenten wie z. B. motivationale den präfrontalen Kortex, der für Kon-
11 Kriterien, von denen mindestens 2 Interventionsformen, Verhaltensthera- trollfunktionen und die Inhibition dys-
bis 3 für eine leichte Störung definiert pie und kognitive Verhaltenstherapie funktionalen Verhaltens verantwortlich
sein müssen. Die 2022 in Kraft tretende wie Kontingenzmanagement, Angehöri- ist. Für Belohnung und Belohnungsan-
ICD-11 wird an der Unterscheidung genarbeit und Paartherapie mit hohem tizipation spielt die Ausschüttung von
schädlicher Gebrauch und Abhängigkeit Empfehlungsgrad genannt. Mitunter Dopamin im mesolimbischen Bereich
festhalten. Alkoholgebrauchsstörungen wird bei insgesamt moderaten Effekten eine entscheidende Rolle. Ein abhängi-
sind häufig. In vielen epidemiologischen eine leichte Überlegenheit der kognitiven ger Konsum von Alkohol entwickelt sich
Untersuchungen werden Prävalenzraten Verhaltenstherapien gegenüber anderen aus einem Zusammenspiel von positiven
von 6 bis 7 % mitgeteilt [34, 53]. Etwa 2 bis spezifischen Therapien vermutet, die je- (z. B. alkoholinduzierte Entspannung,
3 % der Erwachsenenbevölkerung sind doch in einer aktuellen Metaanalyse [58] Euphorie) und negativen Konsequenzen
alkoholabhängig. Zu den zahlreichen nicht bestätigt wurde. Darüber hinaus (z. B. Entzugssyndrome). Kurz zusam-
körperlichen und neurologischen Fol- finden in der S3-Leitlinie die psychothe- mengefasst werden neurochemisch für
geschäden gehören Lebererkrankungen, rapeutische Kurzzeittherapie, kognitives die positiv verstärkenden Wirkungen vor
eine erhöhte Krebsrate, ein signifikantes Training sowie andere Psychotherapie- allem Effekte auf Dopamin, das endoge-
Unfall- und Suizidrisiko, aber auch das formen Erwähnung. ne Opioidsystem, das serotonerge und
Risiko für Gewalttaten, zahlreiche psy- Als Medikamente sind Acampro- GABAerge sowie das endogene Canna-
chiatrische Folgestörungen sowie soziale sat, Naltrexon und Disulfiram emp- binoidsystem verantwortlich gemacht,
Probleme [81]. Die Prognose ist bei fohlen. Für Acamprosat und Naltrexon für die negative Verstärkung vor allem
hoher Mortalität/Morbidität in vielen war bei einer sehr guten Evidenzba- die vermehrte Freisetzung von Kortiko-
Fällen immer noch ungünstig [24, 61]. sierung (Level 1a) allerdings nur der tropin-Releasing-Faktor, die GABAerge
Die verfügbaren Ansätze zur Therapie Empfehlungsgrad B („sollte gegeben Down-Regulierung sowie Veränderun-
von Alkoholkonsumstörungen umfassen werden“) ausgesprochen worden. Disul- gen im glutamatergen System (Übersicht
ein breites und umfangreiches Spektrum firam erhielt bei Evidenzbasierung 1b in [105]). Aber auch appetitregulieren-
[59, 63, 64, 71]. Trotz erwiesener Effizi- den Empfehlungsgrad 0. Die Datenla- de Hormone wie Ghrelin scheinen von
enz etablierter Therapien sind Konsum- ge zur Empfehlung von Nalmefen war Bedeutung zu sein [27]. Chronischer Al-
und Rückfallereignisse häufig. bei Erstellung der Leitlinien noch nicht koholkonsum führt zu erheblichen adap-
Die 2016 publizierte S3-Leitlinie zu ausreichend. . Tab. 1 gibt einen Über- tiven Veränderungen und Anpassungen,
Screening, Diagnose und Behandlung al- blick über die zur Pharmakotherapie vor allem der Rezeptorfunktionen im
koholbezogener Störungen [59] befindet der Alkoholabhängigkeit eingesetzten Gehirn, wobei es beim Alkoholentzug
sichderzeitinRevision. Als übergeordne- Substanzen. zu einer vermehrten Freisetzung exzi-
te Therapieziele wurden in der S3-Leitli- Die neurobiologischen und neuro- tatorischer Neurotransmitter bei erhöh-
nie aus 2016 neben abstinenzorientierten chemischen Grundlagen der Alkoholab-
Der NervenarztÜbersichten
Tab. 1 Übersicht über Medikamente zur Pharmakotherapie der Alkoholabhängigkeit
Medikamente Dosis Wirkmechanismus Andere Indikatio-
nen
Acamprosat 1998 mg/Tag Unklar, NMDA-Rezeptor-Agonist, Modulator hyperaktiver glutamaterger Neurone? –
Rolle von Kalzium?
