A Detailed Analysis of the Association between Urate Deposition and Erosions and Osteophytes in Gout - OPUS 4
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
A Detailed Analysis of the Association between Urate Deposition
and Erosions and Osteophytes in Gout
Medizinische Klinik 3
Abteilung für Rheumatologie und Immunologie
Universitätsklinikum Erlangen
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Zur
Erlangung des Doktorgrades doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt von
Caroline Eichler-Pecherstorfer
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter: PD Dr. Hans Jürgen Rech
Gutachter: Prof. Dr. Georg Schett
Tag der mündlichen Prüfung: 26. Oktober 2021
INHALTSVERZEICHNIS 1. ZUSAMMENFASSUNG 1 1.1 HINTERGRUND UND ZIELE 1 1.2 METHODEN 2 1.3 ERGEBNISSE UND BEOBACHTUNGEN 2 1.4 SCHLUSSFOLGERUNGEN 2 EINORDNUNG IN DEN WISSENSCHAFTLICHEN KONTEXT: 2. EINLEITUNG 3 2.1 DEFINITION UND ÄTIOLOGIE DER GICHT 3 2.2 KLINIK UND PATHOPHYSIOLOGIE DER GICHT 4 2.3 DIAGNOSTIK 6 2.3.1 ACR (AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY) KRITERIEN 1977 / 2015 6 2.3.2 ENTWICKLUNG DER RADIOLOGISCHEN BASISDIAGNOSTIK 7 2.3.3 WEITERFÜHRENDE DIAGNOSTIK 7 2.3.4 DUAL-ENERGY COMPUTERTOMOGRAPHY (DECT) 8 2.3.5 HIGH RESOLUTION PERIPHERAL QUANTITATIVE COMPUTERTOMOGRAPHY (HR-PQCT) 8 2.4 KNOCHENVERÄNDERUNGEN IM RAHMEN DER CHRONISCHEN TOPHÖSEN GICHT 10 3. DAS STUDIENDESIGN 13 3.1 REKRUTIERUNG DER PATIENTEN 13 3.2. BILDGEBUNGEN UND MESSUNGEN 14 3.2.1 DECT MESSUNGEN 14 3.2.2 HR-PQCT MESSUNGEN 15 3.2.3 GRUNDLAGEN DER DATENERHEBUNG 16 4. AUSWERTUNGEN DER MESSUNGEN 20 4.1 DEMOGRAPHISCHE DATEN 20 4.2 TOPHI UND DIE AUTOMATISCHE DECT - VOLUMENANALYSE 20 4.3 HR-PQCT ANALYSEN DER PROBANDEN 21 4.3.1 EROSIONEN: ANZAHL UND VOLUMEN IN DER ANALYSE 21 4.3.2 OSTEOPHYTEN: ANZAHL UND VOLUMEN IN DER ANALYSE 22 4.4 TOPHI, EROSIONEN UND OSTEOPHYTEN IN DISTRIBUTION UND KORRELATION 22 5. EIN KLEINER MEILENSTEIN MITHILFE DES HR-PQCT 25 6. ORIGINALPUBLIKATION 28 7. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 29 8. QUELLENVERZEICHNIS 30 9. DANKSAGUNG 34
ABBILDUNGSVERZEICHNIS Abbildung 1: Darstellung eines HR-pQCT. 10 Abbildung 2: Anatomie des rechten Fußes. 12 Abbildung 3: DECT Aufnahmen eines Fußpaares (dreidimensional rekonstruiert). 15 Abbildung 4: HR-pQCT und Proband. 16 Abbildung 5: HR-pQCT Aufnahme, MTP1 rechts. 17 Abbildung 6: Darstellung von Erosionen und Osteophyten, HR-pQCT, MTP1 rechts. 18 Abbildung 7: Erosionserfassung über OsiriX und SCANCO (MTP1 rechts). 19 Abbildung 8: Darstellung von Erosionen und Osteophyten, HR-pQCT, MTP1 rechts. 23 Abbildung 9: MTP1 eines Gichtpatienten links (DECT/HR-pQCT). 24
Eine HR-pQCT Analyse von Erosionen und Osteophyten im Rahmen der
tophösen Gichterkrankung
1. Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Die hochauflösende periphere quantitative Computertomographie (HR-pQCT) wurde
ursprünglich im Rahmen von Knochendichtemessungen entwickelt und gehört zu den
fortschrittlichsten Bildgebungen der Gegenwart. Mithilfe des HR-pQCT wurde es möglich,
humane Röhrenknochen mit einem Auflösungsvermögen von 82μm isotroper Voxelgröße zu
analysieren und in vivo Knochendichteberechnungen durchzuführen (1). Die hochauflösende
Darstellung, die erstmals getrennten Analysen der Knochenbausubstanzen von Kortex (=harter
Knochenmantel) und Spongiosa (=schwammartiges Knochengewebe) sowie die geringe
Strahlenbelastung führten in den letzten Jahren zu einem vermehrten Gebrauch des HR-pQCT
in der Wissenschaft der Osteologie und Rheumatologie (2, 3). Hinsichtlich der Rheumatoiden–
und Psoriasis Arthritis waren Analysen von Gelenks- und Knochenveränderungen mit hoher
Sensitivität im Vergleich zu konventionellen Bildgebungen erstmals möglich (4). Es konnten
bis dato keine Anwendungen des HR-pQCT bei Gichterkrankten in der Fachliteratur gefunden
werden.
