Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie - eine Übersicht - Deutsche Diabetes Gesellschaft

 
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Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie - eine Übersicht - Deutsche Diabetes Gesellschaft
ZEITSCHRIFT FÜR PRAKTISCHE AUGENHEILKUNDE
                                                & AUGENÄRZTLICHE FORTBILDUNG

                                                SEPTEMBER 2021 | 42. JAHRGANG | 9. HEFT

        Stadieneinteilung und Therapie
       der diabetischen Retinopathie und
         Makulopathie – eine Übersicht
                     Teil 2
                (Staging and treatment of diabetic retinopathy
                    and maculopathy – an overview. Part 2)

                 KLAUS D. LEMMEN 1­, HANSJÜRGEN AGOSTINI 2, BERND BERTRAM 3,
                  NORBERT BORNFELD 4, HANS-PETER HAMMES 5, GEORG SPITAL 6,
                            MICHAEL W. ULBIG 7, FOCKE ZIEMSSEN 8

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Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie - eine Übersicht - Deutsche Diabetes Gesellschaft
AUGENÄRZTLICHE FORTBILDUNG                           CME

     Stadieneinteilung und Therapie
    der diabetischen Retinopathie und                                                                                          CME
      Makulopathie – eine Übersicht
                                                                                                                                cme.kaden – verlag.de

                  Teil 2
            (Staging and treatment of diabetic retinopathy
                and maculopathy – an overview. Part 2)

             KLAUS D. LEMMEN 1­, HANSJÜRGEN AGOSTINI 2, BERND BERTRAM 3,
                                                                                                                 Schlüsselwörter: Diabetische
              NORBERT BORNFELD 4, HANS-PETER HAMMES 5, GEORG SPITAL 6,
                                                                                                                 Retinopathie, diabetische
                        MICHAEL W. ULBIG 7, FOCKE ZIEMSSEN 8
                                                                                                                 Makulopathie, Diabetes
                                                                                                                 mellitus, Makulaödem, Laser­-
                                                                                                                 koagulation, VEGF-Inhibitoren

Zusammenfassung: Die Initiativgruppe                         Summary: The initiative group „Early Diagno-        Keywords: Diabetic retino-
„Früherkennung diabetischer Augenerkran-                     sis of Diabetic Eye Diseases“(IFDA) and the         pathy, diabetic maculopathy,
kungen“(IFDA) und die Arbeitsgemeinschaft                    working group „Diabetic Eye Diseases“ of the        diabetes mellitus, macular
                                                                                                                 edema, laser coagulation,
„Diabetische Augenerkrankungen“ der Deut-                    German Diabetes Association (AGDA) sum-
                                                                                                                 VEGF inhibitors
schen Diabetes-Gesellschaft (AGDA) fassen                    marize in this article important facts about dia-
im vorliegenden Beitrag wichtige Fakten zur                  gnosis and stage-appropriate therapy of dia-
Diagnostik und stadiengerechten Therapie                     betic retinopathy and maculopathy and refers
der diabetischen Retinopathie und Makulo-                    to further literature.
pathie zusammen und geben Hinweise auf
weiterführende Literatur.

Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)                  Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)         Unabhängigkeitserklärung der
                                                                                                                 Autoren: Die Autoren versichern,
                                                                                                                 dass sie keine Verbindungen zu
                                                                                                                 einer der Firmen, deren Namen
Diabetische Makulopathie                                     es durch Permeabilitäts­störungen und/oder          oder Produkte in dem Artikel
                                                                                                                 auf­geführt werden, oder zu einer
                                                             Kapillarokklusion der perimakulären Gefäße          Firma, die ein Konkurrenzprodukt
                                                                                                                 vertreibt, unterhalten. Die Autoren
   Von einer diabetischen Makulopathie                       zu einem diabetischen Makulaödem (DMÖ),             unterlagen bei der Erstellung des
                                                                                                                 Beitrages keinerlei Beeinflussung.
sind 6% bzw. 10 % der Menschen mit Typ-2-                    das sowohl bei der proliferativen als auch          Es lagen keine kommerziellen
bzw. Typ-1-Diabetes betroffen. Dabei kommt                   der nicht-proliferativen Form der diabeti-          Aspekte bei der inhaltlichen
                                                                                                                 Gestaltung zugrunde.
                                                             schen Retinopathie auftreten kann. Es ist           Sofern in dieser Zeitschrift
1
  Augenarztpraxis, Düsseldorf                                definiert als umschriebene Zone mit einer           eingetragene Warenzeichen,
2
  Universitätsaugenklinik Freiburg                                                                               Handelsnamen und Gebrauchs­
3
  Augenarztpraxis, Aachen                                    Netzhautverdickung kombiniert mit intrareti-        namen verwendet werden, auch
4
  Augenarztpraxis, Düsseldorf                                                                                    wenn diese nicht als solche
5
  V. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim
                                                             nalen Blutungen sowie harten Exsudaten am           gekennzeichnet sind, gelten die
                                                                                                                 entsprechenden Schutz­
6
  Augenzentrum am St. Franziskus-Hospital Münster            hinteren Augenpol, meist temporal der Fovea.        bestimmungen.
7
  Augenklinik des Klinikums rechts der Isar der TU München
8
  Universitätsaugenklinik Tübingen                           Harte Exsudate sind dabei ein unspezifisches

Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)                                  © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH                             457
Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie - eine Übersicht - Deutsche Diabetes Gesellschaft
CME     K. D. LEMMEN ET AL.: STADIENEINTEILUNG UND THERAPIE DER DIABETISCHEN RETINOPATHIE UND MAKULOPATHIE

