Wirksamkeit eines Pflanzenextraktes (EGb 761) zur Prävention von Lärmschäden - Eine prospektive audiologische Untersuchung

Poliklinik der Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie am
 Bundeswehrkrankenhaus Ulm
 Zentrum für Hörstörung
 Ärztlicher Direktor: Herr Prof. Dr. med. Dr. h. c. Matthias Tisch

Wirksamkeit eines Pflanzenextraktes (EGb 761®)
 zur Prävention von Lärmschäden -
 Eine prospektive audiologische Untersuchung

 DISSERTATION
 Zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
 der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm

 vorgelegt von
 Alisa Schramm, geb. Schweikert
 aus
 Stuttgart

 2018

Teile dieser Dissertation wurden bereits im folgenden Fachartikel veröffentlicht:

Mühlmeier, G., Schweikert, A., Schramm, S., Burkart, M., Tisch, M.: Prüfplan für
die monozentrische prospektive randomisierte placebokontrollierte doppelblinde
Phase-II-Studie zur Exploration protektiver Effekte des Ginkgo-biloba Spezial-
extraktes EGb 761® vor einer vorübergehenden Hörschädigung durch Lärm. HNO
68: 272-277 (2020), https://doi.org/10.1007/s00106-019-00807-x

Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth
1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Matthias Tisch
2. Berichterstatter: PD Dr. med. Peter Richter

Tag der Promotion: 26.06.2020

Für meine große Liebe.
Ohne dich wäre diese Arbeit nicht möglich gewesen.

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis ..................................................................................................I

Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................III

1 Einleitung........................................................................................................1

 1.1 Pathophysiologie von Lärmschäden .........................................................2
 1.2 Ginkgo biloba Extrakt EGb 761® als Therapieansatz eines NIHL ............3
 1.2.1 Sicherheit von EGb 761® ......................................................................4
 1.3 Fragestellung ............................................................................................5

2 Material und Methoden ..................................................................................6

 2.1 Art der Studie ............................................................................................6
 2.2 Ethikkommission .......................................................................................6
 2.3 Randomisierung und Verblindung.............................................................6
 2.4 Prüfbehandlung ........................................................................................7
 2.5 Rekrutierung und Auswahl der Probanden ...............................................8
 2.5.1 Ein- und Ausschlusskriterien .................................................................8
 2.6 Ablauf......................................................................................................10
 2.6.1 Gesamtablauf ......................................................................................10
 2.6.2 Visite 1 ................................................................................................10
 2.6.3 Visite 2 ................................................................................................11
 2.6.4 Visite 3 ................................................................................................12
 2.6.5 Visite 4 ................................................................................................12
 2.7 Verwendete Messmethoden zum Wirksamkeitsnachweis ......................12
 2.8 Analysepopulationen...............................................................................13
 2.9 Statistische Methoden.............................................................................14
 2.9.1 Compliance und Dosierungsberechnung ............................................15

3 Ergebnisse....................................................................................................17

 3.1 Stichprobenbeschreibung .......................................................................17
 3.2 Untersuchervariabilität ............................................................................19
 3.3 Analysepopulationen...............................................................................19
 3.4 Auswertung der Compliance und Dosierung...........................................21
 3.5 Demographische Daten ..........................................................................22
 3.6 Vorerkrankungen ....................................................................................23
 I

Inhaltsverzeichnis

 3.7 Medikamenteneinnahmen.......................................................................24
 3.8 Hörschwelle bei V1 .................................................................................26
 3.9 Effektivitäts- und Sensitivitätsanalyse .....................................................28
 3.9.1 Effektivitätsanalyse..............................................................................28
 3.9.2 Sensitivitätsanalysen ...........................................................................30
 3.10 Sicherheit von EGb 761® .......................................................................34

4 Diskussion ....................................................................................................35

 4.1 Stichprobenbeschreibung .......................................................................35
 4.2 Untersuchungsablauf ..............................................................................37
 4.3 Grenzen der audiometrischen Messung .................................................39
 4.3.1 Untersucher und Proband als Einflussfaktor .......................................40
 4.3.2 Messdauer ..........................................................................................40
 4.3.3 Frequenzspektrum ..............................................................................42
 4.4 Sicherheit von EGb 761â .......................................................................44
 4.5 Epidemiologische Evidenz für die Problematik .......................................44
 4.6 Schlussfolgerung ....................................................................................46

5 Zusammenfassung ......................................................................................47

6 Literaturverzeichnis .....................................................................................49

7 Anhang..........................................................................................................54

 7.1 Werbeplakat............................................................................................54
 7.2 Erhebungsbögen ....................................................................................55

8 Danksagung .................................................................................................67

9 Lebenslauf ....................................................................................................68

 II

Abkürzungsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis
ANCOVA Kovarianzanalyse
ATP Adenosintriphosphat
BfArM Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte
BK Berufskrankheit
BwK Bundeswehrkrankenhaus
d Days
DEV Droge-Extrakt-Verhältnis
DGUV Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung
DPOAE Distorsionsprodukt Otoakustische Emissionen
EGb 761® Ginkgo Biloba Spezialextrakt mit patentiertem
 Herstellverfahren
EKG Elektrokardiogramm
H2O Wasser
HDL High Density Lipoprotein
HFA High Frequency Audiometry
HNO Hals-Nasen-Ohren
IAC International Acoustics Company
INR International Normalized Ratio
ISO International Organization for Standardization
n Number
KI Konfidenzintervall
LDL Low Density Lipoprotein
Lp(a) Lipoprotein a
NIHL Noise Induced Hearing Loss
NSAR Nichtsteroidale Antirheumatika
OAE Otoakustische Emissionen
p Signifikanzwert
PTS Permanent Threshold Shift
ROS Reactive Oxygen Species
RF Radio Frequency
SAS Satistical Analysis System
SaZ Soldat auf Zeit

 III

Abkürzungsverzeichnis

STD Standard Deviation
SK Sicherheitskollektiv
SPL Sound Pressure Level
TEOAE Transitorisch evozierte Otoakustische Emissionen
TH Threshold
TS Threshold Shift
TSH Thyroidea-stimulierendes Hormon
TTS Temporary Threshold Shift
UE Unerwünschtes Ereignis
V Visite
WHO World Health Organization
y-GT Gamma- Glutamyltranspeptidase
ZNS Zentrales Nervensystem

 IV

1. Einleitung

1 Einleitung
Lärm ist neben dem Alter die häufigste Ursache für Hörschäden mit folgender
Schwerhörigkeit.
Das Ausmaß des Schadens und der Genesung ist dabei von verschiedenen
Faktoren wie dem Schallpegel, dem Frequenzspektrum, der Expositionszeit und
der individuellen Lärmempfindlichkeit abhängig. Hörschwellenanstiege, die sich
innerhalb von Stunden, Tagen oder wenigen Wochen vollständig zurückbilden,
werden als vorübergehend bezeichnet (englisch temporary threshold shift, TTS).
Liegt ein extremes Lärmtrauma vor (englisch noise induced hearing loss, NIHL)
können irreversible Schäden entstehen (englisch permanent threshold shift, PTS).
Ein ausgeprägter NIHL kann beispielsweise durch Impulslärm verursacht werden,
der durch sehr hohe Schalldruckpegel und kurze Einwirkzeiten definiert ist. Jedoch
können auch zahlreiche kumulierte TTS einen PTS nach sich ziehen, wie es bei
mehrjähriger Lärmeinwirkung am Arbeitsplatz der Fall ist.