Die Gicht gehört epidemiologisch zu den häufigsten Erkrankungen des rheumatologischen
Formenkreises weltweit und betrifft hauptsächlich Männer mittleren Alters (5). Eine
Dysfunktion des Harnsäuremetabolismus bildet den pathophysiologischen Schwerpunkt der
Gichterkrankung (6). Im Rahmen pathologisch erhöhter Serumkonzentrationen neigt Harnsäure
zur Ausfällung in kristalline Formationen (=Uratkristalle) und Ablagerung in Bereichen des
Bindegewebes und der Gelenke (6). Prädestinierte Lokalisationen dafür sind die
Großzehengrundgelenke (=MTPI: erstes Metatarsophalangealgelenk) (6). Lokale
Gelenksentzündungen bis hin zu ausgeprägten Gelenksdeformationen und
Knochendestruktionen im Bereich von Harnsäurekristallablagerungen können Gichtpatienten
prägen (6). Seit Jahrzehnten wird vermehrt Augenmerk auf die pathophysiologische Beziehung
zwischen Harnsäurekristallablagerungen und Gelenken gelegt (7-9). Untersuchungen und
Darstellungen resorptiver Knochenveränderungen rückten non-invasive Bildgebungen wie
Röntgenverfahren, Sonographien und die Magnetresonanztomographie in den
wissenschaftlichen Mittelpunkt (9-11). Trotz umfassender radiologischer Studien blieb der
1Wissenschaft ein Einblick in die Mikroarchitektur des Knochens verwehrt. Ziel dieser Arbeit war es, mithilfe des HR-pQCT im Bereich des Großzehengrundgelenkes (i) das Ausmaß destruktiver und osteoproliferativer Veränderungen bei chronisch erkrankten Gichtpatienten mit Tophi-Befall zu erheben, (ii) das Verhältnis von Erosionen und Osteophyten mit der Knochenstruktur von gesunden Probanden zu vergleichen und (iii) erstmalig diese Bildgebung im Bereich des Vorfußes einzusetzen. 1.2 Methoden 40 Patienten (20 Gichtpatienten und 20 gesunde Probanden) wurden einer HR-pQCT Messung im Bereich der ersten Großzehengrundgelenke unterzogen. Die Bildgebungen der 20 Gichtpatienten erfolgte nach positiver Bestätigung von Tophi Manifestationen am ersten Metatarsophalangealgelenk durch Dual-Energy Computertomographie (DECT) Aufnahmen. Erosionen und Osteophyten wurden mithilfe des HR-pQCT visualisiert, analysiert und eine mögliche Korrelation zu den durch DECT ermittelten Tophi evaluiert. Als Vergleichsgruppe dienten 20 gesunde Probanden ohne bekannte auto-immunologische oder osteologische Grunderkrankungen. Hier wurde jeweils eine HR-pQCT Aufnahme eines Großzehengrundgelenkes durchgeführt. Mittels manueller und automatischer Analysen wurden die resorptiven Knochenveränderungen anhand von Anzahl, Volumen, Lokalisation und Form verglichen. Darüberhinaus wurden demographische und klinische Daten erhoben. 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen Gichtpatienten präsentierten eine erhöhte Ausprägung im Median an resorptiven und osteoproliferativen Eigenschaften sowohl in Anzahl als auch Größe im Vergleich zu den gesunden Probanden (Erosionen: 5 (0–17) vs. 1 (1–2); 45,32 mm³ (7,26–550,32) vs. 0,82 mm³ (0,15– 21,8); Osteophyten: 10,5 (0-26) vs. 1 (0-10), 4,93 mm (0,77-7,19 mm) vs. 0,93 mm (0,05-7,61 mm), alle p
Uratablagerungen und katabolen Knochenstrukturveränderungen. Nach eingehender
Datenanalyse ist dies die erste Studie, die Untersuchungsmethoden des DECT und HR-pQCT
vereint, um eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Tophi und
Knochenresorptionsstörungen zu untersuchen. Nach aktuellem Wissensstand wurde das HR-
pQCT noch nie zuvor für Analysen des Großzehengrundgelenkes oder der Gichtarthropathie
eingesetzt.
EINORDNUNG IN DEN WISSENSCHAFTLICHEN KONTEXT
2. Einleitung
2.1 Definition und Ätiologie der Gicht
Im Folgenden werden die wichtigsten Begriffe der Gichterkrankung erklärt:
Gicht: Pathophysiologische Erkrankung des Purinstoffwechsels (12).
Arthritis urica: Entzündliche Gelenksbeschwerden hervorgerufen durch Gicht (12).
Hyperurikämie: Erhöhung der Harnsäurewerte über die Löslichkeitsgrenze im Plasma
(12).
Die Normgrenzen der plasmatischen Harnsäurewerte wurden geschlechterspezifisch eingeteilt:
1.5 mg/dl bis 6.0 mg/dl wurde für Frauen und 2.5 mg/dl bis 7.0 mg/dl für Männer geltend
gemacht (13). Grob wird eine Erhöhung der Harnsäure > 6.5 mg/dl als Hyperurikämie
bezeichnet (13).
Harnsäure ist physiologisch und biochemisch das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Durch
enzymatischen Abbau der Nukleinbasen Adenin und Guanin entsteht Harnsäure als schwer
lösliche Säure, die unter physiologischen Bedingungen (pH 7.4; Temperatur 37 Grad Celsius)
in Form von anionischem Urat (de-protoniertem Salz) im Plasma zirkuliert (14). Zwei Drittel
der Harnsäure werden durch internen Katabolismus produziert, das restliche Drittel entspringt
der Gewinnung aus purinreicher Kost (Fleisch, Meeresfrüchte, Alkohol, Fructose) (6). Die
Ausscheidung der Harnsäure erfolgt zu 70% über die Niere, die restlichen 30% verteilen sich
auf den intestinalen Weg, Speichel- und Schweißabsonderung (6). Harnsäureerhöhungen
stellen zu 90% die Konsequenz einer pathologischen Ausscheidung dar, der Rest ergibt sich
aus einer unverhältnismäßigen Nahrungszufuhr (6). Die Exkretionsproblematik wird
3heutzutage vor allem einer irregulären renalen Ausscheidung im Rahmen der sich häufenden
chronischen Niereninsuffizienz zugeschrieben (13).
Erfolgt eine Veränderung der physiologischen Bedingungen des Serums oder steigt die
Harnsäure über deren Löslichkeitsgrenze, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer
Kristallisierung (13). In weiterer Folge liegt Harnsäure biochemisch vollständig protoniert
(beispielsweise als Nierenstein) oder in Verbindung mit anderen Mineralien vor (14):
Mononatriumurat (= engl. Monosodiumurat, Abk.: MSU), eine Assoziation zwischen Urat,
Wasser und Natrium, stellt die häufigste Form der Kristallisierung von Harnsäure in humanen
Lebewesen dar (14).
