Pilzinfektionen bei Schwerkranken Aktuelle Therapieempfehlungen - Medizinische Klinik
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Medizinische Klinik Abteilung II, Hämatologie, Onkologie, Klinische Immunologie und Rheumatologie Pilzinfektionen bei Schwerkranken Aktuelle Therapieempfehlungen PD Dr. med. Maximilian Christopeit © UNIVERSITÄTSKLINIKUM TÜBINGEN.
Interessenskonflikte
Nichthonorierte Expertenrolle/ Beratung Ständige Impfkommission STIKO am RKI
Kommission für Krankenhaushygiene und
Infektionsprävention KRINKO am RKI
Honorar als Gastherausgeber Springer Nature „Der Onkologe“
Reiseunterstützung BMS/ Celgene, Takeda, GILEAD
Advisory Boards GILEAD, JAZZ, MSD, Pfizer, Shionogi, AbbVie,
Takeda
LKP Klinische Prüfungen AMLSG, HOVON, AbbVie, Astellas, Shire
2 Maximilian Christopeit
Welcher Keim ist ursächlich für diese Läsionen? • 54jährige Patientin • Leukozytose, CrP, abdominelle Beschwerden • Zustand nach Chemotherapie wegen Akuter Myeloischer Leukämie • 1x Bakteriämie Actinomyces odontolyticus • Punktion der Leberherde: Nekrose • Genetisch Rhizomucor pusillus • Negativ für Aspergillus spp., Candida spp., Actinomyces spp. und Cryptococcus spp. • OP-Präparat blutendes Jejunumulkus: transmurale ischämische Schädigung, konsekutiv gedeckte Perforation, ausgeprägte fibrinös-eitriger Serositis • In Nekrose in Gefäßen reichlich Mucor und weitere Sprosspilzkomponente 3 Maximilian Christopeit
Deviation professionelle Christopeit et al. Mycoses 2013 4 Maximilian Christopeit
Behandlung Mucor Risikofaktoren Immunsuppression (AML-Behandlung, ALL-Behandlung, SAA, Chemotherapie, Stammzelltransplantation, HIV, Steroidgebrauch, Diabetes mellitus, Verbrennungsopfer, Intensivstationsaufenthalt, …) Anamnesekomponente – Landwirtschaft, Straßenbau, … • Liposomales Amphotericin B 7,5mg/kg KG • präemptive Therapie • kombiniert mit Isavuconazol • Ausgang ungewiß • bei Erhalt der Bildgebung • Signifikante Verzögerung der • eine Woche vor Erhalt der PCR Therapiefortsetzung 5 Maximilian Christopeit
These
• Alternde Bevölkerung
• Zunehmende Mobilität
• Zunehmende Chronifizierung
früher tödlicher Erkrankungen
• Resultat: Zunahme seltener
Infektionskrankheiten, inklusive
Mucor
Cornely et al. The Lancet Infectious Diseases 2019
6 Maximilian Christopeit
Cornely et al. The Lancet Infectious Diseases 2019 7 Maximilian Christopeit
Cornely et al. The Lancet Infectious Diseases 2019 8 Maximilian Christopeit
Ambiload, Cornely et al. CID 2007 3 mg/kg vs 10 mg/kg LAmB 100 Patienten x 2 82% Power, um HR 2,33 zu detektieren Primary response assessment durch independent review board 9 Maximilian Christopeit
Toxizitäten Liposomales Amphotericin B
Nephrotixizität unter Liposomalem Amphotericin B
• 10% bei Aspergillusdosis 3mg/kg KG
• 27% bei 10 mg/kg KG
• meßbar
• vorhersagbar
• reversibel
• Risiko-Nutzen-Analyse transparent durchführbar
Cornely et al. CID 2007
10 Maximilian ChristopeitRisikofaktoren Schimmelpilzinfektionen insgesamt • Inzidenzen von 5% und mehr • Neutropenie ( 7 Tage) • Allogene Blutstammzelltransplantation • Lungentransplantation • Inzidenzen von 1%-5% • Autologe Stammzelltransplantation • Herz-, Leber-, Dünndarm-, Pankreastransplantation • Tumortherapie mit stark T-Zell-immunsupprimierenden Medikamenten (insbesondere Alemtuzumab) • Prolongierte künstliche Beatmung, insbesondere bei ARDS und hohem Beatmungsdruck • Inzidenzen von 0,3 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent für >3 Wochen) • Nierentransplantation • Influenza- und RSV-Infektioinen • Lungengerüsterkrankungen (COPD, zystische Fibrose) • Diabetes mellitus 11 Maximilian Christopeit