Berufsbedingte Lärmschwerhörigkeit (BK 2301) gehört unumstritten zu den
bedeutendsten Berufskrankheiten. Ursächlich ist einerseits der wirtschaftliche
Faktor, da es sich gemäß der von der DGUV erhobenen Daten seit Jahren um die
am häufigsten anerkannte BK handelt (6850 Fälle im Jahr 2016) [8]. Deutlich wird
dies vor allem durch die aufgewendeten Kosten von gewerblichen Berufsgenos-
senschaften der öffentlichen Hand für Leistungsfälle der BK 2301 im Geschäfts-
jahr 2016, die sich auf insgesamt 128,6 Millionen Euro beliefen [9].
Andererseits führen Lärmschäden durch die Einschränkung der Kommunikation zu
sensorischen Deprivationseffekten in familiärem und beruflichem Umfeld und
somit zu erheblichen sozialen Beeinträchtigungen für die Betroffenen.

Trotz zahlreicher Erprobungen potentieller Wirkstoffe zur medikamentösen Thera-
pie und Prophylaxe eines NIHL, hat derzeit die erfolgreiche Prävention mittels
Gehörschutz den größten Stellenwert. Der Markt bietet eine große Bandbreite von
einfachen Standardstöpseln bis hin zu individuell angepasstem Gehörschutz. Bei
richtiger Anwendung ist Gehörschutz in der Vorbeugung eines Lärmschadens
durchaus effektiv, allerdings impliziert dies auch einen großen Nachteil. Die
Dämmung des Gehörs hat eine verminderte Wahrnehmungsschwelle akustischer

 1

1. Einleitung

Reize zur Folge. Daraus ergibt sich eine eingeschränkte Kommunikationsfähigkeit
und reduzierte Wahrnehmung von Gefahrensignalen. Diese Fertigkeiten sind in
Berufen, die aufgrund entsprechender Lärmpegel das Tragen von Gehörschutz
verlangen, oft von besonders großer Bedeutung. Es ist daher unbedingt notwendig
zusätzliche Therapiemöglichkeiten zu untersuchen. Die pathophysiologische
Kenntnis von Lärmschäden ist hierzu unerlässlich.

1.1 Pathophysiologie von Lärmschäden
Obwohl die genauen Pathomechanismen eines lärminduzierten Hörverlustes nicht
abschließend geklärt sind, wird angenommen, dass insbesondere oxidativer
Stress und Glutamat Exitotoxizität ursächlich sind [5; 46].
Lärm führt zu einem erhöhten Energiebedarf der Haarsinneszellen im Innenohr.
Durch eine Hochregulation der Atmungskette können die Mitochondrien der
äußeren Haarsinneszellen Energie in Form von ATP bereitstellen. Dabei können
reaktive Sauerstoffspezies (englisch reactive oxygen species, ROS) im Sinne von
Superoxidradikalen (O•$
 " ), Wasserstoffperoxid ( " " ) und Hydroxylradikalen (∙ )

entstehen [36]. Die Folge ist oxidativer Stress, der ein Ungleichgewicht zwischen
ROS-Bildung und antioxidativen Schutzmechanismen bezeichnet.
Wird die Lärmexposition nicht fortgesetzt, ist die metabolische Dekompensation
reversibel, da die Mitochondrien der Haarsinneszellen in der Lage sind Anti-
oxidantien zu synthetisieren um oxidativen Stress auszugleichen.
Sha et al. stellten 2001 in einer Studie an Guinea Schweinen eine Korrelation
zwischen der Lärmvulnerabilität bestimmter Haarsinneszellen und der Konzentra-
tion des Antioxidans Glutathion fest. Die Überlebenswahrscheinlichkeit der apikal
lokalisierten Haarsinneszellen der Kochlea nach einem Lärmtrauma ist demnach,
genau wie die Glutathionkonzentration, höher als die der basal lokalisierten [51].
Lärm verübt folglich, aufgrund von geringeren antioxidativen Kapazitäten, einen
größeren Schaden auf hochfrequente Bereiche als auf Niedrigfrequenzbereiche.
Bei anhaltender Lärmexposition sind dennoch jegliche Kompensationsmechanis-
men erschöpft. Oxidativer Stress führt dann zu einer Aktivierung des stressabhän-
gigen Signalweges, zur Lipidperoxidation und daraus resultierender Zellmembran-
schädigung sowie zu Nekrose und Apoptose [5; 44].
Ob der kochleäre Blutfluss und damit der Sauerstoffgehalt der Perilymphe aus
diesem Grund reduziert wird, ist umstritten [37; 41; 45].
 2

1. Einleitung

Durch die Überstimulation des Cortiorgans werden zwischen innerer Haarsinnes-
zelle und erstem afferenten Neuron zusätzlich toxische Mengen Glutamat ausge-
schüttet, wodurch es zu einer weiteren Schädigung der dort befindlichen Struktu-
ren kommt [46].

1.2 Ginkgo biloba Extrakt EGb 761® als Therapieansatz eines NIHL
Ginkgo biloba Blätter sind in der traditionellen chinesischen Medizin seit Jahr-
hunderten als pflanzliches Heilmittel bekannt. Ein nach standardisierten Methoden
hergestellter Extrakt aus getrockneten Ginkgo biloba Blättern, EGb 761®, enthält
über 80 Inhaltsstoffe. Zur Qualitätssicherung werden nach Europäischem Arznei-
buch drei Stoffgruppen quantifiziert, Flavonoidglykoside, Terpenlactone und
Ginkgolsäuren [7]. Studien zur Wirkungsweise lassen vielfältige molekulare
Mechanismen vermuten. Darunter ist der antioxidative Effekt aufgrund zahlreicher
positiver Folgen, wie eine Reduktion von ROS-induzierten Schäden an Zellmemb-
ranen und Erbgut, besonders hervorzuheben. Der Extrakt reduziert durch seine
Wirkung als Radikalfänger und Verstärkung der körpereigenen enzymatischen
Superoxiddismutaseaktivität den oxidativen Stress und stabilisiert zusätzlich die
mitochondriale Energiegewinnung bei Sauerstoffmangel [12; 28; 43]. Diese und
weitere Wirkmechanismen, die Abbildung 1 zu entnehmen sind, lassen einen pro-
tektiven Effekt von EGb 761® im Hinblick auf einen Lärmschaden vermuten.

 3

1. Einleitung

Abbildung 1: Vermutete Wirkungsweisen von EGb 761® als Grundlage der These,
dass ein Schutz vor Lärmschäden möglich ist. Die Inhaltsstoffe, die hier als
Hauptwirkstoffe bezeichnet werden (Terpenlactone und Flavonoidglykoside)
entsprechen wichtigen Inhaltsstoffen, die zur Wirkung beitragen. Gemeinsam mit
deren Komponenten wirken diese synergistisch antioxidativ [28; 43]. modulierend
auf Neurotransmitter [6]. antiapoptotisch [1; 11; 13]. und neuroprotektiv [23; 63].
Demgemäß ist ein Schutz vor Lärmschäden durch EGb 761® möglich.

In einem 2014 untersuchten Tiermodel der lärminduzierten Innenohrschädigung
an mongolischen Rennratten (Meriones unguiculatus) reduzierte die zweiwöchige
orale Vorbehandlung mit EGb 761®, im Vergleich zum Placebopräparat, neben
dem NIHL auch die Entwicklung eines Tinnitus [56].
2016 wurde in einem weiteren Modell an mongolischen Rennratten ein thera-
peutischer Effekt auf einen bereits entstandenen Lärmschaden nachgewiesen
[23].

1.2.1 Sicherheit von EGb 761®
Die Sicherheit und gute Verträglichkeit für den Menschen bezüglich der Einnahme
von EGb 761® ist aus der breiten Anwendung seit Jahrzehnten bekannt und wurde
in einem aktuellen Review bestätigt [15]. Eine 2016 veröffentlichte Studie zeigte

 4

1. Einleitung

erneut keine statistische Signifikanz für einen Unterschied von unerwünschten
Ereignissen zwischen Placebogruppe und Ginkgo Extrakt [21].