2.2 Klinik und Pathophysiologie der Gicht
Die Verlaufsform der Gichterkrankung und ihre Stadien sind in folgendem klassischen
Lehrbuchmodell dargestellt (6):
Die asymptomatische Gicht
Der akute Gichtanfall
Interkritische Phasen
Der chronische Verlauf
Die asymptomatische Gicht
Die asymptomatische Phase bezeichnet eine bestehende Hyperurikämie, die keine
Symptomatik auslöst (6). Meistens wird in diesem Stadium durch Zufall eine erhöhte
Harnsäure in laborchemischen Serumkontrollen festgestellt (6).
Der akute Gichtanfall
Der akute Gichtanfall definiert sich als selbstlimitierender, meist monoartikulärer (=auf ein
Gelenk beschränkter) Entzündungsschub, der unbehandelt seinen Höhepunkt nach sechs bis 72
Stunden erreicht (6). Der Gichtanfall betrifft vor allem die Gelenke der unteren Extremitäten,
im Schwerpunkt jedoch die Großzehengrundgelenke. Anfälle im fortgeschrittenen Verlauf der
Erkrankung verteilen sich in Richtung der oberen Extremitäten, hauptsächlich in die Region
der Finger- und Handgelenke und sind in Dauer und Ausprägung deutlich intensiviert (15).
Ausgelöst wird der Gichtanfall primär durch die lokale Ablagerung von Harnsäurekristallen an
Gelenksinnenhäuten (=Synovialmembran) und weitergehend in Gelenksflüssigkeiten (16). Im
Rahmen einer reaktiven Aufnahme der Uratkristalle durch Zellen der angeborenen
Immunabwehr werden Zytokinen produziert, welche wiederum akute Inflammationsreaktionen
der betroffenen Gelenke hervorrufen (17).
4Die interkritische Phase der Gicht
Die interkritischen Phasen sind asymptomatische Perioden zwischen akuten Gichtanfällen (6).
Zwar treten in diesen Phasen keine inflammatorischen Reaktionen auf, doch schreitet die
Gichterkrankung voran. So kommt es zur weiteren Ausfällung von Harnsäure in
Uratkristallablagerungen, die vermehrt juxta-artikulär akkumulieren und Konglomerate,
sogenannte Tophi, bilden (6).
Der chronische Verlauf
30% Gichtpatienten entwickeln unbehandelt eine chronisch tophöse Gicht innerhalb von fünf
Jahren (15). Diese charakterisiert sich zu einem großen Teil durch forcierte Uratablagerungen,
Ausbildung von Tophi, chronisch lokale Gelenksentzündungen bis hin zu irreversiblen
Gelenksveränderungen und -deformationen (6, 15). Patienten leiden an ausgeprägten
Gelenksschmerzen und Limitationen in Bewegung und Lebensqualität. Die chronische Gicht
kann für lange Zeit symptomlos verlaufen, bevor akute Gichtanfälle periodenweise einsetzen
(17).
Tophi, bestehend aus Konglomeraten sedimentierter Harnsäurekristalle, sind hauptsächlich in
subkutanen und peri-artikulären Bereichen zu finden (15). Zu den häufigsten Lokalisationen
der Ablagerungen zählen die Umgebungen der Fuß- und Kniegelenke, Handgelenke, die
knorpeligen Ränder der Ohrmuscheln (=Ohrhelices), sowie die Achillessehnen (15).
Histopathologisch besteht der Tophus aus einem azellulären kristallinen Nucleus mit einer
umgebenden zellulären Mantelzone und einer externen fibro-vaskulären Umgebung (16). Die
zelluläre Mantelzone, auch Corona genannt, und die fibro-vaskuläre Ummantelung werden
sowohl durch Zellen des angeborenen (Makrophagen, Mastzellen, Neutrophile Granulozyten,
etc.) als auch des erworbenen Immunsystems bevölkert, die wiederum für den Aufbau und die
Organisation der granulomatösen Struktur eines Tophus verantwortlich sind (16). Interleukin
1-β produzierende Zellen machen den größten Anteil der Bevölkerung aus und sind vermehrt
in der Mantelzone, nahe dem Nucleus zu orten (16). Es gilt die Vermutung, dass die in der
Tophusstruktur enthaltenen Zellgruppierungen durch die Produktion von pro- und
antiinflammatorischen Faktoren zu einem stetigen Zyklus an lokalen Entzündungen,
Gewebeumbau, Angiogenese und Osteoklastendifferenzierungen führen (17). Lokale Enzyme
werden durch Zytokine aktiviert und triggern so Gelenksschädigungen oder
Knochenresorptionsstörungen (16). Hinsichtlich der Osteoklastendifferenzierung wurde bereits
5der Einfluss auf den RANK (rezeptor-activator of NF-kappa) – RANKL (Rank Ligand)
Mechanismus als beeinflussende Rolle erwähnt (7). Bei Patienten, die an langjähriger tophöser
Gicht litten, gelang es, erhöhte Serum- und lokale Konzentrationen von RANKL und M-CSF
(Macrophage- colony stimulating factor) zu messen (7). Das durch Osteoblasten exprimierte
Protein RANKL heftet sich im Rahmen eines Regulationsprozesses (im Sinne eines
physiologischen Gleichgewichtes zwischen Knochenauf und -abbau) an den Rezeptor RANK,
der von Makrophagen exprimiert wird (7). Dieser Kontaktaufbau führt zu einer Differenzierung
der Makrophagen in reife Osteoklasten, die wiederum den Knochenabbau als Aufgabe
innehaben (7). Der forcierte Prozess einer Osteoklastenaktivierung durch erhöhte RANK-
RANKL Konzentrationen gilt als eine mögliche Erklärung für Knochenresorptionsstörungen in
der chronisch tophösen Gicht (7). Ein gesicherter pathophysiologischer Zusammenhang
zwischen Uratkristallen selbst und der direkten Aktivierung des RANK-RANKL Systems
konnten bislang noch nicht festgestellt werden (7).