Disulfiram 250–500 mg/Tag Inhibition der Acetaldehyddehydrogenase –
Naltrexon 50 mg/Tag μ-Opioid-Rezeptor-Antagonist Opioidabhängigkeit
Nalmefen 18 mg/Tag μ- und δ-Opioid-Rezeptor-Antagonist, partieller Agonist am κ-Opioid-Rezeptor –
Baclofen 3–80 mg/Tag (bis GABAB-Rezeptor-Agonist (metabotrop) Spastik
270 mg)
Gabapentin 900–1800 mg/Tag Unklar, blockiert spannungsabhängige Kanäle. Keine Wirkung über GABA-Rezepto- Epilepsie, neuropa-
ren thischer Schmerz
Ondansetron 0,5 mg/Tag 5-HT3-Antagonist Antiemetikum bei
Krebs (Chemothera-
pie)
Prazosin/ Bis zu 16 mg/Tag α1-Rezeptor-Agonist –
Doxazosin
Topiramat Bis 300 mg/Tag Nicht völlig klar, antikonvulsives Medikament, erhöht die GABAA-vermittelte neu- Epilepsie, Migräne,
ronale Aktivität und antagonisiert AMPA- und Kainat-Glutamat-Rezeptoren, au- Lennox-Gastaut-
ßerdem spannungsabhängige Kanäle, schwacher Inhibitor verschiedener anderer Syndrom
Enzyme
Vareniclin 2 mg/Tag Partieller Agonist am nikotinischen α4β2-Acetylcholinrezeptorsubtyp Rauchen
γ-Hydroxy- – Präkursor von GABA (schwacher Agonist am GABAB-Rezeptor) Glutamat, Glycin Narkolepsie
Buttersäure,
GHB
ter Rezeptorempfindlichkeit und einer Outcomekriterium für Pharmakothera- nase, welches das ansonsten schnell ver-
Übererregbarkeit des Gehirns kommt. piestudien empfohlen [26]. stoffwechselte erste Abbauprodukt von
Bislang sind nur wenige Medikamen- Voraussetzung für einen positiven Alkohol, Acetaldehyd, metabolisiert. To-
te zur Alkoholentwöhnung zugelassen, Wirksamkeitsnachweis in klinischen xische erhöhte Acetaldehydspiegel füh-
obwohl mittlerweile eine ganze Rei- Studien ist unter anderem, dass die ren zur sogenannten Disulfiram-Alko-
he von Substanzen untersucht wurde pharmakologischen Interventionen auch hol-Reaktion, einer künstlich herbeige-
(Übersicht in [23, 33, 53, 57]). Es gibt ausreichend implementiert werden. Ho- führten Vergiftung mit Übelkeit, Erbre-
etablierte methodische Standards für he Missing- und Drop-out-Raten, wie chen, Kreislaufproblemen, Schweißaus-
die Durchführung von Pharmakothe- sie für den Bereich der Alkoholentwöh- brüchen, Hypertension, in schweren Fäl-
rapiestudien bei Alkoholabhängigkeit, nung typisch sind, verhindern eine aus- len auch kardiovaskulären Reaktionen
wobei primäre Outcome- oder Respon- reichende Treatment-Implementierung oder Kollaps (Übersicht in [70, 87]). Die
derkriterien entweder eine Verbesserung und damit auch die Chancen, in Studien therapeutische Wirkung von Disulfiram
der Abstinenzrate, eine Erhöhung der einen tatsächlich vorhandenen Effekt basiert primär auf dessen Unverträglich-
Zeit bis zum ersten Konsum, eine Ver- nachweisen zu können [88]. Wichtig ist keit mit Alkohol; dadurch nimmt die
minderung der Rückfallraten oder eine zudem, dass die Auswahl der Outcome- Substanz als Aversivtherapeutikum ei-
Trinkmengenreduktion sind (siehe [48, kriterien dem Wirkmechanismus der ne Sonderstellung unter den pharma-
88]). In verschiedenen Therapiestudi- Substanz angepasst ist. kologischen Therapien der Alkoholab-
en werden dabei sehr unterschiedliche hängigkeit ein. Die klinische Wirkung
Outcomekriterien verwendet [6, 25, 40, Substanzen von Disulfiram basiert auf der Antizipa-
76]. Sekundäre Outcomekriterien sind tion dieser unerwünschten Effekte. Ent-
biologische Marker (Transaminasen, Disulfiram scheidend für die therapeutische Wir-
Carbohydrate-defizientes Transferrin kung scheint primär die gedankliche Vor-
[CDT], Ethylglukuronid), sozioökono- Viele Jahrzehnte war Disulfiram das ein- wegnahme der Unverträglichkeit mit Al-
mische Faktoren („health care utiliza- zige zur Behandlung der Alkoholabhän- kohol zu sein, nicht die pharmakologi-
tion“) oder Wiederaufnahmen in Klini- gigkeit zugelassene Medikament, welches sche Wirkung der Substanz bzw. das tat-
ken (Übersicht in [99]). Zuletzt wurde wegen geringer Verschreibungszahlen in sächliche Auftreten einer Alkohol-Disul-
von einer Expertengruppe die WHO- Deutschland nicht mehr vertrieben wird. firam-Reaktion selbst.