1.3 Fragestellung
Wie bereits erwähnt, ist die derzeit effektivste verfügbare Methode zur Prävention
eines Lärmschadens nur bedingt zufriedenstellend. Der Bedarf eines medikamen-
tösen Therapeutikums ist dementsprechend immens.
Hinsichtlich der genannten Effekte, der guten Verträglichkeit und hohen Sicherheit
ist EGb 761® ein attraktives Phytotherapeutikum, dessen therapeutische und
präventive Wirkung auf einen NIHL die genannte Lücke füllen könnte.

Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit von EGb 761® zur Prävention von
Lärmschäden zu untersuchen. Der in dieser Arbeit untersuchte Endpunkt war
dabei der durchschnittliche, vorübergehende Anstieg der Hörschwelle in den
Frequenzen 3, 4, 6, 8, 10, 11,2 und 12,5 kHz ein bis acht Minuten nach
Beschallung.
Als zu prüfende Hypothese galt ein geringer ausfallender TTS in der Verumgruppe
im Vergleich zur Placebogruppe, was für einen protektiven Effekt durch die
Behandlung mit EGb 761® sprechen würde.

 5

2. Material und Methoden

2 Material und Methoden
Der zugrunde liegende Prüfplan wurde bereits veröffentlicht [35].

2.1 Art der Studie
Das Studiendesign der vorliegenden Arbeit wurde monozentrisch gewählt als
prospektive, placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde Phase II Studie.
Insgesamt wurden 202 männliche Probanden eingeschlossen, die im Sinne eines
zweiarmigen Parallelgruppenvergleiches in zwei Gruppen aufgeteilt wurden. Die
Behandlungsgruppen erhielten über einen Zeitraum von etwa vier Wochen
zweimal täglich entweder 120 mg EGb 761â oder das Placebo Präparat.
Die Untersuchungen fanden am Studienzentrum, in der Poliklinik der Klinik für
HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie am Bundeswehrkrankenhaus Ulm,
Oberer Eselsberg 40 in 89081 Ulm, statt.
Der erste Proband konnte am 2. Juli 2014 eingeschlossen werden. Der letzte
Teilnehmer beendete die Studie am 16. September 2016.

2.2 Ethikkommission
Die Rekrutierung der Probanden, welche den Beginn der klinischen Prüfung
markiert, begann nachdem die Ethikkommission der Landesärztekammer Baden-
Württemberg sowie die Bundesoberbehörde, das Bundesamt für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfArM) die Studie genehmigt hatten. Das Ethikvotum wurde
unter dem Aktenzeichen AM-2013-021 geführt. Die Behörden bekamen relevante
Änderungen des Prüfablaufes vor Inkrafttreten zur Genehmigung vorgelegt.

2.3 Randomisierung und Verblindung
Die Galenische Abteilung des Sponsors, Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG,
war für die Herstellung, Verpackung und Etikettierung der Prüfbehandlung
verantwortlich. Aufgedruckte Randomisierungsnummern entsprachen einer vom
Auftragsforschungsinstitut erstellten Randomisierungsliste, nach welcher jeder
Nummer eine der beiden Studienmedikationen, Verum oder Placebo, zugeordnet
werden konnte. Das Verfahren zur Erstellung dieser Liste, einschließlich der
balancierten Blockgrößen, wurde in dem Randomisierungsplan festgehalten, der
 6

2. Material und Methoden

getrennt zu den anderen Studiendokumenten aufbewahrt wurde und dem Prüfer
somit zu keinem Zeitpunkt vorlag. Nach der Produktion der Medikation verblieb die
Randomisierungsliste ausschließlich beim Auftragsforschungsinstitut und war allen
weiteren an der Studie beteiligten Mitarbeitern vorenthalten. Das Zentrum
bewahrte Umschläge auf, die eine Zuordnung zu den jeweiligen Behandlungs-
armen im Notfall ermöglicht hätte.
Die randomisierte Zuweisung der Prüfbehandlung wurde gewährleistet, indem der
aktuelle Proband bei der zweiten Visite stets die Medikationsschachtel mit der
niedrigsten, noch unvergebenen Randomisierungsnummer erhielt. Auf diese
Weise erfolgte die Vergabe doppelblind, d. h. weder Prüfer noch Proband wussten
über die Zuordnung zum jeweiligen Behandlungsarm Bescheid.
Nach Beendigung der Studie konnten die einzelnen, verschlossenen Notfallum-
schläge wieder gesammelt zurückgegeben werden. Die Entblindung erfolgte
schließlich mithilfe der Randomisierungsliste.

2.4 Prüfbehandlung
Entsprechend der Behandlungsgruppen variierte die Prüfbehandlung wie folgt:

Behandlungsgruppe eins erhielt EGb 761®, Trockenextrakt aus Ginkgo-biloba-
Blättern (DEV 35 - 67: 1, Auszugsmittel: Aceton 60% (m/m)). Der Extrakt ist quan-
tifiziert auf 26,4 - 32,4 mg Flavonoide, berechnet als Flavonoidglykoside, sowie 6,0
- 8,4 mg Terpenlactone, davon 3,36 - 4,08 mg Ginkgolide A, B und C und 3,12 -
3,84 mg Bilobalid, und enthält unter 0,6 μg Ginkgolsäuren pro Filmtablette.
Als Hilfsstoffe waren verarbeitet Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Silicium-
dioxid, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 1500, Magnesiumstearat
(Ph. Eur.), Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Simeticon-alpha-Hydro-omega-
octadecyloxypoly(oxyethylen)-5-Sorbinsäure (Ph. Eur.) - Wasser, Talkum,
Titandioxid, Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O.

Behandlungsgruppe zwei erhielt das hinsichtlich der optischen Erscheinung zum
Verum identische Placebopräparat. Der aktive Wirkstoff war dabei ausgetauscht
durch Maltodextrin. Gelbes und braunes Eisenoxid waren zur Angleichung der
Farbe des Tablettenkerns eingearbeitet. Enthaltene Hilfsstoffe entsprachen denen
des Verums.
 7

2. Material und Methoden

Alle Studienteilnehmer waren angewiesen, die erhaltene Prüfbehandlung ab dem
Tag nach der zweiten Visite jeweils morgens und abends oral einzunehmen. Die
letzte Filmtablette sollte am Morgen der dritten Visite eingenommen werden, was
je nach individuellem Termin einem Behandlungszeitraum von 26 bis 30 Tagen
entsprach. Im Falle der Verumeinnahme entsprach die tägliche Gesamtzufuhr von
240 mg Ginkgo-biloba-Extrakt, der zur Behandlung der zugelassenen Indikationen
empfohlenen Dosis.

2.5 Rekrutierung und Auswahl der Probanden
Die Rekrutierung der Probanden erfolgte durch die Veröffentlichung des
Anzeigentextes in sozialen Netzwerken sowie durch direkte Ansprache potentieller
Interessenten. Zudem konnte durch den Aushang von Plakaten, primär an der
Universität Ulm, später auch durch Kino- und Buswerbung, Aufmerksamkeit für die
Studie erzeugt werden. Das Plakat mit dem von der Ethikkomission genehmigten
Werbetext ist dem Anhang zu entnehmen. Potentielle Studienteilnehmer machten
den Termin für die erste Visite vorwiegend per E-Mail aus, wobei Fragen bezüglich
des Ablaufes der Studie bereits vorab geklärt werden konnten.