2.3 Diagnostik
2.3.1 ACR (American College of Rheumatology) Kriterien 1977 / 2015
Die Diagnostik der Gicht reicht historisch bis in das Jahr 1977 zurück. In diesem Jahr wurden
durch die American Rheumatism Association (später American College of Rheumatology)
Kriterien zur Evaluierung eines akuten Gichtanfalles veröffentlicht (18). 700 Patienten mit
diagnostizierter Gicht, Pseudogicht, rheumatoider und septischer Arthritis wurden damals in
Kollektiven erfasst und retrospektiv miteinander verglichen: Von den Gichtpatienten, die einer
Gelenkspunktion unterzogen wurden, zeigten 84% den Nachweis negativ doppelbrechender
Kristalle (=Uratkristalle), während Patienten der anderen Subgruppen keinen Hinweis auf
Uratablagerungen hatten (18). Mit dem Nachweis von Uratkristallen entwickelten sich
Gelenksflüssigkeitsaspirationen zum diagnostischen Goldstandard in der Gicht. Aufgrund
fehlender Expertise beziehungsweise insuffizienter Durchführungen der Aspirationen wurden
zusätzlich klinische und radiologische Kriterien erstellt, um eine diagnostische Alternative zu
der invasiven Methodik zu schaffen (18). Mindestens sechs dieser Kriterien mussten
nachweisbar sein, um die Diagnose der akuten Gicht zu stellen (18).
In Zusammenarbeit mit der European League Against Rheumatism (EULAR) veröffentlichte
die ACR im Jahr 2015 neu adaptierte Leitlinien zur Diagnosestellung der Gicht (19). Nach wie
vor stellt der invasive und positive Nachweis von Uratkristallen den Goldstandard in der
Gichtdiagnostik (19). Kann jedoch keine suffiziente Aspiration gewonnen werden, erfolgt die
6Diagnose der Gicht über ein Modell aus aktualisierten klinischen, radiologischen und
laborchemischen Kriterien (19).
2.3.2 Entwicklung der radiologischen Basisdiagnostik
Das Röntgen ist eines der wichtigsten Bestandteile der Basisdiagnostik der Gicht. Bloch et al.
veröffentlichten im Jahr 1980 eine retrospektive Studie, in der in einem Zeitraum von 1950 bis
1979 konventionelle Röntgenaufnahmen von 466 Gichtpatienten untersucht wurden (20).
Schon damals wurden Tophi mit Gelenksveränderungen und ossären Destruktionen in
Verbindung gebracht: Wurde in frühen Erkrankungsstadien im Bereich eines Tophus von
milden entzündlichen Bindegewebsschwellungen berichtet, konnten bei fortschreitendem
Tophus-Wachstum Bindegewebs-Kalzifikationen, lokale kortikale Knochenschäden und
Gelenksspaltannäherungen beobachtet werden (20). Kortikale Destruktionen wurden als
Erosionen mit „überhängenden Ecken“ bezeichnet und hauptsächlich im medialen Bereich der
ersten Metatarsophalangealgelenke beobachtet (20). Die überhängenden Ecken wurden mit der
zunehmenden Resorption und Verdrängung des Knochens durch das Wachstum der Tophi und
einer gleichzeitigen reaktiven kortikalen Verdichtung an den Erosions-Enden erklärt (20).
Radiologisch fielen parallel ossäre Proliferationen (Osteophyten) überwiegend im Dorsum-
Bereich der Füße auf (20).
Neben dem konventionellen Röntgen stellt die Sonographie die zweite wichtige Bildgebung in
der Grunddiagnostik dar. Es können mithilfe der Sonographie Schleimbeutelentzündungen,
Uratablagerungen in Sehnen und Bändern sowie in Knorpelbereichen dargestellt werden (11,
21).
2.3.3 Weiterführende Diagnostik
Einen diagnostischen Gewinn in der Detektion von Knochenläsionen erbrachte die
Magnetresonanztomographie. Diese Bildgebung wird aufgrund hoher Kosten und
Untersuchungsdauer hauptsächlich im Bereich der Differentialdiagnostik und der Darstellung
von spinaler Gichtbeteiligung eingesetzt (11, 22). Die Computertomographie konnte im
Vergleich zu konventionellen Röntgenaufnahmen keinen Vorteil in der Untersuchung von
Gicht-Erosionen darstellen (23). Im Gegensatz dazu stehen die Analysen von Tophi durch die
Dual-Energy Computertomographie; mittlerweile ein weiteres bevorzugtes Verfahren in der
Gichtdiagnostik bei insuffizienten / unausführbaren Gelenksflüssigkeitsaspirationen. Die
DECT Bildgebung wurde 2015 in die ACR Kriterien der Gicht aufgenommen (19).
72.3.4 Dual-Energy Computertomography (DECT)
Die Dual-Energy Computertomographie wurde ursprünglich im Rahmen der kardialen
Prävention entwickelt. Verkalkungen von Herzkranzgefäßen konnten farblich dargestellt und
somit frühzeitig koronare Herzerkrankungen untersucht werden (24).
Rezente Studien befassten sich im Zuge dieser Bildgebung mit der Diagnostik von
Nierensteinen (24). Es konnte erstmals die chemische Zusammensetzung und Lokalisation von
Nephrolithen radiologisch dargestellt werden und Uratsteine spektral von Non-Uratsteinen und
Verkalkungen differenziert werden (25). Das Prinzip dieser Darstellung wurde schließlich auf
die Gichtdiagnostik ausgeweitet und das Vorkommen von kristallinen Harnsäureablagerungen
in Gelenken und Weichteilen untersucht (26).