Klassifikation unterschiedlicher Risi- Disulfiram beeinflusst nicht die bioche- Die größte zur Frage der Wirksam-
koniveaus („drinking risk levels“) als mischen Effekte von Alkohol, sondern keit von Disulfiram durchgeführte Unter-
inhibiert das Enzym Aldehyddehydroge- suchung [30] konnte keinen Wirknach-
Der NervenarztZusammenfassung · Abstract
weis erbringen. Die Behandlungsergeb- Nervenarzt https://doi.org/10.1007/s00115-020-00954-5
nisse bei Supervision der Einnahme von © Der/die Autor(en) 2020
Disulfiram scheinen der nichtsupervi-
dierten Einnahme überlegen zu sein. Ei- M. Soyka · S. Rösner
ne gute Compliance konnte im Rahmen Pharmakotherapie der Alkoholentwöhnung: Update und neue
des Projekts ALITA (Ambulante Lang- Entwicklungen
zeit-Intensivtherapie für Alkoholkranke)
bei überwachter Einnahme nachgewie- Zusammenfassung
sen werden [49]. Bislang sind nur wenige Medikamente zur jedoch ist bislang keine Zulassung erfolgt.
pharmakologischen Rückfallprophylaxe der Vor dem Hintergrund der zur Revision
Wie eine Metaanalyse [92] mit Sub-
Alkoholabhängigkeit zugelassen. Neben dem anstehenden S3-Leitlinie zur Diagnose und
gruppenanalyse unter Berücksichtigung in Deutschland nicht mehr vertriebenen Behandlung alkoholbezogener Störungen
des Studiendesigns deutlich macht, zeigt Disulfiram sind es die Opioidantagonisten wird der heutige Kenntnisstand zur
Disulfiram in offenen, nicht aber in ran- Naltrexon und Nalmefen sowie das vermutlich Pharmakotherapie der Alkoholabhängigkeit
domisierten Doppelblindstudien positi- über glutamaterge Neurone wirkende dargestellt.
ve Effekte. Dies ist auf den erwartungs- Acamprosat. Baclofen und γ-Hydroxybutyrat
(GHB) sind in einzelnen Ländern zugelassen. Schlüsselwörter
vermittelten Wirkmechanismus der Sub- Wirkstoffe wie z. B. Vareniclin, Gabapentin und Alkoholgebrauchsstörungen · Anti-Craving-
stanz zurückzuführen: Indem die absti- Topiramat können für die Rückfallprophylaxe Medikamente · Rückfall · Acamprosat ·
nenzunterstützenden Effekte von Disul- der Alkoholabhängigkeit von Interesse sein, Naltrexon
firam im Gegensatz zu anderen pharma-
kologischen Methoden der Rückfallpro-
phylaxe nicht pharmakologisch, sondern Pharmacotherapy of alcohol withdrawal: update and new
ausschließlich durch Erwartung vermit- developments
telt sind, treten die erwartungsinduzier-
Abstract
ten Therapieeffekte in Studien mit ver- but so far none of them have received
So far few medications are approved for pro-
blindetem Design sowohl in der Inter- phylactic treatment of alcohol dependence approval. In the light of the currently running
ventions- als auch in der Kontrollgruppe relapse. Apart from disulfiram, which is no revision of the German guidelines for the
auf. Dadurch ist ein Effektnachweis in longer marketed in Germany, the opioid diagnosis and treatment of alcohol related
randomisierten Doppelblindstudien für antagonists naltrexone, nalmefene and the disorders, an update on the pharmacotherapy
putative glutamate antagonist acamprosate of alcohol dependence is presented.
Disulfiram aus theoretischer Sicht gar
are approved. In some other countries,
nicht möglich [70, 87]. So zeigte sich baclofen and gamma-hydroxybutyrate (GHB) Keywords
in einer randomisierten Cross-over-Stu- are licensed. Possible other drugs of interest Alcohol use disorders · Anti-Craving-Drugs ·
die, in der die Erwartung, Disulfiram for prophylaxis of alcohol dependence relapse Relapse · Acamprosate · Naltrexone
eingenommen zu haben, experimentell are vareniclin, gabapentin, and topiramate,
manipuliert wurde, auch bei placebobe-
handelten Probanden eine Abnahme der
Reizreaktivität („cue reactivity“) auf al- Gefährdung erfordert eine besondere Acamprosat
koholassoziierte Reize [91]. Entgegenden Sorgfaltspflicht bei der Information und
methodischen Standards, wie wir sie aus Aufklärung des Patienten. So ist in je- Die Substanz ist jetzt seit über 20 Jahren
der Wirksamkeitsprüfung anderer Sub- dem Fall sicherzustellen, dass sich der klinisch verfügbar, ihr Wirkmechanis-
stanzen kennen, sind die Aussagen über Patient der Notwendigkeit einer abso- mus aber immer noch nicht vollständig
die Wirkeffekte zu Disulfiram aus Stu- luten Abstinenz bewusst ist und eine geklärt. Acamprosat interagiert nicht mit
dien mit offenem Design zuverlässiger hohe Abstinenzzuversicht unter Disulfi- Alkohol oder anderen Psychopharmaka
[87]. ramtherapie signalisiert. Darüber hinaus und hat auch keine psychotropen Effek-
Trotz einer wieder zunehmenden sollte die Therapie mit Disulfiram der te, die Substanz wird schlecht resorbiert,
Verordnung von Disulfiram hat die Her- persönlichen Therapiepräferenz des Pa- sodass bei einem Körpergewicht von
stellerfirma Nycomed im Jahr 2011 auf tienten entsprechen. Dessen Beteiligung über 60 kg die Einnahme von 6 × 330 mg
die Erneuerung der Zulassung verzich- an der Therapieplanung im Sinne einer (1998 mg) notwendig ist, was mitunter
tet und die Produktion von Disulfi- partizipativen Entscheidungsfindung er- auch zu Compliance-Problemen beitra-
ram eingestellt. Der Wirkstoff besitzt in weist sich vor dem Hintergrund des gen kann. Für Acamprosat wird eine
Deutschland derzeit keine Zulassung, Wirkmechanismus von Disulfiram nicht Wirkung über glutamaterge Neurone
kann jedoch auf Basis patientenbezoge- nur im Hinblick auf die Compliance vermutet, auch wurde die Vermutung
ner Anforderungen über internationale relevant, sondern determiniert darüber geäußert, wonach die Wirkung aus-
Apotheken bezogen werden. Der spezifi- hinaus auch das individuelle Risiko einer schließlich auf das Kalziumatom des
sche Wirkmechanismus von Disulfiram Therapie mit Disulfiram. Acamprosatmoleküls zurückführen ist
und die enge Verzahnung von therapeu- [96].