2.5.1 Ein- und Ausschlusskriterien
Nach Aufklärung und schriftlicher Einwilligung wurden ausschließlich gesunde
Männer im Alter von 18 bis einschließlich 25 Jahren ins Studienkollektiv einge-
schlossen. Bei diesen war sowohl die Bereitschaft, als auch die Fähigkeit an allen
studienspezifischen Maßnahmen teilzunehmen, vorhanden. Dazu zählten eine
physiologische Otoskopie und Tympanometrie sowie vorhandene Stapedius-
reflexe. Außerdem eine normale Hörfähigkeit auf beiden Ohren, die über eine
audiometrische Hörschwelle zwischen -10 dB SPL und 20 dB SPL in den
Frequenzen 3, 4, 6, 8 und 10 kHz definiert wurde. Darüber hinaus war es
Voraussetzung, dass bei jedem Teilnehmer klick-evozierte OAE (TEOAE
Breitbandspektrum), Distorsionsprodukt OAE (DPOAE) sowie die kontralaterale
Supprimierbarkeit der TEOAE gemessen werden konnten.

Die Kriterien, die einzeln oder in Kombination zu einem Ausschluss der
Studienteilnahme führten, waren anamnestisch bekannte oder beim Screening

 8

2. Material und Methoden

festgestellte Pathologien im HNO-ärztlichen Bereich (wie Erkrankung des
äußeren, Mittel- oder Innenohres, stattgehabte Ohroperation, liegendes Pauken-
röhrchen oder eine geschätzte Lärmexposition, beruflich oder in der Freizeit, die
die Schwelle von durchschnittlich 85 dB über acht Stunden an fünf Tagen der
Woche überstieg). Auch anamnestisch festgestellte und klinisch relevante
hämatologische Erkrankungen (Hämorrhagische Diathese, Gerinnungsstörung),
neurologische oder psychiatrische Erkrankung innerhalb der letzten zwölf Monate,
internistische Erkrankung (wie EKG- oder Laborveränderungen, die Resorption
beeinträchtigende Krankheiten, schwere Allgemeinerkrankung innerhalb der
letzten vier Wochen) mit Ausnahme einer stabil behandelten Schilddrüsenfunkti-
onsstörung oder Struma führten zu einem Ausschluss von der Teilnahme. Des
Weiteren konnten Interessenten, die innerhalb der letzten acht Wochen ein
Ginkgo-biloba Präparat eingenommen hatten oder eine bekannte Überempfind-
lichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe der Prüfmedikation aufwiesen, nicht
eingeschlossen werden. So verhielt es sich ebenfalls bei aktuellem oder
anamnestisch eruierbarem Substanzmissbrauch sowie regelmäßiger Einnahme
von Medikamenten (wie systemische Korticosteroide, NSAR, potentiell ototoxische
Antibiotika, Antikoagulantien, Antidepressiva, Anxiolytika, Tranquilizer, Hypnotika,
Thrombozythenaggregationshemmer, Phytopharmaka, pflanzliche Nahrungser-
gänzungsmittel, Mineralstoff- oder Vitaminpräparate, ZNS-wirksame Antihistami-
nika oder Antiemetika), mit Ausnahme von Schilddrüsenhormonpräparaten.
Darüber hinaus musste eine Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung in
den letzten zwölf Wochen anamnestisch ausgeschlossen werden und es durfte
kein operativer Eingriff oder Krankenhausaufenthalt für den Studienzeitraum
geplant sein.
Zuletzt wurde geprüft, ob andere Faktoren vorlagen, die die Teilnahme an der
Studie in Frage gestellt hätten, wie beispielsweise unzureichendes Verständnis
von Wesen und Tragweite der Studie oder unzureichende Kenntnisse der
deutschen Sprache.

Um die Generierung eines aussagekräftigen Normkollektivs zu gewährleisten,
fand bei der ersten Visite eine detaillierte Überprüfung der hier aufgeführten Ein-
und Ausschlusskriterien statt.

 9

2. Material und Methoden

2.6 Ablauf

2.6.1 Gesamtablauf
Die Studie zog sich über einen Zeitraum, der, abhängig von der individuellen
Terminabsprache mit den Probanden, zwischen 53 und 88 Tagen variierte. Dabei
war der Abstand zwischen den insgesamt vier regulären Probandenbesuchen am
Zentrum (Visiten = V) vorgegeben. Nach dem ersten Besuch (V1), der die Aufklä-
rung sowie die Screening Untersuchung beinhaltete, folgte Visite zwei (V2) frühes-
tens am nächsten Tag, spätestens aber nach 28 Tagen. Begründet war dies zum
einen darin, dass die abgenommenen Laborwerte sicher verfügbar sein sollten,
zum anderen in der Gewährleistung der Aktualität der Screening Untersuchung.
Die Variabilität des Zeitraums zwischen zweiter und dritter Visite wurde eng
gewählt, zwischen 26 und 30 Tagen, um die Dauer der Medikamenteneinnahme
möglichst einheitlich zu gestalten. Außerdem war aus pharmakokinetischen
Untersuchungen bekannt, dass die Hauptwirkstoffe des Ginkgo biloba Extraktes
nach vierwöchiger Einnahme eine wirksame Plasmakonzentration erreichen [48].
Zwischen V2 und V4 konnten die Probanden einen Abstand von 52 bis 60 Tagen
wählen.
Das Studienzentrum führte für jeden Studienteilnehmer eine Probandenakte.
Diese enthielt, neben allen ausgedruckten Befunden der unten beschriebenen
Untersuchungen, eine „Visitencheckliste“ und eine „Checkliste für die körperliche
Untersuchung“ zur erleichterten Datenerhebung. Mit der freundlichen Genehmi-
gung des Sponsors sind beide Vorlagen im Anhang zu finden.

2.6.2 Visite 1
Zum ersten Zentrumsbesuch stellten sich die Probanden grundsätzlich nüchtern
und bis auf wenige Ausnahmen im Regelbetrieb, d. h. von Montag bis Freitag
zwischen 8:00 Uhr und 16:30 Uhr, vor.
Zunächst führten die Prüfärzte ein ausführliches Aufklärungsgespräch, in welchem
sie auf den Ablauf der Studie und damit verbundene Risiken eingingen. Ebenso
betonten sie die Freiwilligkeit der Teilnahme, die den Probanden dazu berechtigte,
jederzeit und ohne Angabe von Gründen von der Studienteilnahme zurückzu-
treten.

 10

2. Material und Methoden

Erst nachdem alle Fragen geklärt sowie Ein- und Ausschlusskriterien überprüft
waren und dem Probanden ausreichend Bedenkzeit eingeräumt wurde, konnte
seine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt werden. Eine Kopie derselben
erhielt jeder Teilnehmer für seine Unterlagen, genauso wie den Aufklärungsbogen
im Original, die Versicherungsbestätigung und -bedingungen sowie ein Handblatt
mit Informationen zur Einnahme von Begleitmedikation während des Studien-
zeitraumes. Darauf waren folgende, bei Bedarf erlaubte Arzneimittel aufgelistet:
Paracetamol, Beclometason, Budesonid, Dexamethason, Mometason, Fluticason,
Oxymetazolin, Xylometazolin, Tramazolin, Cromoglicinsäure, Azelastin, Levoca-
bastin.
Im Anschluss begann unter Zuhilfenahme der bereits erwähnten Visitencheckliste
die Erhebung der demographischen Daten (Alter, Körpergröße, Gewicht, Body-
Mass-Index, ethnische Herkunft). Daraufhin erfolgte die Dokumentation von Vorer-
krankungen und Medikamenteneinnahmen sowie die körperliche Untersuchung,
die einem festen Schema folgte. Dieses beinhaltete die Messung der Vitalparame-
ter (Herzfrequenz, Sauerstoffsättigung und Temperatur), genauso wie das
Schreiben eines Elektrokardiogramms und die Blutentnahme zur Laborkontrolle.
Folgende Parameter galt es zu bestimmen: Natrium, Kalium, Calcium, Transa-
minasen, y-GT, Glucose, basales TSH, Kreatinin, Gesamtcholesterin, HDL- und
LDL-Cholesterin, Triglyzeride, Lp(a), kleines Blutbild, Quick, INR. Weiterhin wurde
mittels Otoskopie, Reintonaudiometrie, Messung otoakustischer Emissionen
(TEOAE, DPOAE, kontralaterale Supprimierbarkeit), Tympanometrie und Untersu-
chung der Stapediusreflexe eine umfassende otologische Untersuchung durchge-
führt. Im Hinblick auf das Zeitmanagement wurden die Teilnehmer an diesem Tag
erst entlassen, wenn alle weiteren Termine vereinbart waren.