Manifestationen der invasiven Aspergillose • Lunge 80%-90% • ZNS 5%-40% • Nasennebenhöhle 5%-10% 12 Maximilian Christopeit
13 Maximilian Christopeit
Diagnose AML Chemotherapie mit “7 + 3”, Tu-Lyse, ANV Panzytopenie über letzlich 8 Wochen
Typische Kumulation von Problemen • anhaltende Panzytopenie • febril nach vier Tagen breiter antibiotischer Abdeckung und Prophylaxe mit Posaconazol p.o. Tabletten • akutes Nierenversagen • Mukositis 15 Maximilian Christopeit
Typische Kumulation von Problemen • anhaltende Panzytopenie • febril nach vier Tagen breiter antibiotischer Abdeckung und Prophylaxe mit Posaconazol p.o. Tabletten • akutes Nierenversagen • Mukositis 16 Maximilian Christopeit
Refraktäre AML Infiltration mit Plasmazellen ohne Atypien “passend zu mitgeteilter Aspergillose”
Typische Kumulation von Problemen • anhaltende Panzytopenie • febril nach vier Tagen breiter antibiotischer Abdeckung und Prophylaxe mit Posaconazol p.o. Tabletten • akutes Nierenversagen • Mukositis • geplante allogene Stammzelltransplantation bei refraktärer Erkankung nach Salvagetherapie im Rahmen der SAFEVEN-Studie (Safety of Venetoclax and Decitabine, IIT Tübingen, PI Max Christopeit) • Konditionierung ggf. mit FLAMSA – Busulfan AUC 80, Fludarabin, ATG, matched unrelated donor 19 Maximilian Christopeit
Typische Kumulation von Problemen • anhaltende Panzytopenie • febril nach vier Tagen breiter antibiotischer Abdeckung und Prophylaxe mit Posaconazol p.o. Tabletten • akutes Nierenversagen • Mukositis • geplante allogene Stammzelltransplantation bei refraktärer Erkankung nach Salvagetherapie im Rahmen der SAFEVEN-Studie (Safety of Venetoclax and Decitabine, IIT Tübingen, PI Max Christopeit) • Konditionierung ggf. mit FLAMSA – Busulfan AUC 80, Fludarabin, ATG, matched unrelated donor 21 Maximilian Christopeit
ECIL-6 recommendations for first-line treatment of invasive aspergillosis 22 Maximilian Christopeit
Warum mit Isavuconazol ein weiteres Triazol…
Posaconazol Voriconazol
• Medikamenteninteraktionen • Medikamenteninteraktionen
• Zulassung außerhalb Prophylaxe bei • Hepatotoxizität
Amphotericin-B-Unverträglichkeit oder – • Neurotoxizität
Refraktärität – insbesondere psychische Symptome,
– hier hielten theoretische Überlegungen von Halluzinationen
Gebrauch von Amphotericin ab
• Dermale Toxizität, Photosensibilität
• Medikamenteninteraktionen • Kardiotoxizität
• Hepatotoxizität – Risiko der QT-Zeit-Verlängerung
• Kardiotoxizität
– Risiko der QT-Zeit-Verlängerung
23 Maximilian ChristopeitMoment… Azole… teils starke Inhibitoren von CYP3A4 Petri. Deutsches Ärzteblatt 2017 24 Maximilian Christopeit
Beispiel Venetoclax und Posaconazol Agarwal Clinical Therapeutics 2017 25 Maximilian Christopeit
Patient mit transformiertem MPN, FLT3ITDhigh, IDH2-
Mutation, atraumatische Milzruptur
… und aktiver Tuberkulose
Gegen die Tuberkulose:
Rifampicin, Isoniazid/ Pyridoxin, Pyrazinamid, Ethambutol
Therapieoptionen?
