Therapeutisches Drug-Monitoring von Psychopharmaka in der Schwangerschaft
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Therapeutisches Drug-Monitoring
Homepage:
von Psychopharmaka in der
www.kup.at/
Schwangerschaft JNeurolNeurochirPsychiatr
Bergemann N, Rommel F, Conca A Online-Datenbank
mit Autoren-
Journal für Neurologie
und Stichwortsuche
Neurochirurgie und Psychiatrie
2009; 10 (1), 38-40
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–
DGfE 2022
60. Jahrestagung der DGfE
27.–30. APRIL 2022 l Leipzig © Jakob Fischer l shutterstock
www.epilepsie-tagung.de AbstrAct DEADlinE 09. DEzEmbEr 2021
73. Jahrestagung
Deutsche gesellschaft für neurochirurgie
abstract Deadline: 04. Januar 2022
Joint Meeting mit der griechischen gesellschaft für neurochirurgie
www.dgnc-kongress.de
TDM in der Schwangerschaft
Therapeutisches Drug-Monitoring von
Psychopharmaka in der Schwangerschaft
N. Bergemann1,2, F. Rommel2, A. Conca3
Kurzfassung: Aufgrund von klinisch relevanten kann. Das therapeutische Drug-Monitoring in P450 system, even though the drug dosage has
pharmakokinetischen Veränderungen, insbeson- der Schwangerschaft ermöglicht ein optimales, been maintained. This can cause undesired ad-
dere des hepatischen Metabolismus über das individuell angepasstes Dosisregime für Frauen, verse effects in the mother and induce fetal in-
Cytochrom-P450-System, kann es in der Schwan- bei denen eine Psychopharmakotherapie in der toxication. However, an increase in these me-
gerschaft bei unveränderter Dosierung von Psy- Schwangerschaft erforderlich ist. tabolism rates can reduce drug efficacy, which
chopharmaka zu Veränderungen des Medika- in turn can exacerbate the disease and promote
mentenspiegels kommen. Dies kann zu uner- all its negative consequences for mother and
wünschten Nebenwirkungen bei der Mutter und Abstract: Therapeutic Drug Monitoring of child. By employing therapeutic drug monitoring
einer Intoxikation des Fetus führen; bei einer er- Psychotropic Drugs During Pregnancy. Dur- an optimal, individually adjusted dosage can be
höhten Metabolisierungsrate hingegen kann ing pregnancy, serum levels of psychotropic maintained in women who require treatment
sich ein Wirkspiegelverlust einstellen, der eine drugs may change as a result of clinically rele- with psychotropic drugs during pregnancy. J
Exazerbation der Erkrankung mit allen negativen vant alterations in pharmacokinetics, particu- Neurol Neurochir Psychiatr 2009; 10 (1): 38–
Folgen für Mutter und Kind zur Folge haben larly in hepatic metabolism via the cytochrome 40.
Einleitung Veränderungen der Pharmakokinetik in
der Schwangerschaft
Die Schwangerschaft stellt für Frauen eine Lebensphase dar,
die mit einem hohen Risiko für eine psychische Erkrankung In der Schwangerschaft kommt es zu erheblichen physiologi-
einhergeht [1]. Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass schen Veränderungen hinsichtlich Absorption, Verteilung,
jede dritte Frau in der Schwangerschaft mindestens ein Psy- hepatischem Metabolismus und Elimination, welche die indi-
chopharmakon einnimmt [2]. Frauen mit einer psychiatri- viduelle Arzneimittelkonzentration signifikant beeinflussen
schen Erkrankung haben ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko, [4–6]. So kommt es zu einer Verminderung der gastrointesti-
wenn während der Schwangerschaft die zuvor verordnete nalen Motilität und zu einer Zunahme des Plasmavolumens,
Psychopharmakotherapie abgesetzt wird. Gleichermaßen der Körperflüssigkeit und der Fettmasse. Weiterhin kommt es
kommt es in der Schwangerschaft auch zu einer erhöhten Rate während der Schwangerschaft zu einer Abnahme der Plasma-
von psychiatrischen Neuerkrankungen, die eine Psychophar- proteine, was zu einer Verminderung der Eiweißbindung von
makotherapie erforderlich machen. Allerdings muss die Ver- Psychopharmaka führt, die normalerweise eine hohe Bin-
ordnung von Antidepressiva, Antipsychotika, Stimmungs- dungskapazität aufweisen [7]. So kann es zu einer Fehlinter-
stabilisierern ebenso wie von Hypnotika und Tranquilizern in pretation der totalen Plasmakonzentration bei Medikamenten
der Schwangerschaft – ebenso wie in der Stillzeit – immer mit niedriger Bindungskapazität bzw. einer Überdosierung
nach einer individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen. beim Einsatz von Medikamenten mit hoher Bindungskapazi-
Es muss das Risiko potenzieller reproduktions- und feto- tät kommen.