2.6.3 Visite 2
Nach Beurteilung der Laborwerte konnten die Ein- und Ausschlusskriterien
abschließend bewertet werden. Gesundheitliche Vorkommnisse, genauso wie
Änderungen der Begleitmedikation, die sich eventuell seit der ersten Visite
ergeben hatten, wurden anamnestisch eruiert und dokumentiert.
Es folgte die Randomisierung entsprechend dem unter 2.3 beschriebenen
Verfahren. Neben der Einweisung in die Einnahme der Prüfbehandlung, erhielt
jeder Teilnehmer einen Probandenausweis mit Hinweisen zur Studie, Erreichbar-
 11

2. Material und Methoden

keiten des Studienzentrums sowie des Sponsors, Dr. Willmar Schwabe GmbH &
Co. KG.

2.6.4 Visite 3
26 bis 30 Tage nach der jeweiligen zweiten Visite fanden sich die Probanden
wieder nüchtern im Studienzentrum ein. Es erfolgte eine erneute Blutentnahme
zur Kontrolle derselben Laborparameter, die bereits bei V1 erfasst worden waren.
Daran schloss sich die Dokumentation von eventuell aufgetretenen unerwünsch-
ten Ereignissen und Änderungen der Begleitmedikation sowie die Rückgabe und
Zählung der Prüfmedikation. Es folgte die erneute Überprüfung des Hörvermögens
mittels Audiometrie und Messung der OAE und hiernach die beidseitige
Beschallung der Probanden für fünf Minuten mit 110 dB SPL Breitbandrauschen,
welches das Steuergerät des verwendeten Audiometers generierte. Innerhalb der
folgenden ein bis acht Minuten ermittelte der gleiche Untersucher, auf die gleiche
Weise wie vor der Beschallung, erneut das Hörvermögen.

2.6.5 Visite 4
Die Abschlussvisite diente der finalen Beurteilung der Teilnehmer. Es wurden
dementsprechend abermals unerwünschte Ereignisse oder eine Veränderung der
Begleitmedikation erfasst. Darüber hinaus fand eine letzte Überprüfung des
Gehöres mittels Reintonaudiometrie und OAE sowie erneut eine körperliche
Untersuchung inkl. EKG-Ableitung und Erfassung der Vitalparameter statt. Alle
bekannten Untersuchungsergebnisse wurden den Probanden eingehend erläutert.
Darüber hinaus erhielten die teilnehmenden Männer neben einer Kopie der
vorliegenden Befunde eine Aufwandsentschädigung von 200 Euro.

2.7 Verwendete Messmethoden zum Wirksamkeitsnachweis
Die Ermittlung der frequenzabhängigen Hörschwelle erfolgte mittels Reintonaudio-
metrie. Zur Messung der Luftleitung wurden den Probanden über Kopfhörer der
Firma Sennheiser vom Typ HDA200, reine Impulstöne unterschiedlicher Frequen-
zen vorgespielt. Es wurde ein ansteigendes Verfahren mit folgender, festgelegter
Reihenfolge durchgeführt: 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 11,2 und 12,5 kHz. Der
Pegel wurde aus dem unhörbaren Bereich gesteigert, bis der Proband den Prüfton
 12

2. Material und Methoden

wahrnahm, was er über Knopfdruck angab. Die Antworten erfasste der Untersu-
cher manuell auf dem Audiogramm und suchte so die individuelle Hörschwelle auf.
Diese wurde mindestens ein weiteres Mal, bei Unsicherheiten ein drittes Mal,
überprüft. Da es sich um normalhörende Probanden handelte und somit keine
subjektive Seitendifferenz der Hörschwelle bestand, wurde das rechte Ohr
regelhaft vor dem linken Ohr überprüft. Die Töne generierte das Audiometer der
Firma Auritec vom Typ AT1000/PED. Impulstöne wurden verwendet, weil sie sich
besser von Störgeräuschen abheben als Dauertöne und zur Ermittlung der
Hörschwelle daher Mittel der Wahl sind [20].
Der Proband befand sich während der Messung in einer maßangefertigten IAC
Acoustics Audiometriekabine mit RF-Abschirmung.

Neben der Reintonaudiometrie, die als subjektiver Test gilt, wurde in der Mess-
kabine auch eine objektive audiologische Untersuchung der Probanden durchge-
führt. Dazu wurden mit dem Messgerät Otodynamics Analyser ILO V6 Otoakusti-
sche Emissionen gemessen, mithilfe derer die Funktionalität der äußeren Haar-
sinneszellen überprüft werden kann. Die Auswertung der OAE erfolgte in einer
anderen Arbeit und ist daher nicht Gegenstand dieser Ausführungen.

Um die Zuverlässigkeit der Messungen zu gewährleisten und der Medizin-
produkte-Betreiberverordnung gerecht zu werden, kontrollierte die Firma Mack
Medizintechnik GmbH, Schirmbeckstraße 13, 86276 Pfaffenhofen a. d. Ilm, die
Geräte in regelmäßigen Abständen nach DIN 60645-1. Zusätzlich fand wöchent-
lich eine subjektive Funktionskontrolle statt, die vom Audiometriepersonal des
BwK Ulm durchgeführt wurde.

2.8 Analysepopulationen
Insgesamt wurden für die Auswertung folgende fünf Probandenkollektive definiert.
Das All-Subjects-Kollektiv umfasste alle Probanden, für die eine unterschriebene
Aufklärung vorlag.
Alle randomisierten Teilnehmer waren im gleichnamigen Kollektiv zusammenge-
fasst.
Zum Sicherheitskollektiv wurden alle Testpersonen gezählt, die mindestens einmal
die Prüfmedikation eingenommen hatten.
 13

2. Material und Methoden

Das Full-Analysis-Kollektiv fasste diejenigen Probanden zusammen, die
mindestens einmal die Studienmedikation eingenommen hatten und für die bei V3
mindestens ein Messwert vor und nach Beschallung vorlag.
Im Per-Protokoll-Kollektiv fanden sich Probanden wieder, für die keine schwere
Verletzung des vorher festgelegten Ablaufprotokolls vorlag, die mindestens 80
Prozent der Prüfmedikation über einen Zeitraum von mindestens 22 Tagen
eingenommen hatten und für die alle audiologischen Messwerte vorlagen, die bei
V3 erhoben wurden.
Zur Erfassung der Wirksamkeit wurde im Sinne einer Intention-to-treat-Analyse
primär das Full-Analysis-Kollektiv ausgewertet.
Für die sekundäre Sensitivitätsanalyse im Sinne einer Per-Protokoll-Analyse
wurde das gleichnamige Kollektiv herangezogen.