tischem Nutzen und gesundheitlicher
Der NervenarztÜbersichten
Tab. 2 Metaanalysen zu Acamprosat
Autor Jahr RCT (ge- N (gesamt) Konsum – Gesamt- Konsum – KI Rückfall – Gesamtef- Rückfall – KI
samt) effekt fekt
Rösner et al. [85] 2010 24 6915 0,86 (RR) 0,81 bis 0,91 0,99 (RR) 0,94 bis 1,04
Maisel et al. [57] 2013 16 4349 0,36 (Hedges g) 0,25 bis 0,47 0,07 (Hedges g) –0,08 bis –0,22
Jonas et al. [43] 2014 16 4847 –0,09 (RD) –0,14 bis –0,04 –0,01 (RD) –0,04 bis –0,03
Donoghue et al. [23] 2015 22 5236 0,83 (RR) 0,78 bis 0,89 – –
RCT „Randomized controlled trial“, N Stichprobenumfang, KI Konfidenzintervall, RR relatives Risiko, RD Risikodifferenz
Tab. 3 Metaanalysen zu Naltrexon
Autor Jahr RCT (ge- N (gesamt) Konsum – Gesamt- Konsum – KI Rückfall – Gesamtef- Rückfall – KI
samt) effekt fekt
Rösner et al. 2010 50 7793 0,96 (RR) 0,92 bis 1,00 0,83 (RR) 0,76 bis 0,90
Maisel et al. [57] 2013 45 5434 0,12 (Hedges g) 0,05 bis 0,18 0,19 (Hedges g) 0,12 bis 0,25
Jonas et al. [43] 2014 19 2875 –0,05 (RD) –0,10 bis –0,002 –0,09 (RD) –0,13 bis –0,04
Donoghue et al. [23] 2015 27 4199 0,92 (RR) 0,86 bis 1,00 0,85 (RR) 0,78 bis 0,93
RCT „Randomized controlled trial“, N Stichprobenumfang, KI Konfidenzintervall, RR relatives Risiko, RD Risikodifferenz
Acamprosat wurde intensiv unter- Opiatantagonisten (Naltrexon, und weniger Einfluss auf die Abstinenz-
sucht. Es gibt mehrere Metaanalysen Nalmefen) rate hat. Das Cochrane-Review zu Naltre-
([23, 43, 57, 85]; vgl. . Tab. 2). In den xon [86] zeigt eine signifikante Reduktion
beiden größeren Metaanalysen wurden Naltrexon ist ein nichtselektiver Opioid- des Risikos für einen Rückfall (= Konsum
27 Studien mit über 7000 Patienten antagonist am μ-, κ- und δ-Opioidre- von 5 „standard drink units“ oder mehr)
eingeschlossen [43, 57]. Das Cochrane- zeptor. Zahlreiche pharmakologische auf 83 % des Risikos in der Kontrollgrup-
Review zu Acamprosat [85] zeigt unter Untersuchungen haben gezeigt, dass pe (RR = 0,83; 95 %-KI 0,76–0,90). Eine
anderem eine signifikante Reduktion Naltrexon die subjektiven Effekte von Depotform von Naltrexon ist in den USA,
des Konsumrisikos auf 81 % des entspre- Alkohol vermindern kann, z. B. Alkohol- nicht aber in Deutschland zur Behand-
chenden Risikos in der Kontrollgruppe verlangen (Craving), alkoholinduzierte lung der Alkoholabhängigkeit zugelassen
(relatives Risiko [RR] = 0,86; 95 %-KI Stimulation, Sedation und auch negative [32].
0,81–0,91). Bei insgesamt heterogenen Stimmungen nach Alkoholkonsum [80]. Basierend auf dem Datensatz der
Behandlungsergebnissen wurde im Ver- Naltrexon blockiert die positiv verstär- Cochrane-Analyse [86] wurde vor kur-
gleich zu Placebo eine Reduktion der kenden „hedonischen“ Effekte von Alko- zem eine Metaanalyse über 38 Studien
Trinktage gezeigt. Acamprosat ist in hol, darüber sind über die Beeinflussung mit 11.194 Teilnehmern publiziert [13],
Europa von der European Medicines des mesolimbischen Dopaminsystems die eine Reihe von Nebenwirkungen
Agency und in den USA von der FDA auch motivationale Effekte anzunehmen. identifizierte, die bei Naltrexon häufi-
zugelassen worden. Acamprosat wird Die Interaktionen zwischen Opioidre- ger sind als bei Placebo (verminderter
üblicherweise gut toleriert, die häufigste zeptorblockade und Dopaminausschüt- Appetit, Schläfrigkeit, Übelkeit, Benom-
milde Nebenwirkung von Acamprosat tung sind komplex und dynamisch, menheit, Schwitzen und Erbrechen).