                                    Zeichen der Gefäßschädigung, sie treten ver-      Therapie des diabetischen
                                    mehrt bei arterieller Hyper­tension auf.          Makulaödems
                                       Eine Therapieindikation besteht bei „kli-
                                    nisch signifikantem“ ( = visusbedrohendem)           Bei einem klinisch nicht signifikanten dia-
                                    Makulaödem (KSMÖ). Dieses liegt vor, wenn         betischen Makulaödem sollte zunächst ledig-
                                    eines der folgenden Kriterien der „Early Treat-   lich eine Kontrolle nach 3 Monaten stattfin-
                                    ment of Diabetic Retinopathy Study“ („ETDRS“)     den. Eine Therapie ist nicht erforderlich.
                                    erfüllt ist:                                         Ist das diabetische Makulaödem klinisch
                                    n	Netzhautödem im Zentrum der Makula             signifikant, ist eine weitere Differenzierung
                                       oder bis zu 500 μm entfernt davon,             notwendig. Relevant ist dabei, ob die Fovea
                                    n	harte Exsudate im Zentrum der Makula           beteiligt ist oder nicht:
                                       oder innerhalb von 500 μm vom Zentrum
                                       der Makula entfernt mit Ödem der umge-         Netzhautverdickung ohne Beteiligung
                                       benden Netzhaut,                               der Fovea
                                    n	Netzhautödem mit der Fläche mindestens

                                       eines Papillendurchmessers, das zumin-            Solange die Fovea nicht beteiligt und der
                                       dest teilweise in einer Zone von der Flä-      Visus durch das diabetische Makulaödem
                                       che eines Papillendurchmessers um das          nicht beeinträchtigt ist (Abbildung 10), sollte
                                       Zentrum der Makula liegt.                      man zunächst nur den Verlauf beobachten.
                                                                                         Bei einer visusbedrohenden Verschlech-
                                                                                      terung ist zu bedenken, dass die ETDRS-­
               Tabelle 1: Ablaufschema zur Therapie des diabetischen Makula­          Studie nachgewiesen hat, dass eine „focal-
               ödems mit Visusminderung
                                                                                      grid“-Laserkoagulation auch bei Makulaödem
                                                                                      ohne Foveabeteiligung das Risiko eines mä-
                                                                                      ßigen Visusverlustes signifikant reduziert und
                                Diabetisches Makulaödem
                                                                                      den Anteil der Patienten mit partieller oder
                                                                                      vollständiger Resorption des Makulaödems
                                     Klinisch signifikantes                           signifikant erhöht [23].
                                         Makulaödem                                      Eine Cochrane-Übersichtsstudie klassifi-
                                                                                      zierte die Evidenz eines positiven Effekte der
                        Nein                                 Ja                       ETDRS-„focal-grid“-Laserkoagulation als „mo-
                                                                                      derate“ [24], dennoch wird dieses Vorgehen
                                                       Fovea­                         in den US-„Preferred Practice Patterns“ als
                                                     beteiligung                      „strong recommendation“ bewertet. Auch in
                                                                                      den Guidelines des „Royal College of Ophthal-
                                              Nein                     Ja             mologists“ wird bei „non center involving ma-
                                                                                      cular oedema“ eine Laserkoagulation als „UK
                                         Abwartendes                                  current best practice“ empfohlen [7, 9].
                                        Vorgehen oder               IVOM eines           Der Nutzen der Therapie mit VEGF-Inhibi-
                   Keine Therapie
                                       evtl. fokale Laser-        VEGF-Hemmers        toren in dieser Situation ist bisher nicht unter-
                                          koagulation
                                                                                      sucht und sie sollte deswegen nicht erfolgen.

  458   © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH                                    Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)
Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie - eine Übersicht - Deutsche Diabetes Gesellschaft
K. D. LEMMEN ET AL.: STADIENEINTEILUNG UND THERAPIE DER DIABETISCHEN RETINOPATHIE UND MAKULOPATHIE                             CME

„Focal-grid“-Laserkoagulation                    folgen. Dabei wird gezielt („focal“) im Bereich
  Die Indikation für eine „Focal-grid“-Laser-    der Mikroaneurysmen oder intraretinalen Blu-
koagulation besteht, wenn eine Leckage aus       tungen gelasert und / oder gitterförmig („grid“)
                                                                                                       Eine „Focal-Grid“-Laser­
Mikroaneurysmen mit Blutungen vorliegt, die      in den Zonen, in denen ein Ödem vorliegt.
                                                                                                       koagulation kann erfolgen,
mehr als 500 µm von der fovealen avaskulären     Dabei ist eine Expositionszeit von 0,1 – 0,2 Se-
                                                                                                       wenn eine Leckage aus
Zone entfernt ist und die Progression nach       kunden und eine Herdgröße von 100 – 200 µm            Mikroaneurysmen mit
zentral zeigt.                                   angezeigt. Die Intensität der Laserherde soll         Blutungen vorliegt, die mehr
  Ziel der Behandlung ist es, zu verhindern,     gering mit nur leichter Grau- bis zarter Weiß-        als 500 μm von der fovealen
dass das progressive perifoveale Ödem die        färbung sein. Der Spotabstand sollte mehr als         avaskulären Zone entfernt ist
                                                                                                       und die Progression nach
Fovea erreicht und so auf Dauer eine Anti-       eine Herdgröße betragen (Abbildung 11).
                                                                                                       zentral zeigt.
VEGF-Therapie notwendig macht.                      Bei der Platzierung ist zu bedenken, dass
  Ist die Fovea nicht beteiligt (Abbildung 10)   sich Lasernarben im Laufe von Jahren ver-
kann eine „Focal-grid“-Laserkoagulation er-      größern und damit auch in Richtung Fovea

 Abbildung 10: Klinisch signifikantes diabetisches Makulaödem mit intraretinalen Blutungen sowie
 harten Exsudaten am hinteren Augenpol ohne Foveabeteiligung: Fundusfoto (oben), OCT (unten):
 temporal der Fovea Netzhautverdickung, in den mittleren Netzhautschichten harten Exsudaten
 (inklusive Reflexschatten) und Blutungen.