2.9 Statistische Methoden
Die statistische Auswertung der erhobenen Daten erfolgte mittels SAS 9.4 (SAS
Institute Inc., Cary, North Carolina, USA).
Zunächst wurde entsprechend der Fragestellung für jede der Frequenzen 3, 4, 6,
8, 10, 11,2 und 12,5 kHz einzeln der durchschnittliche Hörschwellenanstieg (∆ ),
als Differenz der Hörschwelle vor und nach Beschallung, berechnet. Die
Berechnung erfolgte zuerst für jedes Ohr einzeln (Formel nur für das Rechte Ohr =
R dargestellt):

 ∆ + ( ) = + ( )/0 2345567 − + ( )/0 9:7567
 wobei: ∈ [3, 4, 6, 8, 10, 11,2, 12,5] mit der Einheit [kHz]

Dann wurde der individuelle Hörschwellenanstieg beider Ohren jedes Probanden
für jede Frequenz einzeln berechnet:

 ∆ + ( ) + ∆ K ( )
 ∆ ( ) =
 2

 14

2. Material und Methoden

Hieraus konnte anschließend der primäre Endpunkt, der vorübergehende
Hörschwellenanstieg beider Ohren gemittelt über alle Frequenzen, errechnet
werden:

 ∑NOP",Q
 NO0 ∆ ( )
 LLLLLL
 ∆ =
 7

Es wurde angenommen, dass bei einer Stichprobe von mindestens 172
auswertbaren Probanden, der Mittelwert des Hörschwellenanstiegs bei 10 dB SPL
und die erwartete STD bei 5 dB SPL liegen würde. Die erwartete Effektstärke von
0,5 Standardabweichungen sollte mittels einseitig unverbundenem t-Test zu einem
Signifikanzniveau von 2,5 Prozent und folglicher Teststärke von 90 Prozent
geprüft werden.

Die Auswertung der sekundären Endpunkte erfolgte deskriptiv entsprechend ihrem
Skalenniveau (Qualitative Merkmale in relativen und absoluten Häufigkeiten,
quantitative Merkmale hinsichtlich ihrer Mittelwerte, Standardabweichungen,
Mediane, Minima, Maxima, 25 und 75 Prozent Quantilen). Für Vergleiche
zwischen den Behandlungsgruppen wurden des Weiteren einseitig ungepaarte
t-Tests für kardinale Variablen bzw. Fisher-Exact Test für kategoriale Variablen
durchgeführt.

Prozentsätze wurden auf eine Dezimale gerundet und ergeben dadurch addiert
nicht zwangsläufig genau 100 Prozent.

2.9.1 Compliance und Dosierungsberechnung
Grundlage der Berechnungen war die Annahme, dass nicht zurückgegebene Prüf-
medikation eingenommen wurde. Falls Probanden leere Blister oder übrige
Tabletten nicht wie vorgesehen zurückbrachten, wurde dennoch eine den
Vorgaben entsprechende Einnahme, eine durchschnittliche Dosis von 240 mg/d,
angenommen.
In Abhängigkeit des Intervalls zwischen V2 und V3 entsprach diese Tagesdosis
einer kumulativen Dosis zwischen 6240 mg und 7200 mg.

 15

2. Material und Methoden

Die Compliance bezüglich der Medikamenteneinnahme errechnete sich wie folgt:

 (70 − ℎ ü )
 [%] = 100 ^ m
 (2 ⋅ ℎ [ ])

Dementsprechend wurde die durchschnittliche Tagesdosis und kumulative Dosis
errechnet:

 [%]
 ℎ ℎ ℎ o p = 240 o p ⋅
 100

 [ ] = ℎ ℎ ℎ ⋅ ℎ [ ]

 16

3. Ergebnisse

3 Ergebnisse
Im Folgenden werden die Ergebnisse der Untersuchung entsprechend der oben
beschriebenen Hypothesen und Fragestellungen vorgestellt.

3.1 Stichprobenbeschreibung
Da die Probanden bereits vor der ersten Visite eine E-Mail mit Informationen,
darunter auch Ein- und Ausschlusskriterien, erhielten, konnten in einigen Fällen
ungeeignete Interessenten bereits vor dem ersten Klinikkontakt erfasst werden.
Dennoch wurden zur Screening Untersuchung 225 Probanden eingeladen und
untersucht. Davon wurden 23 Probanden identifiziert, die von der Teilnahme
ausgeschlossen werden mussten und daher als Screening- Ausfälle dokumentiert
wurden (10,2%). Die Einschlusskriterien wurden dabei von zwölf Probanden nicht
erfüllt, während die Ausschlusskriterien von acht Probanden erfüllt wurden. In drei
Fällen wurden andere Gründe für den Screening- Ausfall angegeben. Eine
genauere Aufschlüsselung der Hintergründe, die zum Ausschluss der Studienteil-
nahme führten, können Abbildung 2 entnommen werden.

 4%
 9%
 Kriterium der Normakusis
 9% nicht erfüllt, n = 18
 Keine Bereitschaft zur
 Studienteilnahme, n = 2
 Pathologische
 Leberwerte, n = 2
 Alter ≠ 18 - 25, n = 1
 78%

Abbildung 2: Prozentualer Anteil der Screening Ausfälle von allen 225 Probanden,
die sich zur ersten Visite der EGb 761®-Studie, die am Bundeswehrkrankenhaus
Ulm von 2014 - 2016 durchgeführt wurde, vorstellten. n = Anzahl

 17

3. Ergebnisse

Letztlich erfüllten 202 Probanden alle erforderlichen Kriterien zur Teilnahme und
konnten in der Folge randomisiert werden. 100 Testpersonen erhielten EGb 761®,
102 Probanden erhielten Placebo.

 Screening Untersuchung (n = 225)

 Screening- Ausfälle (n = 23)

 Randomisiert (n = 202)

 Egb 761® - Gruppe (n = 100) Placebogruppe (n = 102)

 Studienteilnahme Studienteilnahme Studienteilnahme Studienteilnahme
 vorzeitig beendet vorzeitig beendet
 beendet* (n = 98) beendet* (n = 100)
 (n = 2) (n = 2)

Abbildung 3: Stichprobenbeschreibung der EGb 761®-Studie, die am Bundeswehr-
krankenhaus Ulm von 2014 - 2016 durchgeführt wurde. Von den anfangs 225
gescreenten Probanden wurden aufgrund der Ein- und Ausschlusskriterien 23
Probanden von der Teilnahme ausgeschlossen, 202 Probanden randomisiert,
davon 100 in der Verumgruppe und 102 in der Placebogruppe. Von den
randomisierten Probanden beendeten pro Gruppe je zwei weitere Probanden die
Studie vorzeitig. *nach Kriterien des Full-Analysis-Kollektiv; n = Anzahl

Sowohl in der Verum als auch in der Placebogruppe beendeten je zwei Test-
personen die Studienteilnahme nicht.
In der Verumgruppe war ein Proband aus zeitlichen Gründen nicht mehr bereit,
weiterhin an der Studie teilzunehmen, ein anderer war auffallend non-compliant
bezüglich der Einnahme der Prüfmedikation. Von 70 empfangenen Tabletten gab
er 39 Tabletten zurück, was einer täglichen Dosis von 82,66 mg entspricht.
Der Grund für den vorzeitigen Abbruch der Studie in der Placebogruppe war bei
einem Teilnehmer eine vermutete allergische Hautreaktion. Ein anderer Teil-
nehmer dieser Gruppe verpasste seinen Termin für die dritte Visite und teilte

 18

3. Ergebnisse

später telefonisch mit, dass aus persönlichen Gründen an der weiteren Studien-
teilnahme keine Bereitschaft mehr bestehe.

198 Probanden beendeten die Studienteilnahme wie vorgesehen und konnten im
Full-Analysis-Kollektiv ausgewertet werden.

3.2 Untersuchervariabilität
Neben zwei Prüfärzten, die Aufklärung und körperliche Untersuchung durchführ-
ten, waren zwei Studienassistenten an Planung und Durchführung der Studien-
maßnahmen beteiligt.
Ausgewertet im Full-Analysis-Kollektiv wurden bei 96 Probanden (48,5%) alle
Studienmaßnahmen von V1 bis V4 von demselben Untersucher durchgeführt. Bei
102 Teilnehmern (51,5%) war das nicht der Fall. Bei V3 wurde die Messung vor
und nach Beschallung immer von demselben Untersucher durchgeführt.