Die Dual-Energy Computertomographie gehört zu der Gruppe der Dual Source
Computertomographien und stellt eine technische Weiterentwicklung der konventionellen
Computertomographien dar: Das Dual Source System besteht aus zwei normal (90 Grad)
zueinanderstehenden Röntgenröhren, die jeweils einen eigenen Röntgenstrahler mit
unterschiedlichen Spannungsniveaus betreiben (27). Im Rahmen einer Untersuchung werden
dadurch Wellenlängen mit unterschiedlichen Energiespektren produziert (27). Dieser Umstand
erlaubt es, Körperbestandteile präziser darzustellen und besser voneinander differenzieren zu
können, da Gewebe je nach Zusammensetzung Röntgenstrahlen unterschiedlich absorbieren
und abschwächen (27). Die Reproduktion der Aufnahmen erfolgt über dreidimensionale
Rekonstruktionen (27).
Aufgrund der hohen Sensibilität in der Darstellung von Uratablagerungen wurde das DECT mit
kurzer Arbeitszeit und reduzierter Strahlenbelastung im Laufe des letzten Jahrzehntes eine der
wichtigsten Bildgebungsmethoden in der symptomatischen Hyperurikämie (28). Im Jahr 2015
erfolgte der DECT Einschluss in die ACR Kriterien der Gicht-Diagnostik (19).
2.3.5 High Resolution peripheral quantitative computertomography (HR-pQCT)
Im Gegensatz zu den bereits erwähnten Bildgebungen, spielt das HR-pQCT bisher keine Rolle
in der Gicht-Diagnostik. Es wurde in den letzten Jahren vielmehr in Forschungsfragen der
Osteoporose und rheumatoider Erkrankungen angewandt und ist wissenschaftlicher
Goldstandard im Bereich der Knochendichtemessungen (1). Konzipiert wurde das HR-pQCT
in der Schweiz als Produkt der SCANCO Medical AG (29). Als hochauflösende Methode dient
8es vor allem der in vivo-Beurteilung von Knochenmikroarchitektur im Bereich langer
Röhrenknochen, primär im Tibia- und Radius Bereich (29). Es können Aussagen über
Knochenaufbau, Knochendichte bis hin zu Fraktur-Risiken getroffen werden und
osteologisches Therapieansprechen mit geringer Strahlenbelastung langfristig observiert
werden (29). Vorteile gegenüber der gängigeren und kostengünstigeren Osteodensitometrie
DXA (Dual Energy X –Ray Absorptiometry) stellen die vergleichsweise niedrige
Strahlenbelastung (HR-pQCT: 1-3μSv vs. DXA: < 10μSv vs. Konventionelles Röntgen:
0.03mSV), die dreidimensionale Darstellung und singulär möglichen volumetrischen
Dichteberechnungen von Kompakta und Spongiosa, sowie eine Reduktion von diagnostischen
Verzerrungen durch Verkalkungen nahe liegender Gefäße oder Sklerosierungen im
abgebildeten Untersuchungsbereich dar (29, 30). Die Messungen werden unter Wahl eines ROI
(region of interest) durchgeführt (29). Es werden automatisch kortikale und trabekuläre Anteile
des untersuchten Knochens in verschiedenen Grautönen nach der Röntgenaufnahme extrahiert,
um folgende Messungen zu ermöglichen: volumetrische Knochendichtemessungen des
gesamten Knochens, des trabekulären Anteils, sowie des kortikalen Anteils (29). Es kann
zusätzlich der Knochenvolumenanteil (Bone volume/ Trabecular volume) analysiert werden
(29). Trabekelanzahl, - dicke und - abstand werden durch Algorithmen unter Bezug des
Knochenvolumenanteils erfasst (29).
Da das Bildgebungsportal eng ist, können nur lange Röhrenknochen eingeführt und untersucht
werden (Abbildung 1). Messungen dauern zwischen fünf und acht Minuten (4, 29). Die Anzahl
der Aufnahmen obliegt der Schichtdicke, die vom jeweiligen Untersucher eingestellt werden
kann. Als Standardprotokoll wird ein Röntgenpotential von 60kVp, ein Röntgenröhrenstrom
von 95 mA, eine Matrixgröße von 1536 × 1536 und eine Voxelgröße mit 82x82x82 μm
(Auflösung der Rekonstruktion) gewählt (29).
9Abbildung 1: Darstellung eines HR-pQCT.
Quelle: Zeitschrift für Rheumatologie, 2013, Volume 72: Hochauflösende periphere quantitative CT (HR-pQCT) (31)
In der Rheumatologie wurde das HR-pQCT bis dato vor allem in der Forschung der
rheumatoiden – und Psoriasis Arthritis eingesetzt. Knochenveränderungen, wie das Monitoring
von Knochenerosionen und Osteophyten zählen zu den derzeitigen Forschungsschwerpunkten
(4, 32, 33). Mithilfe des HR-pQCT wurden Methoden zu Analyse von
Knochenresorptionsstörungen entwickelt, die Aussagen zu Auftreten, Form, Lokalisation,
Anzahl und Volumen treffen können. Knochenerosionen und Osteophyten unter 0.5 mm in
Durchmesser und Tiefe konnten erstmals detektiert werden und zeigten im Vergleich zu
konventionellen Röntgenaufnahmen, Magnetresonanztomographien und
Computertomographien eine höhere Sensitivität in der Diagnostik (4, 33).
2.4 Knochenveränderungen in der chronischen tophösen Gicht
In einer der ersten radiologischen Publikationen zu Analysen von Knochenläsionen im Jahr
1896 wurden Röntgenaufnahmen von Händen mit ausgeprägtem Gichttophusbefall und
Gelenksdeformationen veröffentlicht (34). Eine Studie im Jahr 1905 verglich erstmals
Gelenksveränderungen von Patienten, die an Gicht und Rheumatoider Arthritis erkrankten (35).