ist Durchfall (weicher Stuhl), der nach gesichert ist aber, dass durch die Blocka- Bei Opiatabhängigkeit führt die Ga-
einigen Tagen häufig abklingt. de des Opioidendorphinsystems indirekt be von Naltrexon zur Auslösung eines
Es gibt zahlreiche placebokontrollier- auch die Ausschüttung von Dopamin Opioidentzugssyndroms.
te Doppelblindstudien mit Acamprosat, im Nucleus accumbens reguliert wird Nalmefen hat bis auf ein Atom eine
wenige Vergleichsstudien zu Naltrexon, (Übersicht in [37]). ähnliche Struktur wie Naltrexon, aber ein
wobei die größte Untersuchung, die in In Untersuchungen wurde üblicher- etwas anderes Rezeptorprofil (. Abb. 1).
den USA durchgeführte COMBINE-Stu- weise eine Dosis von 50 mg (1 Tbl. oral) Nalmefen ist wie Naltrexon ein Antago-
die [9], keinen Wirknachweis von Acam- untersucht. Die ersten Untersuchungen nist am μ-Opioidrezeptor und Modula-
prosat erbrachte. Auch die deutsche Stu- wurden von O’Malley et al. [73] und Vol- toram δ-Opioidrezeptorsubtyp. Die Wir-
die [46] zeigte bessere Behandlungser- picelli et al. [104] durchgeführt, zahl- kung von Nalmefen wird darüber hinaus
gebnisse für den Opiatantagonisten Nal- reiche andere placebokontrollierte Dop- über den κ-Rezeptor vermittelt, wo sich
trexon als für Acamprosat bei gleichzeiti- pelblindstudien haben sich angeschlos- partiell agonistische und antagonistische
gem Vorteil einer kombinierten Behand- sen. Metaanalysen haben gezeigt, dass Wirkungen zeigen [94].
lung unter Nutzung beider Substanzen. Naltrexon vor allem die Trinkmenge bzw. Basierend auf einer Reihe von klei-
die Rückfallrate zu schwerem Trinken neren Studien wurde Nalmefen in den
vermindert ([23, 43, 57, 86]; vgl. . Tab. 3) vergangenen Jahren ausschließlich zur
Der Nervenarztführte [7], gestiegen. Baclofen wird rasch
resorbiert.
Ho Ho Eine Reihe von randomisierten The-
rapiestudien mit verschiedenen Dosie-
rungen und auch unterschiedlichen Er-
gebnissen wurde durchgeführt [1–3, 31,
o oH o oH 67]. Die Ergebnisse der US-amerikani-
schen Studie [31], der australischen [67],
der holländischen [11] und der israeli-
N N schen Studien [78] konnten keine Über-
legenheit gegenüber Placebo nachweisen.
o In der BacALD-Studie war Baclofen ein
wirksames Medikament, höhere Dosen
waren mit schwereren Nebenwirkungen
assoziiert [68]. Eine deutsche Untersu-
Nalmefen Naltrexon chung [69] mit Baclofen bis 270 mg/Tag
zeigte deutlich positive Effekte auf die
Abstinenzraten.
Abb. 1 8 Strukturformeln von Nalmefen und Naltrexon Baclofen ist in Frankreich zugelassen,
auch wenn das Sicherheitsprofil der Sub-
Trinkmengenreduktion eingesetzt. In pe publiziert [66], die Nalmefen 10 und stanz kritisch diskutiert wird [84, 90].
den letzten Jahren wurde die Wirksam- 20 mg gegen Placebo in einer großen Stu- Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Schlaf-
keit von Nalmefen zur Trinkmengenre- die über 24 Wochen bei alkoholabhän- störungen, Übelkeit und Benommenheit.
duktion in drei größeren placebokon- gigen Patienten untersuchte und dabei Vor allem die Hochdosisgabe erscheint
trollierten Untersuchungen zur Trink- erneut eine Reduktion des „heavy drin- problematisch [17] und ist für eine höhe-
mengenreduktion unter Verwendung king“ im Vergleich zu Placebo fand. Auch re Rate von Hospitalisierungen und To-
eines „As-needed“-Ansatzes geprüft [35, offene Studien mit Nalmefen haben einen desfällen verantwortlich. Aufgrund al-
60, 100, 101]. Dabei wird Nalmefen bei positiven Effekt gezeigt [16]. Der „As- koholähnlicher Wirkungen von Baclo-
Bedarf, also zum Beispiel in Situationen needed“-Ansatz, vor allem bei weniger fen im Gehirn wird diskutiert, inwieweit
eines erhöhten Cravings oder anderer schwer betroffenen Patienten mit Alko- die Therapie mit Baclofen als Substitu-
Risikofaktoren, eingesetzt. Die Untersu- holkonsumstörungen, ist ein interessan- tionsbehandlung bei Alkoholismus be-
chungen zeigen insgesamt eine mäßige ter, den es weiter zu untersuchen gilt. zeichnet werden kann [20]. In Frankreich
Reduktion der Trinkmenge. Allerdings Eine Reihe von anderen Substan- wurden zwei sehr große Untersuchun-
ist zu berücksichtigen, dass in die Stu- zen habt ein Potenzial im Hinblick auf gen durchgeführt. In der ALPADIR-Stu-
dien nur Patienten mit leichterem und die pharmakologische Rückfallprophy- die [82] konnte keine Überlegenheit von
moderatem Schweregrad einer Alkohol- laxe bei Alkoholabhängigkeit, wobei die Baclofen gegenüber Placebo nachgewie-
abhängigkeit eingeschlossen wurden. wichtigsten Medikamente aus anderen sen werden, in der BACLOVILLE-Studie
2013 wurde die Substanz von der Eu- Indikationsbereichen stammen und die [41] zeigte sich ein signifikanter Effekt in
ropean Medicines Agency zugelassen, in neurochemischen Effekte extrem unter- der Baclofengruppe für Abstinenz und
den USA ist Nalmefen nicht verfügbar. schiedlich sind – was unterstreicht, dass die Reduktion der WHO-Risikoniveaus.