3.3 Analysepopulationen
Tabelle 1 gibt detaillierteren Aufschluss über die unter 2.8 erwähnten Probanden-
kollektive.

Tabelle 1: Probandenanzahl der ausgewerteten Analysepopulationen der EGb
761®-Studie, die am Bundeswehrkrankenhaus Ulm von 2014 - 2016 durchgeführt
wurde. Doppelnennungen sind vorhanden und ergeben sich aus den Kriterien der
Analysepopulationen, die unter 2.8 aufgeschlüsselt sind.

Population Unbehandelt EGb 761® Placebo Gesamt

Screening Failure 23 0 0 23

All-Subjects-Kollektiv 23 100 102 225

Randomisiertes Kollektiv 0 100 102 202

Sicherheitskollektiv 0 99 101 200

Full-Analysis-Kollektiv 0 98 100 198

Per-Protokoll-Kollektiv 0 90 88 178

 19

3. Ergebnisse

Insgesamt lag bei 22 Probanden mindestens eine schwere Protokollverletzung
vor. Infolgedessen konnte für jeden Studienarm je ein Proband nicht in das Full-
Analysis-Kollektiv aufgenommen werden.
Vom Per-Protokoll-Kollektiv wurden zusätzlich zwölf Teilnehmer in der Placebo-
gruppe und acht Teilnehmer in der EGb 761® Gruppe ausgeschlossen. Der
häufigste schwere Protokollverstoß war eine Compliance unter 80 Prozent
bezogen auf die Einnahme der Prüfmedikation. Außerdem überschritten drei
Probanden das Zeitfenster von 26 bis 30 Tagen zwischen V2 und V3. Weitere drei
Teilnehmer hielten den vorgeschriebenen Abstand von 52 bis 60 Tagen zwischen
V2 und V4 nicht ein. Ein Proband erhielt versehentlich, anstatt der niedrigsten
Randomisierungsnummer, die zweitniedrigste Nummer und damit die falsche
Prüfmedikation. Zwei Probanden wurden trotz eines Verstoßes gegen je ein
Ausschlusskriterium (EGb 761® Gruppe: Laktoseintoleranz; Placebogruppe:
Hypertonie) fälschlicherweise randomisiert und vier Teilnehmer nahmen nicht
erlaubte Begleitmedikation ein.
Nicht genannte Verstöße wurden als leicht eingestuft. Der Grund für den
Ausschluss sowie die aufgeschlüsselte Probandenanzahl ist Tabelle 2 zu
entnehmen.

Tabelle 2: Inzidenz und Gründe für einen Ausschluss der Zugehörigkeit zum Per-
Protokoll-Kollektiv; Auswertung der Probanden des Full-Analysis-Kollektiv (n =
198) der EGb 761®-Studie, die am Bundeswehrkrankenhaus Ulm von 2014 - 2016
durchgeführt wurde; V = Visite

Ausschlussgrund aus der Per-Protokoll-Analyse EGb 761® Placebo Gesamt

Compliance unter 80 Prozent 1 5 6

Nichteinhaltung des Zeitfensters zwischen V2 und V3 1 2 3

Nichteinhaltung des Zeitfensters zwischen V2 und V4 1 2 3
Compliance unter 80 Prozent und Nichteinhalten des
 1 0 1
Zeitfensters zwischen V2 und V3
Inkorrekte Ausgabe der Prüfmedikation 0 1 1

Verstoß gegen ein Ausschlusskriterium 1 1 2

Einnahme verbotener Begleitmedikation 3 1 4

 20

3. Ergebnisse

 3.4 Auswertung der Compliance und Dosierung
 Neun Teilnehmer des Sicherheitskollektivs verstießen aufgrund einer Compliance
 unter 80 Prozent in schwerem Maße gegen vorher festgelegte Protokollkriterien.
 Da bei zwei dieser Probanden darüber hinaus keine Messwerte von V3 vorlagen,
 wurden sie aus dem Full-Analysis-Kollektiv ausgeschlossen. Alle weiteren Fälle
 von derartiger Incompliance führten lediglich zu einem Ausschluss vom Per-
 Protokoll-Kollektiv.

 Die durchschnittliche Tagesdosis ± STD betrug 233,4 ± 14,4 mg, die kumulative
 Dosis 6537,6 ± 598,8 mg, jeweils ohne relevanten Unterschied zwischen den
 Behandlungsgruppen. Weitere Ergebnisse bezüglich der durchschnittlichen Dosis
 der Prüfmedikation und der Compliance, ausgewertet im Full-Analysis-Kollektiv
 entsprechend der unter 2.9.1 dargelegten statistischen Methoden, können Tabelle
 3 entnommen werden.

 Tabelle 3: Kumulative Dosis und durchschnittliche Tagesdosis der Studienmedika-
 tion der EGb 761®-Studie, die am Bundeswehrkrankenhaus Ulm von 2014 - 2016
 durchgeführt wurde; ausgewertet im Full-Analysis-Kollektiv (n = 198), jeweils mit
 errechnetem Mean = Mittelwert, STD = Standardabweichung, Median, Min - Max =
 Minumum - Maximum und prozentualer Compliance des Probanden; n = Anzahl

 EGb 761® Placebo Gesamt
Parameter
 n = 98 n = 100 n = 198

Kumulative Dosis [mg]
Mean ± STD 6536,3 ± 583,1 6538,8 ± 616,7 6537,6 ± 598,8
Median 6480,0 6600,0 6600,0
Min - Max 5640,0 - 9600,0 4680,0 - 8400,0 4680,0 - 9600,0

Durchschnittliche Tagesdosis [mg/Tag]
Mean ± STD 234,0 ± 11,0 232,4 ± 17,2 233,2 ± 14,4
Median 235,6 235,7 235,7
Min - Max 192,0 - 282,9 180,0 - 300,0 180,0 - 300,0
% Compliance 97,5 96,8 97,2

 21

3. Ergebnisse

3.5 Demographische Daten
Bis auf je einen Asiaten in jeder Behandlungsgruppe (1%) und einen Araber
(0,5%) in der Verumgruppe waren alle Studienteilnehmer Kaukasier (98,5%).
Das mittlere Alter der Teilnehmer betrug im Sicherheitskollektiv 21,9 Jahre mit
einer STD von ± 2 Jahren. Im Durchschnitt waren die Probanden zur ersten Visite
79,2 ± 11,7 kg schwer, 182,5 ± 6,9 cm groß und waren mit einem BMI von 23,7 ±
2,6 kg/m2 normalgewichtig.
Tabelle 4 verschafft einen Überblick über die Charakteristika des Sichetheits-
kollektivs.