 Abbildung 11: Laserkoagulation „focal-grid“ bei klinisch signifikantem diabetischem Makulaödem ohne
 Foveabeteiligung: gezielt bei Mikroaneurysmen, gitterförmig im Bereich umschriebener Ödemareale

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CME       K. D. LEMMEN ET AL.: STADIENEINTEILUNG UND THERAPIE DER DIABETISCHEN RETINOPATHIE UND MAKULOPATHIE

                                         ausdehnen können [25]. Im Zweifelsfalle ist     von noch 0,8 und besser sehr hilfreich [26].
                                         daher der Therapiemodus zu wechseln und         Untersucht wurden 3 Gruppen: Eine Patien-
                                         eine IVOM zu empfehlen. Eine Kontrolle soll     tengruppe wurde primär mit Aflibercept und
                                         nach 2 – 3 Monaten durchgeführt werden.         eine zweite mit Laserkoagulation behandelt.
                                         Eine erneute Laser­koagulation soll frühes-     Bei der dritten Gruppe wurde zunächst nur
                                         tens nach 3 Monaten erfolgen.                   beobachtet und erst bei Visusverschlechte-
                                                                                         rung mit Aflibercept therapiert. Nach 2 Jahren
                                         Netzhautverdickung mit Beteiligung              Verlaufsbeobachtung fand sich zwischen den
                                         der Fovea                                       drei Gruppen bezüglich des Visus kein signi-
 Eine intravitreale Anti-VEGF-                                                           fikanter Unterschied. Die Autoren empfehlen
 Therapie soll laut                         Bei Makulaödem mit Beteiligung der Fo-       daher, bei einem Visus von 0,8 und besser
 „Protocol V“-Studie erst                vea (Abbildung 12) und einem Visus von unter    zunächst mit dem Beginn der Therapie abzu-
 ab einem Visus unter 0,8
                                         0,8 bzw. bei deutlicher Verschlechterung ei-    warten, bis sich die Sehschärfe verschlechtert.
 erfolgen.
                                         nes Ausgangsvisus ≥ 0,8 sollte primär eine         Entsprechend soll erst ab einem Visus
                                         intravitreale Anti-VEGF-Therapie durchge-       unter 0,8 eine intravitreale Anti-VEGF-Thera-
                                         führt werden. Zugelassen sind hierfür Ranibi-   pie erfolgen. Eine solche Therapie sollte nicht
                                         zumab und Aflibercept, „Off Label“ wird auch    erfolgen, wenn aufgrund morphologischer
                                         Bevacizumab eingesetzt.                         Befunde (ausgedehnte Ischämien oder Ver-
                                                                                         narbungen) eine Besserung des Visus nicht
                                         Anti-VEGF-Therapie beim                         möglich ist, oder wenn die Sehschärfe schon
                                         diabetischen Makulaödem                         weniger als 0,05 beträgt.

                                         Therapiebeginn                                  Bevacizumab oder Ranibizumab
                                            Bei der Frage nach dem Therapie-Beginn       oder Aflibercept?
                                         sind die Ergebnisse der DRCR.net-Studie            Die Frage nach dem „richtigen“ Medika-
                                         „Protocol V“ an Patienten mit einem die Fovea   ment wurde durch die DRCR.net-Studie
                                         beteiligenden Makulaödem und einem Visus        „Protocol T“ geprüft, die über 2 Jahre den

                                 Abbildung 12: Klinisch signifikantes diabetisches Makulaödem mit intraretinalen Blutungen sowie
                                 harten Exsudaten am hinteren Augenpol mit Foveabeteiligung: Fundusfoto (oben), OCT (unten)
                                 massives zystoides intraretinales Ödem mit beginnender Desorganisation der Photorezeptorenschicht
                                 zentral

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Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie - eine Übersicht - Deutsche Diabetes Gesellschaft
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Visusverlauf nach Bevacizumab- oder Ranibi-         RETAIN-Studie beschreibt, dass hierbei im
zumab- oder Aflibercept-Therapie analysiert         Vergleich mit „PRN“ über 2 Jahre bei gleich
hat. Für das Gesamt-Kollektiv ergab sich kei-       guten Visusergebnissen die Zahl der Kon­
ne signifikante Differenz beim End-Visus,           trolluntersuchungen reduziert, die der Injek-
lediglich in der Subgruppe „Ausgangsvisus           tionen jedoch erhöht ist [32, 33]. Aktuelle
≤ 0,4“ war Aflibercept Bevacizumab signifi-         nicht randomisierte Studien mit kleiner Fall-
kant überlegen [27].                                zahl bestätigen zwar den Trend zur Reduk-       Die Anti-VEGF-Therapie des
                                                    tion der Kontrolluntersuchungen, es bleiben     diabetischen Makulaödems
Richtige Behandlungsstrategie                       jedoch die Ergebnisse prospektiv randomi-       sollte mit initial zunächst
führt zum Erfolg                                    sierter Studien mit ausreichender Fallzahl      6 Injektionen begonnen
                                                                                                    werden.
    Wesentlicher als die Wahl des Medika-           abzuwarten [33]. Zu berücksichtigen ist hier-
ments ist für den Erfolg einer Anti-VEGF-The-       bei auch, dass die Wiederbehandlung mit
rapie die Frage nach der Behandlungsstrate-         „Treat & Extend“ bei einer häufig beidseiti-
gie des diabetischen Makulaödems:                   gen Erkrankung schwer zu steuern ist.
    Die Anti-VEGF-Therapie sollte mit initial zu-
nächst 6 Injektionen begonnen werden.               Steroidtherapie beim
Nach der 4. IVOM sollte eine Kontrolle erfol-       diabetischen Makulaödem
gen. Abhängig vom Verlauf (PRN) sollten die
Injektionen solange fortgeführt werden, wie            Bei einer unzureichenden Visusverbesse-
                                                                                                    Bei einer unzureichenden
eine Verbesserung zu erwarten ist [4].              rung von ≤ 5 Buchstaben trotz intravitrealer
                                                                                                    Visusverbesserung von
    Vor allem die Studien RESTORE [28],             Therapie mit verschiedenen VEGF-Hemmern         ≤ 5 Buchstaben trotz
DRCR.net-Protocol I und DRCR.net-Protocol T         kann abhängig vom Befund nach 6 – 12 Mo-        intravitrealer Therapie mit
zeigten, dass durch eine intensive Therapie         naten ein Therapiewechsel zu Steroiden          verschiedenen VEGF-Hem-
mit im Mittel 9 Injektionen im ersten Jahr ein      durchgeführt werden. Diese wirken nicht nur     mern kann abhängig vom
Visus­gewinn von 7 – 12 Buchstaben zu erzielen      auf VEGF, sondern auch auf andere Entzün-       Befund nach 6 – 12 Monaten
                                                                                                    ein Therapiewechsel zu
ist [27, 29].                                       dungs-Mediatoren, die das Entstehen und
                                                                                                    Steroiden durchgeführt
    Ergänzend hierzu belegen die „Real Life“-       die Persistenz eines diabetischen Makula­       werden.
Studien „OCEAN“ [30] und „LUMINOUS“ [31],           ödems beeinflussen. Zur Verfügung stehen
dass bei weniger Injektionen im augenärztli-        Dexamethason-­Implantate (für diabetisches
chen Alltag deutlich schlechtere Visusergeb-        Makulaödem eingeschränkt zugelassen)
nisse im ersten Jahr resultieren [30, 31].          oder Fluocinolon-Implantate (für diabetisches
    Erfreulicherweise zeigt sich im Langzeit-       Makulaödem als „Second line“-Medikation
verlauf, dass das durch die intensive Thera-        zugelassen) [4]. Die Einschränkungen erge-
pie des ersten Jahres erzielte gute Ergebnis        ben sich aus den Nebenwirkungen der Ste-
bei fortgeführter Therapie abhängig vom Ver-        roidtherapie wie Katarakt oder Glaukom.
lauf (PRN) über 3 – 5 Jahre gehalten werden            Als Kontraindikation ist auch das Vorlie-
kann. Schon ab dem zweiten Jahr nimmt so-           gen eines defekten Linsen-/IOL-Diaphrag-
wohl die Zahl der Visiten als auch die der In-      mas zu beachten. In dieser Situation kann es
jektionen ab [27 – 29].                             zu einer Luxation des Implantats in die Vor-
    Inwieweit dies den Stellenwert einer „Treat     derkammer mit nachfolgender Hornhautdys-
& Extend“-Strategie relativiert, ist noch nicht     trophie kommen.
geklärt. Die prospektive randomisierte