Auch wenn Harm-reduction-Strategien die neurobiologische Alkoholforschung In einer Metaanalyse mit 14 randomi-
bei Alkoholabhängigkeit prinzipiell als bislang keine „magic bullets“ entwickelt sierten klinischen Studien wurden keine
sinnvoll zu bewerten sind [28, 72, 98], hat (. Tab. 1). signifikanten Effekte von Baclofen nach-
müssen die Ergebnisse auch vor dem gewiesen, dies ebenso in einer Post-hoc-
Hintergrund methodischer Aspekte in- Baclofen Analyse der Studien mit höheren Do-
terpretiert werden. So ergeben sich in sen [15]. Eine aktuelle Cochrane-Analy-
einer Metaanalyse mit 5 randomisierten, Baclofen ist ein selektiver GABAB-Rezep- se [65] mit insgesamt 12 randomisierten
kontrollierten Studien zu Nalmefen [75] tor-Agonist, der als Arzneistoff aus der klinischen Studien konnte die Wirksam-
Hinweise auf selektive Drop-out-Raten Gruppe der Muskelrelaxanzien zur Be- keit von Baclofen ebenfalls nicht bestä-
sowie eine mangelnde Repräsentativität handlung von Spastizität und bei mul- tigen. Allerdings wurde auch eine starke
der Stichprobe. So liegt die durchschnitt- tipler Sklerose eingesetzt wird. Das In- Heterogenität der Effektstärken deutlich,
liche Trinkmenge der Probanden unter teresse ist nach einem Eigenbericht ei- die für den Einfluss von Stichproben und
den üblichen Durchschnittswerten alko- nes mittlerweile verstorbenen französi- Designmerkmalen spricht. Die in einigen
holabhängiger Samples. schen Arztes, der seine „Heilung“ vom Studien mit hoher Studienqualität nach-
Positive Ergebnisse wurden aber vor Alkoholismus auf eine Hochdosisthera- gewiesenen positiven Effekte (z. B. [69])
Kurzem von einer weiteren Arbeitsgrup- pie mit Baclofen bis 250 mg/Tag zurück- sprechen weiter für eine mögliche Wirk-
Der NervenarztÜbersichten
samkeit von Baclofen. In weiteren Stu- mat, meist wurden Dosen von 200 bis dromen und Alkoholabhängigkeit zuge-
dien ist zu prüfen, inwieweit bestimmte 300 mg eingesetzt. Wie Metaanalysen zei- lassenist(Übersichtin[44]). GHB hatsel-
Merkmale der Behandlung (z. B. indivi- gen, sind die therapeutischen Effekte mit ber ein starkes Suchtpotenzial und trau-
duelle Dosisanpassung) die Wirksamkeit denen etablierter Anti-Craving-Substan- rige Berühmtheit als „rape drug“ erlangt,
von Baclofen beeinflussen. zen vergleichbar, die Datenlage ist jedoch als Substanz, die im Rahmen von Straf-
nicht ausreichend, um aussagekräftige taten genutzt wird und Amnesie hervor-
Antikonvulsiva (Gabapentin, Schlussfolgerungen abzuleiten (z. B. [12, ruft, sodass sich die Opfer nicht mehr
Pregabalin, Topiramat) 77]). Als häufigste Nebenwirkung zeigen an die Tat oder den Tathergang erin-
sich unter anderem Schwindel, Müdig- nern können. Eine Metaanalyse [14] zeigt
Gabapentin ist als Antiepileptikum und keit, Parästhesien und Appetitverlust, unter Einschluss von 7 randomisierten,
zur Behandlung der Neuralgie und welche hinsichtlich Verträglichkeit und kontrollierten Studien eine signifikante
des Restless-legs-Syndroms zugelassen Compliance problematisch sind. Überlegenheit von GHB gegenüber Pla-
(Dosierungen 300 bis 1800 mg/Tag). cebo für verschiedene Outcomes der Al-
Die American Psychiatric Association Ketamin koholentwöhnung, im niedrigen Dosis-
(APA) empfiehlt Gabapentin und das bereich scheint die Substanz zudem gut
unten besprochene Topiramat bei Un- Zu den interessanten neuen Ansätzen ge- verträglich zu sein [44]. Dem Wirksam-
verträglichkeit von Acamprosat und hört der nichtkompetitive glutamaterge keitsnachweis steht das vergleichsweise
Naltrexon oder bei fehlendem therapeu- NMDA-Rezeptor-Antagonist Ketamin hohe Missbrauchspotenzial von GHB ge-
tischem Ansprechen auf die gängigen [18]. Hier konnte experimentell gezeigt genüber, welches die Eignung der Sub-
Anti-Craving-Medikamente. Der Wirk- werden, dass Ketamin verstärkende Ef- stanz als pharmakologische Unterstüt-
mechanismus von Gabapentin ist nicht fekte von Alkohol vermindern kann [19]. zung der Alkoholentwöhnung stark ein-
völlig klar, es beeinflusst spannungsab- Kontrollierte klinische Studien stehen schränkt. Zusätzlich problematisch für
hängige Ca-Kanäle [62] und verstärkt noch aus. die Verwendung der Substanz im Be-
die GABAerge Aktivität, bindet aber reich der Alkoholtherapie ist die poten-
nicht an GABA-Rezeptoren. Vareniclin zierende Wirkung von GHB auf Alkohol
Eine kürzlich erschienene Metaana- (Übersicht in [102]).