toxischer Medikamenteneigenschaften mit dem Risiko einer
Exazerbation oder eines Rezidivs einer psychiatrischen Er- Neuere Antidepressiva wie Paroxetin, Sertralin, Duloxetin,
krankung bei der Mutter aufgrund von Nichtbehandlung feh- Tianeptin und Reboxetin, ebenso wie Antipsychotika der
lender psychiatrischer Medikation mit möglicherweise daraus zweiten Generation wie zum Beispiel Clozapin, Aripiprazol,
resultierender Gefährdung der Mutter und des Kindes abge- Zotepin und Ziprasidon zeigen unter normalen Bedingungen
wogen werden [3]. eine Proteinbindung von etwa 95 %. Lamotrigin, Valproin-
säure, Carbamazepin, Fluoxetin, Mirtazapin sowie Moclobe-
Maßgebliches Ziel des therapeutischen Drug-Monitorings mid, Quetiapin, Risperidon, Sertindol und Olanzapin weisen
(TDM) in der Schwangerschaft ist ein optimales, individuell eine Proteinbindung zwischen 50 und 90 % auf. Milnacipran
angepasstes Dosisregime für Frauen, die Psychopharmaka (13 %), Venlafaxin (27 %) und Amisulprid (16 %) haben eine
einnehmen müssen, damit es bei einer veränderten Pharma- verhältnismäßig geringe Bindungskapazität. Es konnte ge-
kokinetik in der Schwangerschaft weder zu einer Unter- zeigt werden, dass Medikamente mit einer Bindungskapazität
dosierung kommt, die mit einem Wiederauftreten einer De- von 85 % messbare Konzentrationen beim Kind aufweisen,
pression einhergehen kann, noch zu einer Überdosierung, die entweder auf eine Exposition während der Schwanger-
die Ursache von Nebenwirkungen bei der Mutter und einer schaft oder während der Entbindung hinweisen [8].
Intoxikation des Fetus sein kann [4, 5].