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                                    Behandlungsstrategie bei intravitrealer            Nach der Gabe eines Fluocinolon-Implan-
                                    Steroidtherapie                                 tats kann ein verzögertes Ansprechen oder
                                       Bei der Therapie mit Steroidimplantaten      frühzeitiges Nachlassen der Wirkung auftre-
                                    erfolgen keine Injektions-Serien, sondern       ten. Daher sollen neben den Kontrollen des
                                    einzelne IVOM abhängig vom Verlauf.             Augeninnendrucks auch im ersten Jahr Wirk-
                                       Aufgrund des Risikos eines steroidindu-      samkeitskontrollen erfolgen, um eine frühe
                                    zierten Glaukoms sollte über den gesamten       additive Therapie zu diskutieren [4].
                                    Wirkungszeitraum der Augeninnendruck kon-
                                    trolliert werden.                               Laserkoagulation als Alternative
                                       Nach der Gabe eines Dexamethason-Im-         beim diabetischen Makulaödem mit
                                    plantats, dessen Wirkungsmaximum bei zirka      Foveabeteiligung
                                    60 Tagen liegt, sollte nach 6 – 8 Wochen eine       Kann aus patientenbezogenen Gründen
                                    Wirksamkeitskontrolle durchgeführt werden,      nicht mit VEGF-Hemmern therapiert werden,
                                    um dabei über eine eventuelle Wiederbe-         kann alternativ eine „Focal-grid“-Laserkoagu-
                                    handlung zu entscheiden. Dabei sollte das       lation erwogen werden: Aufwand und Ne-
                                    Intervall zwischen 2 Behandlungen nicht kür-    benwirkungen sind gering, auch wenn der
                                    zer als 3 Monate sein.                          funktionelle Nutzen gering ist.

      a                                      b                                          c

      d                                      e

  Abbildung 13: Laserkoagulation ergänzend zur Anti-VEGF-Therapie: Nach 6 IVOM chronisches perifoveales Makula­ödem mit
  Progressionstendenz in die Makula. a) Fundusbefund mit Mikroaneurysmen, intraretinalen Blutungen und perifovealem Ödem, b)
  OCT-Dickenkarte mit zentral „trockener“ Fovea, jedoch perifovealem Ödem, c) Fundus zentral und perimakulär „trocken“ nach
  Laserkoagulation, d) Fundus zentral und perimakulär „trocken“ nach Laserkoagulation im Fluoreszenzangiogramm, e) OCT-Quer-
  schnitt: kein Ödem in der Makula nach Laserkoagulation

  462     © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH                               Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)
Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie - eine Übersicht - Deutsche Diabetes Gesellschaft
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  Ergänzend zur Anti-VEGF-Therapie kön-
nen nach 6 Monaten intravitrealer Therapie
anhaltende Leckagen durch perifoveale Mikro­
aneurysmen, die einer „focal-grid“-Koagulation                                                         Behandlungsbedürftige
gut zugänglich sind, adjuvant durch Laser                                                              diabetische Netzhautverän-
versorgt werden (Abbildung 13) [4, 29].                                                                derungen sollten vor einer
                                                                                                       Kataraktoperation mittels
                                                                                                       Laserkoagulation oder
Ischämische Makulopathie                                                                               VEGF-Hemmern therapiert
                                                                                                       werden.
   Bei der ischämischen Makulopathie sind
der zugrundeliegende Untergang des peri-
fovealen Kapillarnetzes und die Vergröße-
rung der fovealen avaskulären Zone fluores-
zeinangiografisch (Abbildung 14) und die             Abbildung 14: Fluoreszenzangiografische
entsprechende Verdünnung der Makula                  Darstellung einer ischämischen diabetischen
                                                     Makulopathie mit vergrößerter fovealer
durch ein OCT zu diagnostizieren (Abbil-
                                                     avaskulärer Zone
dung 15). Eine Therapie ist nicht möglich.