lyse [52] mit 7 randomisierten, kontrol- Vareniclin ist ein partieller Agonist am
lierten Therapiestudien zu Gabapentin α4β2-Nikotin-Rezeptor und ein voller Antidepressiva und Antipsychotika
fand einen mittelgradigen Effekt auf die Agonist an nikotinischen Acetylcholinre-
Anzahl der „heavy drinking days“, alle zeptoren (nAChR) und für die Behand- Konventionelle psychotrope Substanzen
anderen Outcomekriterien waren nicht lung von Nikotinabhängigkeit zugelas- wie z. B. Antidepressiva oder Antipsycho-
signifikant. Eine weitere Metaanalyse [5] sen. Es gibt auch einige wenige Unter- tika, die das Dopaminsystem blockieren
konnte auf der Grundlage von 10 Studien suchungen zur Wirksamkeit bei alkohol- [47], haben sich in der pharmakologi-
einen moderaten Effekt auf die Sympto- abhängigen Patienten [54, 56], darunter schen Rückfallprophylaxe zumindest bei
me eines Alkoholentzugs und auf das auch Untersuchungen mit negativem Er- nicht psychisch kranken Alkoholabhän-
Alkoholcraving nachweisen. Pharmaco- gebnis [21]. Der Einsatz bei komorbiden gigen als nicht wirksam erwiesen (Über-
vigilance-Meldungen des FDA Adverse Rauchern ist naheliegend. Aktuell laufen sicht in [93]).
Events Reporting System finden Hinwei- einige Studien, auch Vergleichsuntersu-
se auf ein Missbrauchspotenzial der Sub- chungen zu Naltrexon [54]. Eine aktuel- Weitere Substanzen
stanz [103], das vermutlich auf den GA- le Metaanalyse mit über 9 placebokon-
BAergen Wirkmechanismus von Gaba- trollierten Doppelblindstudien (N = 585, Andere Untersuchungen, bei denen ver-
pentin und seine entspannenden Effekte Behandlungsdauer 4–13 Wochen) zeigt, schiedene Substanzen eingesetzt worden
zurückzuführen ist. dass Vareniclin im Vergleich zu Place- sind, umfassen Ondansetron [42, 45],
Für Pregabalin liegen nur einige weni- bo nicht die Zahl der „heavy drinking den α1-Rezeptor-Blocker Prazosin und
ge Befunde für die Behandlung des Al- days“, aber die Menge des konsumierten Doxazin [36], den Glukuronidrezeptor-
koholentzugssyndroms vor [29], nichts Alkohols insgesamt vermindern konnte blocker Mifepriston, außerdem Oxytozin
zur Rückfallprophylaxe. Ohnehin wäre [74]. und weitere Substanzen [105]. Für Pra-
diese Substanz wegen ihres Suchtpoten- zosin liegen einige Untersuchungen vor
zials als Anti-Craving-Medikament kri- γ-Hydroxybutyrat (GHB) [54], die letzte von Simpson et al. [89],
tisch zu bewerten. die 92 Patienten mit 16 mg Prazosin oder
Topiramat ist ein Antiepileptikum, Kontrovers wird der Einsatz von „sodium Placebo behandelte und einen gewissen
dass am GABA-Rezeptor wirkt und oxybate“ (SMO) und γ-Hydroxybutyrat klinischen Effekt auf die Trinkmenge be-
gleichzeitig auch die Aktivität glutama- (GHB), einer über den GABA-Rezeptor schreiben konnte. Als Nebenwirkung tritt
terger Rezeptorsubtypen reduziert [50, wirkenden stark psychotropen Substanz, Benommenheit relativ häufig auf.
51]. Es gibt eine Reihe randomisierter bewertet, die in Österreich und in Italien
Studien zur Wirksamkeit von Topira- zur Behandlung von Alkoholentzugssyn-
Der NervenarztPharmakogenetik einzelnen Substanzen unterscheiden sich Auch wenn sich die Basis der kli-
erheblich. Lückenhaft sind die klinischen nisch wirksamen Substanzen nur zag-
Hier liegen bislang nur relativ wenig Daten insbesondere auch bezüglich der haft zu verbreitern scheint, kann eine zu-
neue Befunde vor (Übersicht in [38, 39, Wirksamkeit von Anti-Craving-Substan- nehmende Anpassung der Strategien an
79, 83]), was angesichts der bislang be- zen bei komorbider psychischer Störung. die individuellen Bedürfnisse und Präfe-
grenzten Auswahl pharmakotherapeu- Klinisch von Bedeutung ist aber, dass renzen des Patienten eine Zunahme der
tischer Optionen nicht überrascht. Am bereits die bislang verfügbaren Substan- Compliance erzielen. Damit sollte auch
ehesten auch von klinischem Interesse zen kaum eingesetzt werden, stattdessen das klinische und wissenschaftliche Inte-
waren bislang funktionelle Polymorphis- werden häufig konventionelle Psycho- resse an den Substanzen wieder stärker
men im OPRM1- und OPRK1-Gen, die pharmaka (ohne Wirkungsnachweis in in den Fokus rücken.
wahrscheinlich die Effekte von Opiatan- diesem Bereich) eingesetzt, namentlich
tagonisten wie Naltrexon modifizieren. Antidepressiva, obwohl sie zur Trink- Korrespondenzadresse
Dazu liegt inzwischen eine Reihe ex- mengenreduktion unwirksam sind [4].