Darüber hinaus kommt es zu einem Anstieg der renalen
Clearance und zu Veränderungen des hepatischen Metabolis-
Aus den 1AHG Zentrum Kliniken Daun, der 2Klinik für Allgemeine Psychiatrie, Zentrum mus über das Cytochrom-P450-System. Die Aktivität der
für Psychosoziale Medizin, Universitätsklinikum Heidelberg und dem 3Landeskranken-
CYP-Isoenzyme 3A4, 2D6 und 2C9, sowie der UDP-Glycu-
haus Rankweil
Korrespondenzadresse: PD. Dr. med. Dr. rer. pol. Dipl.-Psych. Niels Bergemann, ronosyltransferasen (insbesondere UGT 1A4 und 2B7) steigt
AHG Kliniken Daun, Verhaltensmedizinisches Zentrum für Seelische Gesundheit, in der Schwangerschaft signifikant an. Folglich kann durch
D-54550 Daun, Schulstraße 6; E-Mail: niels.bergemann@uni-heidelberg.de TDM vermieden werden, dass es zum Beispiel wie bei Lamo-
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TDM in der Schwangerschaft
trigin, dessen Clearance während der Schwangerschaft von Tabelle 1: Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) in Schwan-
100 % im 1. Trimester auf 300 % im 3. Trimester ansteigt, zu gerschaft und Stillzeit (nach [21])
mütterlichen Plasmaspiegeln deutlich unter dem therapeuti-
Zeitraum Untersuchungen
schen Bereich kommt [9]. Außerdem ist der Anstieg der Akti-
vität der Isoenzyme CYP 3A4 und 2D6 von besonderem Inter- Mütterliches Nabel- Neu- Mutter-
esse in Bezug auf den Metabolismus von Venlafaxin, Fluoxe- Plasma schnur geborenes milch*
tin und deren aktiven Metaboliten, sowie Aripiprazol, Ris- Präkonzeptionell (X)
peridon und Quetiapin. Zwar spielt das Isoenzym CYP 2D9
Schwangerschafts-
insgesamt nur eine geringere Rolle bei der Metabolisierung woche
von Psychopharmaka, allerdings stellen trizyklische Anti- 5–8 X
depressiva eine Ausnahme dar; hier ist die Zunahme der 16–22 X
CYP 2D9-Aktivität während der Schwangerschaft klinisch 30–34 X
relevant. Im Gegensatz dazu kommt es zu einer Abnahme der Peripartal
Aktivität der Isoenzyme CYP 1A2 und 2C19 [8]. Bei Medika- ad partum X
menten wie Mirtazapin und Clozapin, die über CYP 1A2 und postpartal 24 h X (?)
2.–4. Tag postnatal X
3A4, oder wie Olanzapin und Duloxetin, die über CYP 1A2
TDM entsprechend X X
und 2D6, oder Citalopram und Escitalopram, die über CYP den generellen Emp-
3A4 und 2D19 verstoffwechselt werden, können bei gleich- fehlungen und dem
bleibenden Dosierungen unvorhersehbare Plasmakonzen- klinischen Erfordernis
trationen und Halbwertszeiten gemessen werden [10–12]. (X) = sofern verfügbar; X = empfohlen; (?) = optional
* Die Muttermilch muss gekennzeichnet sein als Vormilch (Kolostrum)
oder reife Muttermilch und die Herkunft aus der linken oder rechten Brust
Die hier knapp zusammengefassten Veränderungen erfordern bzw. die Gesamtmenge muss angegeben werden; Plasma Steady state
eine entsprechende Dosisanpassung während der Schwanger- und der Zeitpunkt der letzten Medikamenteneinnahme müssen berück-
schaft. Allerdings muss beachtet werden, dass sich schon sichtigt werden.
24 Stunden nach der Entbindung die Aktivität der Meta-
bolisierung normalisiert und dass auch hier mittels TDM Auf der Basis des gegenwärtigen Kenntnisstandes zur Phar-
durch Dosisanpassung das Risiko einer Überdosierung und makokinetik und zum TDM in der Schwangerschaft werden
eine damit mögliche Intoxikation der Mutter und des Kindes TDM-Untersuchungen zumindest einmal pro Trimenon emp-
deutlich reduziert werden kann. fohlen sowie ad partum und postpartal (Tab. 1).