Tabelle 4: Überblick über die Charakteristika des Sicherheitskollektivs (n = 200)
der EGb 761®-Studie, die am Bundeswehrkrankenhaus Ulm von 2014 - 2016
durchgeführt wurde; jeweils mit errechnetem Mean = Mittelwert, STD = Standard-
abweichung, Median, Min - Max = Minumum - Maximum; BMI = Body-Mass-Index;
n = Anzahl

 EGb 761® Placebo Gesamt
Parameter
 n = 99 n = 101 n = 200

Alter [Jahre]
Mean ± STD 22,2 ± 1,9 21,6 ± 2,0 21,9 ± 2,0
Median 22 22 22
Min – Max 18,0 - 25,0 18,0 - 25,0 18,0 - 25,0

Größe [cm]
 182,6 ± 6,9 182,5 ± 7,0 182,5 ± 6,9
Mean ± STD
 183 183 183
Median
 168,0 - 204,0 165,0 - 200,0 165,0 - 204,0
Min - Max

Gewicht [kg]
 78,9 ± 10,5 79,4 ± 12,8 79,2 ± 11,7
Mean ± STD
 78 77 78
Median
 45,0 - 115,0 55,0 - 120,0 55,0 - 120,0
Min - Max

BMI [kg/m2]
 23,6 ± 2,4 23,7 ± 2,9 23,7 ± 2,6
Mean ± STD
 23,5 23,4 23,4
Median
 14,7 - 30,9 18,3 - 31,2 17,7 - 31,2
Min - Max

Für Behandlungsgruppenvergleiche wurde ein zweiseitiger t-Test herangezogen.
Es wurden im Hinblick auf Demographie und Basischarakteristika keine klinisch
relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt.
 22

3. Ergebnisse

3.6 Vorerkrankungen
Tabelle 5 veranschaulicht die bei der Screening Visite erfassten Vorerkrankungen
der Patienten des Sicherheitskollektivs. Von 200 Probanden litten 14 (7%) an
einer Krankheit, wobei die Inzidenz unter den Teilnehmer der Verumgruppe (5%)
im Vergleich zur Placebogruppe (2%) höher war. Als häufigste Erkrankung fiel
eine Allergie bei vier von 99 Probanden (4,04%) der EGb 761® Gruppe auf.

Tabelle 5: Anzahl der Vor- und Begleiterkrankungen der Probanden des
Sicherheitskollektivs (n = 200) der EGb 761®-Studie, die am Bundeswehrkranken-
haus Ulm von 2014 - 2016 durchgeführt wurde; Doppelnennungen vorhanden;
HNO = Hals- Nasen- Ohren; EKG = Elektrokardiogramm; n = Anzahl

Vor- und Begleiterkrankungen EGb 761® Placebo Gesamt

Mindestens eine Vor- oder Begleiterkrankung 10 5 15

Allergie 4 0 4

Erhöhte Triglyzeride 1 0 1

Erhöhte Leberwerte 1 0 1

Hypothyreose 1 1 2

Infektionen im HNO Bereich 0 1 1

Rezidivierende Cephalgien 1 1 2

Laktose- und Gliadinintoleranz 0 1 1

Asthma 1 0 1

Arterielle Hypertonie 1 0 1

EKG Veränderung (PQ- Zeit verkürzt) 0 1 1

 23

3. Ergebnisse

3.7 Medikamenteneinnahmen
Vorherige Medikamenteneinnahmen wurden im Sicherheitskollektiv ausgewertet
und sind in Tabelle 6 abgebildet.

Die Begleitmedikation ist in Tabelle 7 dargestellt. Sie wurde ebenfalls im
Sicherheitskollektiv ausgewertet.
Eine medikamentöse Therapie, die über den gesamten Studienzeitraum erfolgte,
taucht entsprechend der Erläuterungen in Tabelle 6 und 7 in beiden Kategorien
auf.

Tabelle 6: Vorherige Medikamenteneinnahme* der Probanden des Sicherheits-
kollektivs (n = 200) der EGb 761®-Studie, die am Bundeswehrkrankenhaus Ulm
von 2014 – 2016 durchgeführt wurde; Doppelnennungen vorhanden; *definiert als
medikamentöse Arzneimittel, die der Proband mindestens einmal innerhalb der
letzten zwei Monate vor Beginn der Therapie mit der Studienmedikation
eingenommen hatte; **nach WHO Drug Dictionary, Version März 2015

Medikationsbezeichnung** Egb 761® Placebo Gesamt

Mindestens eine vorherige Medikamenteneinnahme 9 4 13

Paracetamol 1 2 3

Levothyroxine Sodium 1 1 2

Loratadine 2 0 2

Aminoacids nos/w Minarals nos/Vitamins nos 0 1 1

Beclometasone Dipropionate 1 0 1

Candesartan 1 0 1

Ibuprofen 1 0 1

Oralair 1 0 1

Phleum Pratense Pollen 1 0 1

Tilactase 0 1 1

Tonsipret 1 0 1

 24

3. Ergebnisse

Tabelle 7: Begleitmedikation* der Probanden des Sicherheitskollektivs (n = 200)
der EGb 761®-Studie, die am Bundeswehrkrankenhaus Ulm von 2014 - 2016
durchgeführt wurde; Doppelnennungen vorhanden *Begleitmedikation, definiert als
mindestens einmalige Einnahme eines Arzneimittels nach erstmaliger Einnahme
der Studienmedikation; **nach WHO Drug Dictionary, Version März 2015

Medikationsbezeichnung** EGb 761® Placebo Gesamt

Mindestens eine Einnahme einer Begleitmedikation 25 23 48

Paracetamol 8 5 13

Ibuprofen 4 7 11

Grippostad C 1 2 3

Ambroxol 1 1 2

Codral Cold 1 1 2

Diclofenac 1 1 2

Levothyroxine Sodium 1 1 2

Loratadine 2 0 2

Prednisolon 2 0 2

Xylometazoline Hydrochlorid 0 2 2

Acetylcystein 1 0 1

Aminoacids nos/w Minarals nos/Vitamins nos 0 1 1

Amoxicillin 1 0 1

Beclometasone Dipropionate 1 0 1

Biamotil-D 0 1 1

Candesartan 1 0 1

Cepacol Anesthetic 1 0 1

Dexamethason Sodium Phosphate 1 0 1

Etoricoxib 0 1 1

Formosone 1 0 1

Homeopatics Nos 1 0 1

Hyaluronic Acid 1 0 1

Lidocaine 1 0 1

Methylprednisolone Aceponate 0 1 1

Myrtol 1 0 1
 Fortsetzung
 25

3. Ergebnisse

Fortsetzung Tabelle 7

Medikationsbezeichnung* EGb 761® Placebo Gesamt

Nasic 1 0 1

Oralair 1 0 1

Oxymetazoline Hydrochloride 0 1 1

Phleum Pratense Pollen 1 0 1

Prednisolone Sodium Succinate 0 1 1

Rapolyte 1 0 1

Rupatadine Fumarate 0 1 1

Strepsils Sore Throat & Blocked Nose 0 1 1

Tilactase 0 1 1

Tonsipret 1 0 1

3.8 Hörschwelle bei V1
Tabelle 8 zeigt die Hörschwelle der bei V1 gemessenen Frequenzen und damit die
Ausgangshörschwelle, ausgewertet im Full-Analysis-Kollektiv. Das schlechteste
Hörvermögen wurde audiometrisch im Mittel bei 8 kHz detektiert. Neben physio-
logischen Ausgangshörschwellen zeigten alle Probanden zusätzlich normale
Ergebnisse für die Impedanzmessungen.

Tabelle 8: Hörschwelle der Probanden des Full-Analysis-Kollektiv der EGb 761®-
Studie, die am Bundeswehrkrankenhaus Ulm von 2014 - 2016 durchgeführt
wurde, bei Visite 1; Jeweils angegeben mit n = Anzahl, Mean = Mittelwert, STD =
Standardabweichung, Median, Min - Max = Minumum - Maximum, p-Wert =
Signifikanzwert; *fehlender Wert aufgrund nicht durchgeführter Messung
**zweiseitiger t-Test Verum gegen Placebo
 Hörschwelle [dB] bei Visite 1
Frequenz Parameter EGb 761® Placebo Gesamt
 n (fehlender Wert*) 98 (0) 100 (0) 198 (0)
 Mean ± STD 1,3 ± 3,1 2,0 ± 3,8 1,7 ± 3,5
3 kHz Median 1 1 1
 Min - Max - 4,5 - 15 - 3,5 - 20 - 4,5 - 20
 p-Wert** 0,2164
 Fortsetzung

 26