Zwei amerikanische Ärzte analysierten hierbei 200 Röntgenaufnahmen und charakterisierten
ossäre Proliferationen an Gelenken, Knoten in Phalanxschaftebenen, Knochen- und
Knorpelverlust, sowie Gelenksdeformationen bis hin zu Luxationen als radiologische
Auffälligkeiten der Arthritis urica (35). Als typische Merkmale wurden ovale, unregelmäßig
10verteilte Knochenerosionen im Bereich der betroffenen Gelenken beschrieben (35). Diese
präsentierten sich als kortikale Destruktionen mit ausladenden, proliferativen Ecken in der Nähe
von Uratkristallablagerungen (36). Im Jahr 1979 beschrieb Bloch et al eine Zeitdifferenz von
fünf bis 10 Jahren zwischen dem Auftreten von Gichtattacken und den ersten beobachtbaren
radiologischen Veränderungen (20, 35). Milde Anfangsstadien wurden durch
Bindegewebsschwellungen und Unregelmäßigkeiten der harten Knochenhaut charakterisiert
(20). Mit fortschreitenden Uratablagerungen und Tophiwachstum wurden zunehmend
Erosionen mit überhängenden Ecken analysiert (20). Es galt die Vermutung, dass
Erosionsgröße und Ausprägung von der Tophilast abhängig war; die Ecken wurden durch einen
sekundär proliferativen Prozess im Rahmen des intra-ossären Tophi Wachstums und einer
Knochenverdrängung erklärt (20). In späteren Stadien der Gicht waren Verkalkungen der
umliegenden Bindegewebe, Gelenksspaltenannäherungen, Frakturen oder Gelenksluxationen
durch Größenprogredienz von juxta-artikulären und intra-ossären Tophi charakterisierend (35).
Gelenks- und Knochenveränderungen wurden überwiegend den ersten
Großzehengrundgelenken zugeschrieben (Abbildung 2). Proliferative Veränderungen des
Knochens wurden vor allem am Dorsum der Füße beschrieben (20).
Im Laufe der Jahrzehnte weiteten sich die Untersuchungsmöglichkeiten aus, die Forschung
konzentrierte sich auf den pathophysiologischen Zusammenhang zwischen Uratkristallen und
Knochenveränderungen. Durch den Einsatz von Computer- und Magnetresonanztomographien
wurde die Sensitivität in der Diagnostik erhöht (37). Knochenerosionen von betroffenen
Patienten mit chronisch tophöser Gicht wurden in rund 80% der Fälle an den ersten
Großzehengrundgelenken untersucht (38). Die Theorie von knochenverdrängenden Tophi und
der dadurch resultierenden Erosionen mit akzentuierten Ecken wurde obsolet. Vielmehr wird
aktuell von einer lokalen Entzündungsreaktion und mediierten Enzymproduktion des Tophus
ausgegangen, die zu Knochenresorptionsstörungen führen (9, 39). Auch eine granulomatöse
Entzündung der Gelenksinnenhäute (=Synovitis) wird als Trigger von Knochenläsionen
vermutet (39). Osteoproliferative Veränderungen, wie Osteophyten und Sklerosierungen des
umliegenden Bindegewebes, sowie Osteoarthritis und Gelenksspaltenannäherungen wurden
mit einem Vorkommen von rund 40% bis 70% an den ersten MTP Gelenken angegeben (38).
Osteoproliferative Formationen zeigten höhere Korrelationen mit umgebenden ossären
Destruktionen, als mit der Tophusgröße selbst (40). Jedoch konnte ein vermehrtes Auftreten
von Osteophyten im Rahmen umliegender intra-ossärer Tophi festgestellt werden, als bei
Gelenken ohne Tophilast (40). Die Dauer einer Gichterkrankung konnte in rezenten Studien
11nicht mit der Last von Gelenksveränderungen in Zusammenhang gestellt werden (9). Der
Zusammenhang zwischen Harnsäurekristallablagerungen und Knochenveränderungen beruht
derzeit auf Annahmen und kann bis dato pathophysiologisch nicht bewiesen werden.
Mit der hochauflösenden Computertomographie von SCANCO entwickelte sich ein neues
Zeitalter der Knochendiagnostik. Im Jahr 2011 wurde die Studiengruppe „X-treme
Computertomographie in der Rheumatoiden Arthritis“ (SPECTRA) für die Erforschung und
Optimierung der Diagnostik im Rahmen peri-artikulärer Knochenveränderungen gegründet
(41) . In Hinblick auf den vermehrten Gebrauch des HR-pQCT wurde 2016 eine Definition von
ossären Destruktionen veröffentlicht, die einen kortikalen Bruch in mindestens zwei
Schichtbildern und zwei Ebenen offiziell als Erosion anerkennt (41). Diese Definition spiegelt
sich in Hinblick verschiedener manueller, semi-automatischer und automatischer
Untersuchungstechniken wider, die für die Detektion von Erosionen über die Jahre mit dem
Fig. 1
HR-pQCT entwickelt wurden und noch keiner offiziellen Validierung unterliegen (41, 42). Es
existieren bis dato keine Daten über die Verwendung des HR-pQCT in der Gicht.
Abbildung 2: Anatomie des rechten Fußes. (A): dorsale Ansicht, (B): plantare Ansicht
Quelle: Mayo Clinic Proceedings, 1994, Volume 69: Foot Biomechanics During Walking and Running (43)
e
den.
12
e
i
er
en
s der
und
Mayo Clinic Proceedings 1994 69448-461DOI: (10.1016/S0025-6196(12)61642-5)
gt. Copyright © 1994 Mayo Foundation for Medical Education and Research Terms and Conditions3. Das Studiendesign
3.1 Rekrutierung der Patienten
Insgesamt wurden 40 Probanden über die Rheumatologische Studienambulanz der
Universitätsklinik Erlangen – Nürnberg rekrutiert: 20 Patienten, die basierend der
EULAR/ACR Kriterien von 2015 unter chronisch tophöser Gicht litten (15 Männer und fünf
Frauen im Durchschnittsalter von 58.7±10.3 Jahren) formierten die Testgruppe, 20 Probanden
(12 männlich, acht weiblich, Durchschnittsalter 54.2±9.6 Jahre) ohne rheumatologischen,
osteologischen oder autoimmunologischen Hintergrund bildeten die Vergleichsgruppe.
Patienten der Vergleichsgruppe wurden durch Flyer, Werbung oder über Patienten der
Testgruppe rekrutiert. Die Teilnahme erfolgte auf freiwilliger Basis ohne finanzielle
Entschädigung. Eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie und
Durchführung einer HR-pQCT Messung wurde von allen teilnehmenden Patienten eingeholt.
