Polygenic Risk Score-Medizinisch ...
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▷ Monogenetische Faktoren sind zum Beispiel pathogene
Varianten in BRCA1 oder BRCA2. ▷ Polygenetische Faktoren
MGZ
sind sogenannte SNPs (englisch: single nucleotide poly-
morphism), das sind Sequenzvarianten, die einzeln einen
minimalen Effekt auf das Brustkrebsrisiko haben. Ihr kombinierter
Effekt ist der Polygene Risko Score (PRS).
Polygenic Risk Score –
Mammakarzinomrisiko
Genetische Faktoren leisten einen
Beitrag zum Brustkrebsrisiko
Bei der Bestimmung des Polygenic Risk Score (PRS) werden
definierte SNPs analysiert und ausgewertet. Die Qualität eines
PRS wird als AUC (englisch: area under the curve) angege-
ben. Die AUC gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der für Brust-
krebspatientinnen ein höheres Risiko errechnet wird als für
Gesunde. Werte von 0,5 bedeuten, dass der PRS für beide
Gruppen das gleiche Risiko vorhersagt (keine Diskriminierung).
Werte von 1,0 bedeuten, dass der PRS nur bei Brustkrebs-
patientinnen eine Risikoerhöhung errechnet.
Es gibt unterschiedliche PRS, die sich in der
Anzahl der SNPs unterscheiden
▷ Mavaddat 307 SNPs, AUC 0,66
▷ Allelica 577113 SNPs, AUC 0,67
Risikostratifizierung mittels konventioneller
Risikofaktoren (SCORE)
Neben monogenetischen Faktoren leistet der PRS einen Bei-
trag, erklärt aber nicht das ganze verbliebene Risiko. Geneti-
sche Veränderungen in BRCA1 oder BRCA2 erklären ca. 25 %
des familiären Risikos, weitere 18 % werden durch den PRS mit
den hier angegebenen AUCs definiert.
Weitere Risikofaktoren sind die Gewebedichte, hormonelle
Faktoren und einiges andere mehr. Die wichtigsten Faktoren
werden in dem Risikokalkulator BOADICEA zusammengeführt.
Folgende Parameter werden hier berücksichtigt:
▷ Familienanamnese, Alter bei Brustkrebserkrankung
▷ Pathogene Veränderungen in BRCA1, BRCA2 und
anderen Genen
▷ Werte des PRS (z-Score)
▷ Histologische Befunde
22 Poputalion
Fraction of cases for Breast Cancer (%)
10 20 Tested Individual
BC Patientin mit pathogener PALB2 BC Patientin mit pathogener PALB2 18
Noncarriers Variante und niedrigem PRS Variante und hohem PRS
16
8 14
12
10
BRCA1 8
6
Probability density
CHEK2 ATM 6
BRCA2 5
PALB2 2
4 0
0 20 40 60 80 100
Percentile of PRS
2
22 Poputalion
Fraction of cases for Breast Cancer (%)
20 Tested Individual
0 18
0 20 40 60 80 100 16
14
Breast cancer risk by age 80 y, %
12
10
8
Bild: Risikoverteilung für Brustkrebs in Abhängigkeit vom PRS für unterschiedliche Patien-
6
tengruppen: Non Carriers: Verteilung in der Allgemeinbevölkerung ohne pathogene 5
Varianten in BRCA oder den anderen Genen. Risikoverteilung bei pathogener Mutation 2
in einem der Gene CHEK2, ATM, PALB2, BRCA1 oder BRCA2 in Abhängigkeit von PRS. 0
0 20 40 60 80 100
(adaptiert nach: Gallagher et al., JAMA Netw Open, 2020, 3: e208501)
Percentile of PRS
Zur Erfassung eines hohen Risikos leistet
der PRS in folgenden Konstellationen einen
Beitrag:
▷ Vorliegen einer pathogenen Variante in CHEK2
oder ATM, für die an sich keine Hochrisikovorsorge
empfohlen wird
▷ Brustkrebs vor dem 45. Lebensjahr ohne Nachweis
einer pathogenen Variante in BRCA1, BRCA2
oder PALB2
▷ BOADICEA-Berechnungen bei positiver Familien-
anamnese ohne Nachweis pathogener Varianten
Wann sollte eine Analyse des PRS nicht
erfolgen?
▷ Ohne Analyse der monogenetischen Formen, dies
kann zu einer völlig falschen Risikoeinschätzung
führen, vor allem dann, wenn der PRS ein niedriges
Risiko zeigt.
NGS-basierte molekulargenetische Brust-
krebsdiagnostik am MGZ
Mit den aktuellen Änderungen im EBM (Einheitlichen Bewer-
tungsmaßstab für gesetzlich versicherte PatientInnen) sind
wir bei der Abklärung einer erblichen Brust- und Eierstock-
krebserkrankung mittels Next Generation Sequencing (NGS)
nicht mehr wie bisher auf die Analyse von 5 Genen beschränkt.
Alle Anforderungen zur Abklärung erblicher Tumorerkran-
kungen erfolgen über ein Gen-Panel, das über 120 Gene,
für die eine Assoziation zu erblichen Tumorerkrankungen
Poputalion Breast Cancer (BrCa) beschrieben ist, beinhaltet. In der Analyse und für den
Tested Individual
3 fold increased risk Befund werden die in der Analyse angeforderten Gene aus-
4 fold or higher risk
gewertet. Sollte sich in einem anderen Gen eine Verände-
Frequency
rung finden, die mit einem erhöhten Tumorrisiko assoziiert ist,
wird dieser Befund mitgeteilt, wenn der Patient/die Patientin
in der Einverständniserklärung erklärt hat, dass er/sie über
Nebenbefunde informiert werden will.
-3 -2 -1 0 1 2 3
Genetic Risk
Polygenic Risk Score Testing Details
Poputalion Breast Cancer (BrCa)
Tested Individual
3 fold increased risk
4 fold or higher risk
Frequency
MGZ
-3 -2 -1 0 1 2 3
Genetic Risk
Polygenic Risk Score Testing DetailsQualität der NGS-Analyse im MGZ
▷ NGS-Analyse von über 120 Tumorgenen aus Blut oder Tumor,
Auswertung je nach Fragestellung
▷ Vollständige Erfassung von Deletionen und Duplikationen für
alle Gene
▷ Zur korrekten Risikoerfassung bei Frauen mit Brustkrebs zusätzliche
Analyse und Auswertung des PRS von Allelica
▷ In speziellen Fällen weiterführende Analyse hinsichtlich seltener
Mutationsmechanismen durch RNA-basierte Expressionsanalyse
▷ Reevaluierung unklarer Sequenzvarianten in regelmäßigen
Abständen
Genetische Beratungsstellen,
Anforderungsformulare
und weitere hilfreiche Informationen:
www.mgz-muenchen.de
MGZ
Medizinisch Genetisches Zentrum
Prof. Dr. med. Dipl.-Chem. Elke Holinski-Feder
PD Dr. med. Angela Abicht
Fachärztinnen für Humangenetik, MVZ
Bayerstraße 3 - 5 | D-80335 München
Telefon +49 (0)89 / 30 90 886 - 0 | Fax - 66
info@mgz-muenchen.de | www.mgz-muenchen.deSie können auch lesen