Im Vergleich zum relativ häufigen Einsatz von Psychophar-
maka bei schwangeren Frauen liegen einerseits nur relativ Relevanz für die Praxis
wenige dokumentierte Fälle von Effekten auf die Organoge-
Aufgrund von schwangerschaftsbedingten Veränderungen
nese vor, andererseits muss auch auf die noch immer geringe
der Kinetik von Psychopharmaka wird therapeutisches
Studienlage zu Geburtskomplikationen und vor allem Lang-
Drug-Montoring (TDM) in der Schwangerschaft empfoh-
zeiteffekten von intrauteriner Psychopharmakaexposition
len. TDM erlaubt eine individuelle Dosisanpassung zum
hingewiesen werden [13–19]. Daher sollte die Verordnung
Erreichen optimaler Medikamentenspiegel und vermeidet
von Psychopharmaka in der Schwangerschaft einer Reihe all-
Über- oder Unterdosierungen und sichert damit die Quali-
gemeiner Richtlinien folgen: (1) Einsatz von Substanzen, für
tät der therapeutischen bzw. rezidivprophylaktischen Wir-
die eine gute Datenlage zum Einsatz in der Schwangerschaft
kung des eingesetzten Psychopharmakons. Zur sinnvollen
vorliegt und zu denen kein Hinweis auf embryotoxische
Interpretation der Befunde ist eine Blutentnahme im
Effekte bekannt ist, (2) Wahl von Psychopharmaka, für die
Steady state frühestens 12 Stunden nach der letzten
TDM verfügbar ist und für die valide therapeutische Berei-
Medikamenteneinnahme (Talspiegel) erforderlich. Wird
che vorliegen [20], (3) bevorzugte Verordnung von Pharma-
mehr als ein Medikament verordnet, werden durch TDM
ka in Monotherapie, um das Risiko für den Fetus zu reduzie-
mögliche Interaktionen kontrolliert. Ferner ermöglicht
ren und mögliche Medikamenteninteraktionen zu vermei-
TDM beim Neugeborenen die Differenzialdiagnose zwi-
den, (4) möglichst niedrige Einmalgaben, ggf. über den Tag
schen Absetz-, Entzugs- und Intoxikationssyndromen und
verteilt, um Medikamentenspitzen im Blutspiegel zu ver-
liefert die Basisinformation für die entsprechenden Thera-
meiden.
pieschritte. Wird nach der Entbindung eine Untersuchung
von Milchproben durchgeführt, müssen diese eindeutig
Darüber hinaus sollte regelmäßig TDM durchgeführt werden,
charakterisiert werden.
damit die Medikamentenspiegel im therapeutischen Bereich
liegen, um das Risiko eines Rückfalls bei der Mutter zu mini-
mieren, ebenso wie das Intoxikationsrisiko beim Fetus. Gene-
tische Einflussfaktoren in Bezug auf den Metabolismus und
Literatur: 3. Zeskind PS, Stephens LE. Maternal selec-
die Medikamentenbindungskapazität sind bisher noch unklar. tive serotonin reuptake inhibitor use during
Auch muss bei der Durchführung von TDM bedacht werden, 1. Bennett HA, Einarson A, Taddio A, Koren pregnancy and newborn neurobehavior.
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TDM in der Schwangerschaft
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Gemeinsame Jahrestagung
• Deutsche Gesellschaft für Neurologische Rehabilitation e. V.
• Deutsche Gesellschaft für Neurotraumatologie und
Klinische Neurorehabilitation e. V.
3.–5. 12. 2009
Langenbeck-Virchow-Haus, Berlin (Mitte)
Veranstalter:
Deutsche Gesellschaft für Neurologische Rehabilitation e. V. (DGNR)
Deutsche Gesellschaft für Neurotraumatologie und Klinische Neurorehabilitation e. V. (DGNKN)
Tagungsleitung:
Prof. Dr. med. Stefan Hesse
Chefarzt an der Fachklinik f. Neurologie, Orthopädie u. Innere Medizin des Medical Park Berlin Humboldtmühle
Prof. Dr. med. Raimund Firsching
Direktor der Klinik für Neurochirurgie der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Organisation:
Conventus Congressmanagement & Marketing GmbH
D-07743 Jena, Markt 8
Tel. +49/3641/3533-264 • Fax +49/3641/3533-21
E-Mail: karola.mannigel@conventus.de • www.conventus.de/dgnkn-dgnr2009
40 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (1)
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