   a                                             b

                                              Abbildung 15: Ischämische Makulopathie. a) FLA mit ausgedehnter Kapillarokklusion
   c                                          makulär und im Bereich des temporalen hinteren Pols, b) OCT-Fovea ohne Ödem mit
                                              beginnender Desorganisation aller Schichten und zunehmender Verdünnung nach
                                              temporal c) OCT-Dickenkarte: Makulär und nach temporal Verdünnung der Netzhaut
                                              (blau) im Sinne einer Atrophie

Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)                       © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH             463
Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie - eine Übersicht - Deutsche Diabetes Gesellschaft
CME     K. D. LEMMEN ET AL.: STADIENEINTEILUNG UND THERAPIE DER DIABETISCHEN RETINOPATHIE UND MAKULOPATHIE

                                  Verlaufskontrollen sollte man anhand des               Ist die Fovea beteiligt, sollte zunächst mit
                                  Ausmaßes der ansonsten vorliegenden dia-            der Anti-VEGF-Therapie des diabetischen
                                  betischen Retinopathie durchführen.                 Makulaödems begonnen werden. Je nach Pa-
                                                                                      tienten-Adhärenz kann diese dann bei eng­
                                  Kombination aus diabetischer Makulo-                maschiger Funduskontrolle zunächst auch als
                                  pathie und proliferativer diabetischer              Therapie der proliferativen diabetischen Reti-
                                  Retinopathie                                        nopathie unter Verzicht auf eine panretinale
                                                                                      Laserkoagulation fortgeführt werden.
                                      Treten ein klinisch signifikantes Makula­          Mit der alleinigen Anti-VEGF-Therapie ist
                                  ödem und eine proliferative diabetische Re­         es allerdings nicht möglich, die ursächliche
                                  tinopathie kombiniert auf (Tabelle 2), sollte,      Ischämie zu beseitigen. Bei unkontrollierter
                                  falls die Fovea nicht beteiligt ist, zunächst das   Beendigung der Therapie besteht das Risiko
                                  Makulaödem mit einer „Focal-grid“-Laserko­          einer erneuten Progression mit der Gefahr
                                  agulation behandelt und dann erst eine pan-         von visusbedrohenden Komplikationen. Des-
                                  retinale Laserkoagulation durchgeführt wer-         halb sollte man auf Dauer eine additive pan-
                                  den [34], da dabei ein erhöhtes Risiko für die      retinale Laserkoagulation durchführen [5, 17].
                                  Progression eines vorbestehenden Makula­
                                  ödems besteht [15, 34].                             Kombination aus Katarakt
                                                                                      und dia­betischer
                                                                                      Retinopathie/Makulopathie
               Tabelle 2: Ablaufschema zur Therapie der proliferativen
               diabetischen Retinopathie abhängig vom Makulabefund
                                                                                         Nach einer Kataraktoperation besteht ab-
                                                                                      hängig vom Schweregrad der diabetischen
                                 Proliferative diabetische
                                                                                      Retinopathie ein erhöhtes Risiko, dass be-
                                   Retinopathie (PDR)
                                                                                      stehende diabetische Netzhautveränderun-
                                                                                      gen zunehmen und/oder ein Makulaödem
                                   Klinisch signifikantes
                                                                                      entsteht [9]. Daher ist folgendes Vorgehen
                                       Makulaödem
                                                                                      angezeigt:
                                                                                      n	Wenn der Funduseinblick vor einer ge-
                        Nein                            Ja                               planten Kataraktoperation für eine exakte
                                                                                         Netzhautbeurteilung noch ausreichend ist,
                                                     Fovea­
                                                                                         sollte man zunächst die behandlungsbe-
                                                   beteiligung
                                                                                         dürftigen Netzhautveränderungen mittels
                                                                                         Laserkoagulation oder Anti-VEGF thera-
                                            Nein                   Ja
                                                                                         pieren und erst dann eine Kataraktopera-
                                                                                         tion durchführen.
                                                                                      n	Wenn der Funduseinblick präoperativ
                                       Fokale/Grid
                                                               IVOM eines
                                     Laserkoagulation                                    nicht mehr ausreichend ist, sollte man zu-
                                                             VEGF-Hemmers
                                         erwägen                                         nächst eine Kataraktoperation durchfüh-
                                                                                         ren, und innerhalb der ersten postoperati-
                                                                                         ven Woche den Fundus kontrollieren, um
                                Panretinale Laserkoagulation
                                                                                         behandlungsdürftige diabetische Verän-
                          (oder alternativ IVOM mit VEGF-Hemmer)
                                                                                         derungen entsprechend kurzfristig zu the-
                                                                                         rapieren.

  464   © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH                                    Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)
Stadieneinteilung und Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie - eine Übersicht - Deutsche Diabetes Gesellschaft
K. D. LEMMEN ET AL.: STADIENEINTEILUNG UND THERAPIE DER DIABETISCHEN RETINOPATHIE UND MAKULOPATHIE                                                                                                              CME

    Zur Prophylaxe des bei Diabetikern deut-     scher Retinopathie können die Screening-
lich erhöhten Risikos eines postoperativen       Intervalle ebenso wie die systemische und die
zystoiden Ödems (PZMÖ) [35] zeigte die pro-      lokale Therapie optimal festgelegt werden.
spektiv randomisierte PREMED 1-Studie, dass         Die Abschätzung des internistischen Risikos
eine präoperative lokale Gabe von nichtste-      – lange Diabetesdauer, erhöhter HbA1c-Wert,
roidalen Entzündungshemmern, je nach Ma-         Hypertonie, Nephropathie – soll dabei vom
kulabefund eventuell kombiniert mit Steroid-
Augentropfen, dieses Risiko signifikant
reduziert [35, 36]. Ergänzend wies die PRE-
MED-2-Studie [37] nach, dass eine zusätzli-
che intraoperative Gabe von Triamcinolon
subkonjunktival das Risiko eines PZMÖ ad-
ditiv reduziert. Dies kann man aufgrund der
Inzidenz eines steroidbedingten Glaukoms in
dieser Situation von 7,1 % aber nur bei Hoch-
risiko-Patienten ohne Glaukom erwägen.