Ein Aufklärungsbogen mit Informationen zur Durchführung, der Risiken und Nebenwirkungen
der Messungen wurden ausgehändigt und nach Aufklärung von jedem Patienten unterzeichnet.
Patienten der Testgruppe unterlagen den EULAR/ACR Kriterien von 2015 und mussten einen
Tophi Befall an einem der beiden ersten Metatarsophalangealgelenke aufweisen. Die Seite der
betroffenen Fußgelenke war nicht relevant. Frakturen, Bisphosphonat-Einnahmen, sowie aktive
rheumatologische oder Krebserkrankungen führten zum Ausschluss aus der Testgruppe.
Die Kontrollgruppe durfte weder rheumatologische noch immunologische Erkrankungen
aufweisen. Frakturen der unteren Extremitäten, Osteoporose, jegliche Formen der
Zuckererkrankung oder maligne Erkrankungen waren strenge Ausschlusskriterien.
Demographische Daten wie Geschlecht, Alter, BMI und klinische Daten wurden erhoben. Es
erfolgte die Erfassung des körperlichen Zustands durch das TIQ Assessment Questionare,
Health Assessment Questionnaire (HAQ), den Disease Activity Score 28 (DAS 28) und die
Short Form Health Survey (SF 36). Das C- reaktive Protein, die Blutsenkungsgeschwindigkeit
und der Harnsäurespiegel der Testgruppe wurden zur Zeit der HR-pQCT Messung erfasst.
Die Studie wurde durch die Ethik-Kommission der Medizinischen Universität Erlangen –
Nürnberg geprüft und zugelassen. Die Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki
durchgeführt.
133.2. Bildgebungen und Messungen
Die Teilnehmer der Testgruppe erhielten insgesamt drei Bildgebungen eines ausgewählten
Großzehengrundgelenkes. In den ersten zwei Durchgängen erfolgten DECT Analysen, im
dritten Schritt die Durchführung einer HR-pQCT. Die Aufnahmen beider DECT
Untersuchungen wurden aus den klinischen Patientenregistern retrospektiv erhoben, erneut
analysiert und ausgewertet. Es handelte sich hierbei um DECT Aufnahmen aus einem Zeitraum
der Jahre 2012 bis 2015. Die Kontrollgruppe wurde von den Tophi-Messungen der DECT
Bildgebungen ausgeschlossen und erhielt ausschließlich eine HR-pQCT Messung eines
beliebigen Großzehengrundgelenkes.
3.2.1 DECT Messungen
Insgesamt wurden zwei DECT Messungen mit einem Abstand von mindestens sechs Monaten
durchgeführt. Die erste DECT Bildgebung fand zum Zeitpunkt der größten Tophi Last im
Bereich eines Großzehengrundgelenkes statt; die zweite Messung nach Einleitung einer
harnsäuresenkenden Therapie im Bereich derselben Testregion.
Im Rahmen der Messungen stand ein Dual X-ray tube 128-detector row scanner (Somatom
Definition Flash) der Marke Siemens (Medical) zu Verfügung (44). Alle Scans wurden mit
einer Kollimation von 128 × 0,6 mm und einem Pitchfaktor von 0,7 durchgeführt (44). Die
Röntgenröhre 1 wurde mit einer Stärke 80 kV / 260 mA und die Röhre 2 mit einer Stärke von
140 kV / 130 mA betrieben (44). Die Patienten wurden auf dem Rücken gelagert und mit den
Füßen in Plantarflexion vorwärts im DECT platziert (44): Der Scan arbeitete in kraniokaudaler
Richtung, beginnend 5 cm proximal des oberen Sprunggelenkes ziehend zu den Zehenspitzen.
Die Aufnahme erfolgte in axialer Ebene (44).
Zwei Mediziner (Syn.: Reader), trainiert und erfahren in der Analyse von DECT Bildern,
evaluierten die DECT Aufnahmen der zwanzig Gichtpatienten und beurteilten Tophi des ersten
Metatarsophalangealgelenkes mithilfe einer speziellen Volumenkalkulationssoftware von
Syngo (Siemens Medical, Erlangen) über eine Arbeitsstation von MultiModality (Siemens
Medical, Erlangen). Bei den Bewertungen wurden alle drei Aufnahmeebenen (koronale, axiale
und sagittale Ebene) berücksichtigt. Für die Volumenanalyse wurden die Tophi manuell
konturiert und das Volumen automatisch berechnet. Beide Reader waren zueinander und den
klinischen Daten der zwanzig Gichtpatienten verblindet. Um die intra-Reader Reliabilität zu
gewährleisten, wurden die Auswertungen nach sechs Monaten wiederholt (Abbildung 3).
14Abbildung 3: DECT Aufnahmen eines Fußpaares
(dreidimensional rekonstruiert).
Violette Sedimente stellen Kalkablagerungen dar, grüne
Sedimente präsentieren Uratkristallablagerungen. Hier
werden Uratablagerungen an der medialen Seite des
ersten MTP links dargestellt.
Quelle: Medizinische Klinik 3, Universitätsklinikum Erlangen
3.2.2 HR-pQCT Messungen
Die Anwendung des HR-pQCT wurde erstmalig an den Metatarsophalangealgelenken
durchgeführt. Untersuchungseinstellungen wurden mithilfe von humanen Kadaver Füßen in
Zusammenarbeit mit dem Anatomischen Institut der Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg
durchgeführt. Es konnten dadurch die genaue Lokalisation des Probandenfußes im Gerät, die
Schichtdicke und Schichtanzahl der Aufnahmen, die benötigte Auflösung und Dauer der
Messungen bestimmt werden.