Prof. Dr. Michael Soyka
perimenteller und klinischer Befunde Somit wird eine bereits verfügbare phar-
Medical Park Chiemseeblick
vor [79, 83]. Eine aktuelle Metaanaly- makotherapeutische Option zur Rück- Rasthausstraße 25, 83233 Bernau/Felden,
se mit 7 randomisierten, kontrollierten fallprophylaxe bei Alkoholabhängigen Deutschland
Studien fand einen moderaten Effekt nicht genützt, man könnte auch sagen Michael.soyka@med.uni-muenchen.de
des Asn40Asp-SNP für das Outcome „verschenkt“. Stellt man die Verord-
„drinks per day“, ansonsten keine wei- nungszahlen in Relation zu der hohen Funding. Open Access funding provided by Projekt
teren Hinweise, dass das rs1799971-G- Zahl der von Alkoholabhängigkeit be- DEAL.
Allel im OPRM1-Gen einen Einfluss troffenen Personen, kann hier von einer
auf das Ansprechen auf eine Therapie deutlichen Unterversorgung abhängiger Einhaltung ethischer Richtlinien
mit Naltrexon hat [39]. Für Acamprosat Patienten mit pharmakologischen In-
könnten Variationen in den glutamater- terventionen gesprochen werden [97]. Interessenkonflikt. M. Soyka war für Amomed,
gen Rezeptoren (GATA4, GREN2b) von Diese sind natürlich stets als adjuvante Camurus, Lundbeck und Indiviorals als Berater tätig
Bedeutung sein, für Topiramat Polymor- Strategie zur Begleitung und Ergän- oder hat Forschungsunterstützung oder Referen-
tenhonorare erhalten. S. Rösner gibt an, dass kein
phismen in den glutamatergen AMPA- zung psychotherapeutischer Methoden Interessenkonflikt besteht.
und Kainatrezeptoren (GRIK1 und 2). zu verstehen.
Eine Übersichtsarbeit über den Ein- Die immer noch zögerliche Verord- Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine
Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.
fluss serotonerger Genvariationen auf das nung von Anti-Craving-Substanzen ist Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort
Ansprechen pharmakotherapeutischer durch die Datenlage kaum begründbar. angegebenen ethischen Richtlinien.
Methoden der Rückfallprophylaxe bei So werden mit Anti-Craving-Substan-
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative
Abhängigkeitserkrankungen weist auf zen Effekte erzielt, die in ihrer Ausprä- Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
die Bedeutung von Genen für das En- gung durchaus mit etablierten Therapi- veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung,
zym Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) en anderer psychiatrischer und soma- Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli-
chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die
und den Serotonintransporter (SLC6A4) tischer Behandlungsbereiche vergleich- ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge-
hin, welche die Wirkung von Ondanse- bar sind (vgl. z. B. [55]). Hinzu kommt, mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz
tron und Disulfiram modulieren [10]. dass die tatsächlichen Effekte der Anti- beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom-
men wurden.
In der BacALD-Studie wurde für Bac- Craving-Behandlung aufgrund methodi-
lofen die Relevanz des RS29220-SNP im scher Besonderheiten im Bereich der Ab- Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges
GABAB-Rezeptor für den Therapieerfolg hängigkeitstherapie durch klinische Stu- Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten
Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbil-
und möglicherweise auch für Unverträg- dien eher unterschätzt als überschätzt dungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be-
lichkeitsreaktionen für Baclofen gezeigt werden dürften [88]. treffende Material nicht unter der genannten Creative
[68]. An der zurückhaltenden therapeuti- Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung
nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für
schen Nutzung von Anti-Craving-Sub- die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Ma-
Schlussfolgerung stanzen dürften vermutlich auch psycho- terials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers
logische Faktoren wie eine geringe Er- einzuholen.
Bislang sind nur wenige Medikamen- folgserwartung oder die Befürchtung ei- Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der
te zur Pharmakotherapie der Alkohol- ner eventuellen „Suchtverlagerung“ be- Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/
abhängigkeit zugelassen, einige andere teiligt sein. Die Prüfung eigener Vorbe- licenses/by/4.0/deed.de.
Substanzen, die überwiegend aus ande- halte, das offene Ansprechen etwaiger Be-
ren medizinischen Indikationsbereichen denken des Patienten und dessen Betei- Literatur
stammen, wie Baclofen, Topiramat, Vare- ligung an einer gemeinsamen Entschei-
niclin oder Gabapentin, könnten künftig dungsfindung sind im Bereich der An- 1. Addolorato G, Caputo F, Capristo E et al (2002)
Baclofen efficacy in reducing alcohol craving
eine größere Rolle spielen. Die neuro- ti-Craving-Behandlung von besonderer and intake: a preliminary double-blind study
chemischen Effekte und Grundlagen der Bedeutung.
Der NervenarztÜbersichten
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