Anpassung vergrößernder
Sehhilfen

                                                                                                                                © Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ), Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV)
   Wenn mit den normalen Sehhilfen keine
Lesefähigkeit mehr besteht, sollten bei stabi-
lem Augenbefund optische oder auch elek­
tronische vergrößernde Sehhilfen angepasst
werden.

                                                                                                                                und Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlicher medizinischer Fachgesellschaften (AWMF) (2016) [3]
   Eine Verordnung ist nur dann sinnvoll,
wenn durch einen Anpassversuch zunächst
Motivation und Kooperation des Patienten
gesichert sind.

Innerärztliche Kommunikation

   Wesentlich für den Erfolg von Früherken-
nung und Therapie der diabetischen Retino-
pathie ist ein optimaler Informationsfluss
zwischen Diabetologen, Hausarzt und Oph-          Abbildung 16: Hausärztliche/diabetologische Mitteilung an den Augenarzt.
thalmologen. Nur aufgrund gesicherter ge-         Das Risiko für eine Netzhautkomplikation bei Diabetes setzt sich zusam-
genseitiger Informationen z. B. über Lebens­      men aus dem allgemeinen Risiko, das vom Hausarzt/Diabetologen einge-
führung, Therapiecompliance sowie dem             schätzt wird und dem ophthalmologischen Risiko, das vom Augenarzt
                                                  eingeschätzt wird. In dieser Mitteilung gibt der Hausarzt/Diabetologe seine
Ausmaß von Diabetes mellitus und diabeti-
                                                  Einschätzung des allgemeinen Risikos wieder. Das Gesamtrisiko kann erst
                                                  nach der Untersuchung beim Augenarzt eingeschätzt werden.

Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)                     © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH                  465
CME                                                                                                                           K. D. LEMMEN ET AL.: STADIENEINTEILUNG UND THERAPIE DER DIABETISCHEN RETINOPATHIE UND MAKULOPATHIE

                                                                                                                                                                                                    Hausarzt/ Diabetologen getroffen und auf dem
                                                                                                                                                                                                    vom „Ärztlichen Zentrum für Qualität in der Me-
                                                                                                                                                                                                    dizin“ entworfenen, standardisierten Doku-
                                                                                                                                                                                                    mentationsbogen (Abbildung 16) festgehalten
                                                                                                                                                                                                    und an dem Augenarzt übermittelt werden.
                                                                                                                                                                                                       Die ophthalmologischen Befunde und
                                                                                                                                                                                                    Empfehlungen werden auf dem Dokumenta-
                                                                                                                                                                                                    tionsbogen für die augenfachärztliche Mittei-
                                                                                                                                                                                                    lung an den überweisenden Hausarzt bzw.
                                                                                                                                                                                                    Diabetologen/Internisten (Abbildung 17) fest-
                                                                                                                                                                                                    gehalten.
 © Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ), Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV)

                                                                                                                                                                                                       Beide Bogen können unter www.diabetes-
                                                                                                                                                                                                    auge.de → Informationen für Ärzte herunter-
                                                                                                                                                                                                    geladen werden.

                                                                                                                                                                                                    LITERATUR
 und Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlicher medizinischer Fachgesellschaften (AWMF) (2016) [3]

                                                                                                                                                                                                    23. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
                                                                                                                                                                                                        Research Group (1985) Photocoagulation for
                                                                                                                                                                                                        diabetic macular edema. Early Treatment
                                                                                                                                                                                                        Diabetic Retinopathy Study report number 1.
                                                                                                                                                                                                        Arch Ophthalmol 103: 1796 – 1806
                                                                                                                                                                                                    24. Jorge EC, Jorge EN, Botelho M et al (2018)
                                                                                                                                                                                                        Monotherapy laser photocoagulation for diabetic
                                                                                                                                                                                                        macular oedema. Cochrane Database Syst Rev
                                                                                                                                                                                                        10: CD010859
                                                                                                                                                                                                    25. Schatz H, Madeira D, McDonald HR et al (1991)
                                                                                                                                                                                                        Progressive enlargement of laser scars following
                                                                                                                                                                                                        grid laser photocoagulation for diffuse diabetic
                                                                                                                                                                                                        macular edema. Arch Ophthalmol 109: 1549 – 1551
                                                                                                                                                                                                    26. Baker CW, Glassman AR, Beaulieu WT et al
                                                                                                                                                                                                        (2019) Effect of initial management with
                                                                                                                                                                                                        aflibercept vs laser photocoagulation vs
                                                                                                                                                                                                        observation on vision loss among patients with
                                                                                                                                                                                                        diabetic macular edema involving the center of
                                                                                                                                                                                                        the macula and good visual acuity: A randomi-
                                                                                                                                                                                                        zed clinical trial. JAMA 321: 1880 – 1894
                                                                                                                            Abbildung 17: Dokumentationsbogen für die Befunde der augenärztlichen   27. Wells JA, Glassman AR, Ayala AR et al (2016)
                                                                                                                                                                                                        Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for
                                                                                                                            Untersuchung. Für die Netzhautuntersuchung ist eine medikamentöse           diabetic macular edema: Two-year results from a
                                                                                                                            Pupillenerweiterung erforderlich, weshalb danach 2–4 Stunden kein           comparative effectiveness randomized clinical
                                                                                                                            Fahrzeug geführt werden darf.                                               trial. Ophthalmology 123: 1351 – 1359

                                    466                                                                                       © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH                            Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)
K. D. LEMMEN ET AL.: STADIENEINTEILUNG UND THERAPIE DER DIABETISCHEN RETINOPATHIE UND MAKULOPATHIE                                                   CME