26 Maximilian ChristopeitRifampicin induziert CYP3A4 Vermeidung gleichzeitiger Medikation mit Acalabrutinib, Ibrutinib, Idelalisib Reduktion der AUC von Venetoclax um 71% Posaconazol indiziert Posaconazol reduziert Spiegel von Rifampicin…. 27 Maximilian Christopeit
AML-Patientin Jahrgang 1970
• Erstdiagnose AML mit Monosomie 7, Juni 2016
• Induktionschemotherapie mit Cytarabin, Daunorubicin, Cladribin
– komplette Remission
• Induktionschemotherapie mit Cytarabin, Mitoxantron
– komplette Remission
• hämatologisch
• durchflußzytometrisch
• zytogenetisch
28 Maximilian ChristopeitGrimwade et al. Blood 2010 29 Maximilian Christopeit
Konsolidierung: Allogene Stammzelltransplantation
• Spenderin HLA-idente Schwester, Jahrgang 1964
• Spenderin und Patientin CMV IgG positiv
• September 2016 Konditionierung
– Fludarabin 5 x 30 mg/m²
– Busulfan AUC 80 mg/l*h
– ATG 30 mg/kg KG
• Transplantation von 11,2 x 106 CD34+ PBSZ/ kg KG
• GvHD-Prophylaxe
– Ciclosporin A
– Mycophenolat
– Immunglobuline
– Metronidazol
30 Maximilian ChristopeitAntiinfektive Prophylaxe • Ciprofloxacin 2x500 mg p.o. • Aciclovir 3x400 mg p.o. • Trimethoprim/ Sulfamethoxazol 2x800/160 mg p.o. Dienstags, Freitags • Micafungin 100 mg i.v. → Posaconazol 300 mg p.o. 31 Maximilian Christopeit
Verlauf
• Fieber in der Neutropenie
– empirische Antibiose mit Ceftazidim und Daptomycin
• Engraftment
– Leukozyten Tag 9 nach Stammzelltransplantation
– Thrombozyten Tag 15 nach Stammzelltransplantation
• CMV-Reaktivierung
– Valganciclovir
• unklare Thrombozytopenie
32 Maximilian Christopeit500
450 442
400
350
300 305 299
250
200
185
150
125
100
84
66 59 55
50 44 47 46
34
25 33
0
ASAT ALAT GGT
• diuretikarefraktäre Gewichtszunahme
• Leberdruckschmerz
• Spuren von Aszites
• Bilirubinanstieg? Verlauf der Leberwerte?
33 Maximilian ChristopeitMassiver Aszites, Einschränkung der Lebersynthese (Quick 44%), Lebergefäße frei perfundiert 34 Maximilian Christopeit
Spätes Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS/ VOD)?
600 Beginn mit Defibrotide 25mg/kg*d
500 508
442
400
364
300 305 299
200
185
125
100
84
66 59 55
44 47 46 44
34
25 33
0
ASAT ALAT GGT
35 Maximilian ChristopeitErneuter Aszites
1000
Beginn mit Defibrotide 25mg/kg*d
900 921
800 786
775
737
700
600
566
500 508 521 509
466 452
442 442
400 403
364 379
300 305 299
transjuguläre Leberbiopsie
200 185
125
100 84
66 59 55 47 46 47 47 49 47
34
25 44
33 44 44 40
0
ASAT ALAT GGT
36 Maximilian ChristopeitSinusoidales Obstruktionssyndrom 37 Maximilian Christopeit
Risikofaktoren SOS/ VOD
• refraktäre Erkrankung
• älterer Patient
• männliches Geschlecht
• Cyclophosphamid in Konditionierung
• Busulfan vor Cyclophosphamid in Konditionierung
• männliches Geschlecht
• heptatotoxische Medikation
– Ciclosporin A
– Voriconazole, Posaconazol
– hochdosierte Immunglobuline
– Gemtuzumab Ozogamicin
• myeloablative Konditionierung
• mismatch Transplantation
• Knochenmarktransplantation
• genetische Prädisposition
38 Maximilian ChristopeitRestitutio ad integrum
1000
Beginn mit Defibrotide 25mg/kg*d
900 921
800
775 786 transjuguläre Leberbiopsie
737
700
600
566
500 508 521 509
466 452
442 442
400 403
364 379
300 305 299 309
292
227
200 185
157 173
125 144
100 116
84 89 68 70 89
72 83
72
66 59 55 47 46 47 47 49 47 47 64 54 54 45
34
25 44
33 44 44 40 38 31
0
ASAT ALAT GGT
39 Maximilian ChristopeitZusammenfassung • Reduktion der Infektionsmortalität durch • Prophylaxen • gute Diagnostik und • schnelle antiinfektive Therapie • Medikamenteninteraktionen verlangen nach interdisziplinärer Zusammenarbeit • HOHE Streuung der Medikamentenspiegel in den einzelnen Individuen • Spiegelmessungen/ therapeutisches Drugmonitoring sehr hilfreich • Therapeutische Spiegel? 40 Maximilian Christopeit
Medizinische Klinik Abteilung und Lehrstuhl II, Hämatologie, Onkologie, Klinische Immunologie und Rheumatologie PD Dr. med. Maximilian Christopeit © UNIVERSITÄTSKLINIKUM TÜBINGEN.
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