28. Schmidt-Erfurth U, Lang GE, Holz FG et al (2014).          33. Kim YC, Shin JP, Pak KY et al (2020) Two-year
    Three-year outcomes of individualized                          outcomes of the treat-and-extend regimen using
    ranibizumab treatment in patients with diabetic                aflibercept for treating diabetic macular oedema.
    macular edema: the RESTORE extension study.                    Sci Rep 10: 22030
    Ophthalmology 121: 1045 – 1053                             34. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
29. Elman MJ, Ayala A, Bressler NM et al (2015)                    Research Group (1991) Early photocoagulation
    Intravitreal ranibizumab for diabetic macular                  for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9.
    edema with prompt versus deferred laser                        Ophthalmology 98: 766 – 785
    treatment: 5-year randomized trial results.                35. Chu CJ, Johnston RL, Buscombe C et al (2016)
    Ophthalmology 122: 375 – 381                                   Risk factors and incidence of macular edema
30. Ziemssen F, Wachtlin J, Kuehlewein L et al (2018)              after cataract surgery: A database study of
    Intravitreal ranibizumab therapy for diabetic                  81.984 eyes. Ophthalmology 123: 316 – 323
    macular edema in routine practice: Two-year                36. Wielders LHP, Schouten J, Winkens B et al (2018)
    real-life data from a non -interventional,                     European multicenter trial of the prevention of
    multicenter study in Germany. Diabetes Ther 9:                 cystoid macular edema after cataract surgery in
    2271 – 2289                                                    nondiabetics: ESCRS PREMED study report 1.
31. Mitchell P, Sheidow TG, Farah ME et al (2020)                  J Cataract Refract Surg 44: 429 – 439
    Effectiveness and safety of ranibizumab 0.5 mg             37. Wielders LHP, Schouten J, Winkens B et al (2018)
    in treatment-naive patients with diabetic macular              Randomized controlled European multicenter
    edema: Results from the real-world global                      trial on the prevention of cystoid macular edema
    LUMINOUS study. PLoS One 15: e0233595                          after cataract surgery in diabetics: ESCRS
32. Prunte C, Fajnkuchen F, Mahmood S et al (2016)                 PREMED Study Report 2. J Cataract Refract Surg
    Ranibizumab 0.5 mg treat-and-extend regimen                    44: 836 – 847
    for diabetic macular oedema: the RETAIN study.
    Br J Ophthalmol 100: 787 – 795

                                                                                                                               KORRESPONDENZADRESSE:

Einhaltung ethischer Richtlinien                               Klaus Dieter Lemmen, Düsseldorf. 1. Finanzielle Interessen:
                                                               Berater / Schulungsreferent für Novartis, Bayer; 2. Nicht                  PD Dr. med. Klaus
Interessenkonflikt: Gemäß den Richtlinien des Kaden
                                                               finanzielle Interessen: Deutsche Ophthalmologische Gesell-
Verlages werden Autoren und Wissenschaftlichen Leitung         schaft, Retinologische Gesellschaft, Deutsche Diabetes
                                                                                                                                          Dieter Lemmen
im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfrei-         Gesellschaft, Berufsverband der Augenärzte Deutschlands,
gabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren        Euretina
finanziellen und nicht finanziellen Interessen abzugeben.
                                                               Der Verlag erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fort-
Autor: PD Dr. med. Klaus Dieter Lemmen: 1. Finanzielle         bildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.            Augenarzt-Praxis
Interessen: Berater / Schulungsreferent für Novartis, Bayer;
2. Nicht finanzielle Interessen: Deutsche Ophthalmologi-       Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien         Lemmen & Vahdat
sche Gesellschaft, Retinologische Gesellschaft, Deutsche       an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführ-
Diabetes Gesellschaft, Berufsverband der Augenärzte            ten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen       Blumenstr. 28
Deutschlands, Euretina                                         Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben
                                                               innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu                40212 Düsseldorf
Wissenschaftliche Leitung: Die Wissenschaftliche Leitung       identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren
der zertifizierten Fortbildung erfolgt durch PD Dr. med.       gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
                                                                                                                               kdlemmen@t-online.de

Z. prakt. Augenheilkd. 42: 457 – 467 (2021)                                         © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH                     467
FRAGEN ZUR CME-FORTBILDUNG                              CME

                        Fragen zum Artikel „Stadieneinteilung und Therapie
             der diabetischen Retinopathie und Makulopathie – eine Übersicht“. Teil 2
Pro Frage ist jeweils nur eine Antwort möglich. – An der zertifizierten Fortbildung der ZPA können ausschließlich Abonnenten teilnehmen. Im Zweifelsfalle ist dies
 anhand der Kundennummer auf dem Adressaufkleber zu erkennen, die sich zwischen zwei # über der Adresse befindet. Die Kennzeichnung für Abonnement ist
ein vorangestelltes A, dem eine vierstellige Nummer folgt. Steht vor der Nummer ein W, liegt keine Zugangsberechtigung vor. Weitere Einzelheiten können auf der
                               Fortbildungsseite im Internet cme.kaden-verlag.de unter der Rubrik „Registrieren“ eingesehen werden.

 1   Wieviele
             Menschen mit Typ-2-Diabetes sind von                                4.     Netzhautödem mit der Fläche mindestens eines
     einer diabetischen Makulopathie betroffen?                                          Papillendurchmessers, das zumindest teilweise in einer
1.   1%                                                                                  Zone von der Fläche eines Papillendurchmessers um
2.   2%                                                                                  das Makulazentrum liegt
3.   4%                                                                           5.     Weiche Exsudate bis zu 500 μm entfernt vom Makula­
4.   6%                                                                                  zentrum
5.   10 %                                                                         a)     1. ist falsch.
a)   1. ist richtig.                                                              b)     2. ist falsch.
b)   2. ist richtig.                                                              c)     3. ist falsch.
c)   3. ist richtig.                                                              d)     4. ist falsch.
d)   4. ist richtig.                                                              e)     5. ist falsch.
e)   5. ist richtig.
                                                                                    4     elche der Aussagen ist richtig? Der Abstand der
                                                                                         W
 2                                                                                       Kontrolluntersuchungen bei einem klinisch nicht
     Was ist richtig? Der Begriff „klinisch signifikantes“
      (= visusbedrohendes) Makulaödem bezieht sich auf                                   signifikanten Makulaödem beträgt
      Kriterien der                                                               1.     1 Monat
1.   Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study                                2.     2 Monate
2.   Diabetes Cochrane Database System Review                                     3.     3 Monate
3.   ETDRS-Studie „Protokoll T“                                                   4.     4 Monate
4.   RESTORE extension study                                                      5.     6 Monate
5.   ESCRS PREMED study                                                           a)     1. ist richtig.
a)   1. ist richtig.                                                              b)     2. ist richtig.
b)   2. ist richtig.                                                              c)     3. ist richtig.
c)   3. ist richtig.                                                              d)     4. ist richtig.
d)   4. ist richtig.                                                              e)     5. ist richtig.
e)   5. ist richtig.
                                                                                    5    Was ist richtig? Die Herdgröße bei der
 3                                                                                        „Focal-grid“-Lasertherapie beträgt
     Welche Aussage ist falsch? Zu den Kriterien für ein
      „klinisch signifikantes“ Makulaödem gehört                                  1.     10–20 μm
1.   Netzhautödem im Makulazentrum                                                2.     50–60 μm
2.   Netzhautödem bis zu 500 μm entfernt vom Makula­                              3.     100–200 μm
     zentrum                                                                      4.     200–300 μm
3.   harte Exsudate im Zentrum der Makula oder innerhalb                          5.     200–300 μm
     von 500 μm vom Zentrum der Makula entfernt mit                               a)     1. ist richtig.
     Ödem der umgebenden Netzhaut                                                 b)     2. ist richtig.
                                                                                  c)     3. ist richtig.
                                                                                  d)     4. ist richtig.
                                                                                  e)     5. ist richtig.

Z. prakt. Augenheilkd. 42: 469 – 470 (2021)                                       © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH                                     469
CME          FRAGEN ZUR CME-FORTBILDUNG

         6    Was ist richtig? Die Expositionszeit bei der            9        as ist richtig? Die Anti-VEGF-Therapie des
                                                                              W
              „Focal-grid“-Lasertherapie beträgt                              diabetischen Makulaödems sollte initial mit wieviel
        1.    0,01–0,02 Sekunden                                              Injektionen begonnen werden
        2.    0,05–0,1 Sekunden                                      1.       3 Injektionen
        3.    0,1–0,2 Sekunden                                       2.       6 Injektionen
        4.    0,2–0,3 Sekunden                                       3.       9 Injektionen
        5.    0,3–0,4 Sekunden                                       4.       12 Injektionen
        a)    1. ist richtig.                                        5.       15 Injektionen
        b)    2. ist richtig.                                        a)       1. ist richtig.
        c)    3. ist richtig.                                        b)       2. ist richtig.
        d)    4. ist richtig.                                        c)       3. ist richtig.
        e)    5. ist richtig.                                        d)       4. ist richtig.
                                                                     e)       5. ist richtig.
         7    Welche
                     Aussage ist richtig? Die Spotabstand bei der
              „Focal-grid“-Lasertherapie sollte betragen             10 Welche der Aussagen zu Kataraktoperation und
        1.    eine halbe Herdgröße                                            Diabetes ist falsch?
        2.    1 Herdgröße                                            1.       Nach Kataraktoperation ist bei vielen Patienten eine
        3.    mehr als 1 Herdgröße                                            Stabilisierung des diabetischen Befunds zu beobachten.
        4.    mindestens 10 Herdgrößen                               2.       Beim Vorliegen eines Diabetes sollte vor einer Katarakt­
        5.    keine empfohlenen Abstände                                      operation zunächst die behandlungsbedürftigen
        a)    1. ist richtig.                                                 Netzhautveränderungen therapiert werden.
        b)    2. ist richtig.                                        3.       Die Kataraktoperation sollte nur dann als erster Eingriff
        c)    3. ist richtig.                                                 erfolgen, wenn der Funduseinblick präoperativ nicht
        d)    4. ist richtig.                                                 mehr ausreicht.
        e)    5. ist richtig.                                        4.       Das postoperative zystoide Makulaödem ist bei
                                                                              Menschen mit Diabetes häufiger.
         8                                                           5.       In jedem Falle sind kurzfristige postoperative Fundus­
              Welche der Aussagen ist richtig? Eine intravitreale
              Anti-VEGF-Therapie soll laut „Protocol V“-Studie                kontrollen erforderlich, um behandlungsdürftige
              bei einem die Fovea beteiligenden Makulaödem erst               diabetische Veränderungen diagnostizieren zu können.
              erfolgen ab einem Visus von                            a)       1. ist falsch.
                                                                     b)       2. ist falsch.
        1.    unter 0,8
                                                                     c)       3. ist falsch.
        2.    unter 0,6
                                                                     d)       4. ist falsch.
        3.    unter 0,4
                                                                     e)       5. ist falsch.
        4.    unter 0,3
        5.    unter 0,05
        a)    1. ist richtig.
                                                                          Die aufgeführten Fragen können ausschließlich von ZPA-Abonnenten und nur
        b)    2. ist richtig.                                             online über unsere Internet­seite www.kaden-verlag.de oder cme.kaden-verlag.de
        c)    3. ist richtig.                                             beantwortet werden. Der Teilnahme­schluss ist der 16. September 2022.
                                                                          Beachten Sie bitte, dass per Fax, Brief oder E-Mail ein­gesandte Antworten nicht
        d)    4. ist richtig.                                             berücksichtigt werden können.
        e)    5. ist richtig.

  470        © KADEN VERLAG / NUR ZUM PERSÖNLICHEN GEBRAUCH                                        Z. prakt. Augenheilkd. 42: 469 – 470 (2021)
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