Zur Durchführung der Großzehengrundgelenksmessungen fanden die Positionierungen der
Patienten in Bauchlagerung statt. In Dorsalflexion wurde der ausgewählte Fuß in einer
Plastikschiene bis zum oberen Sprunggelenk befestigt und in das enge Portal des HR-pQCT
platziert (Abbildung 4). Die andere untere Extremität wurde dorsal abgewinkelt am Gerät
aufgestützt. In dieser Position erfolgten die Messungen von proximal (Basis des ersten
Metatarsophalangealgelenkes) nach distal (Zehenspitzen). 296 Schichtbilder wurden pro
Bildgebung angelegt. Eine Messung dauerte insgesamt acht Minuten. Die nominale Auflösung
wurde mit 123 μm3 errechnet.
15Abbildung 4: HR-pQCT und Proband.
Quelle: Medizinische Klinik 3, Universitätsklinikum Erlangen
Nach Erhebungen der vierzig HR-pQCT Aufnahmen, wurden die Bilder im DICOM (Digital
Imaging and Communications in Medicine) Format gesichert und anonymisiert. Die
Auswertungen erfolgten über den Open Source Digital Imaging and Communication in
Medicine viewer der OsiriX software (Version 5.8.2; 32-bit). Alle 296 Schichtbilder wurden
einzeln gesichtet und Erosionen sowie Osteophyten ausgemessen. Die HR-pQCT
Bildgebungen der Gichtpatienten wurden nach der zweiten Sequenz der DECT Bildgebungen
durchgeführt. Zwei Mediziner evaluierten die Aufnahmen hinsichtlich der Existenz von
Erosionen und Osteophyten. Sie waren zueinander, zu den Ergebnissen der DECT Aufnahmen
und zu den Patientendaten verblindet. Die Aufnahmen wurden mittels einer manuellen und
einer automatischen Volumensberechnung evaluiert. Die Auswertungen wurden in einem
Abstand von sechs Monaten wiederholt.
3.2.3 Grundlagen der Datenerhebung
Für die Analysen von Osteophyten und Erosionen wurde das erste MTP im Rahmen der
zweidimensionalen DECT und HR-pQCT Aufnahmen in folgende Bereiche eingeteilt:
1. Proximaler Bereich: Metatarsales Köpfchen (Q1/Q2/Q3/Q4)
2. Distaler Bereich: Basis des ersten Phalanx (Q1/Q2/Q3/Q4)
3. Mediales Sesambeinchen (Q5)
4. Laterales Sesambeinchen (Q6)
Der proximale und distale Anteil des MTP wurde in insgesamt acht Quadranten unterteilt: (Q1)
frontale, (Q2) mediale, (Q3) dorsale und (Q4) laterale Bereiche (Abbildung 5). Jede Aufnahme
16wurde unter Durchsicht der koronalen (Frontalansicht), sagittalen (Seitenansicht) und axiale
Ebenen (transversale Ansicht) analysiert.
Abbildung 5: HR-pQCT Aufnahme,
1 MTP rechts.
Metatarsales Köpfchen unterteilt in 6
Quadranten. Koronale Ansicht
Quelle: Medizinische Klinik 3,
Universitätsklinikum Erlangen
Manuelle Berechnungen
Nach Sammlung der 40 HR-pQCT Messungen wurden die Aufnahmen in DICOM Dateien
umgewandelt, anonymisiert und der Software OsiriX für die manuelle Auswertung von
Erosionen und Osteophyten zugespielt. Erosionen wurden ausgemessen, sobald diese in
mindestens zwei Körperebenen waren und in der koronalen Ebene einen kortikalen Bruch
aufwiesen (33). An der Stelle des größten Durchmessers wurde Länge und Tiefe der Erosion
bemessen und berechnet (33). Alle aufzufindenden Erosionen wurden summiert, für die
manuellen Volumensberechnungen jedoch die größte Erosion pro Quadrant verwendet.
Folgende Formel kam zur Verwendung:
• Verosion=π*widthtransversal*widthsagittal*diameter/6 (Erosionen in Q1 und Q3)
(33).
• Verosion=π*widthcoronal*widthtransversal*diameter/6 (Erosionen in Q2 und Q4)
(33).
Zur Detektion von juxta-artikulären Knochenproliferationen (Osteophyten) mussten diese
ebenfalls in der koronalen Ebene sowie in mindestens einer der beiden anderen Ebenen
ersichtlich sein (32). Gemessen wurde die Länge von der kortikalen Basis bis zum Ende des
Osteophyten-Dorns (32). Alle aufzufindenden Osteophyten wurden ausgemessen, für die
endgültigen Volumensberechnungen jedoch die Länge des größten Osteophyten pro Quadrant
verwendet (Abbildung 6).
17Abbildung 6: Darstellung von Erosionen und Osteophyten, HR-pQCT, MTP1 rechts.
(A-C): Erosionen Darstellung durch grüne Fokusmarkierung.
(D-F): Osteophyten Darstellung durch grüne Fokusmarkierung.
(Von links nach rechts: Koronale, axiale und sagittale Ebene.)
(MTH: Metatarsales Köpfchen; PH: Basis des ersten Phalanx; MS/LS: Mediales und Laterales Sesambeinchen).
Quelle: Medizinische Klinik 3, Universitätsklinikum Erlangen (45)
18a"
a"
b"
b"
A" B" C"
D" E" F"
Abbildung 7: Erosionserfassung über OsiriX und SCANCO (MTP1 rechts).
(A-C): OsiriX Software: a) Markierung der Tiefe mit b) Markierung der Länge einer Erosion in
mindestens zwei Ebenen. (D-F): SCANCO Software: Auszug einer manuellen Erosions-Konturierung
über jedes Schichtbild. (Weiße Pfeile dienen als Lokalisationshilfe).
(Von links nach rechts: Koronale, axiale und sagittale Ebenen)
Quelle: Medizinische Klinik 3, Universitätsklinikum Erlangen (45)
Mithilfe der SCANCO medical Xtreme CT software wurden Erosionen, die bereits über das
Programm OsiriX ermittelt wurden, ein zweites Mal analysiert. Alle über OsiriX erhobenen
Erosionen wurden mit der SCANCO Software von Beginn bis zu ihrem Verschwinden
Schichtbild über Schichtbild in ihrem Ausmaß konturiert (Abbildung 7). Es fand hier keine
Unterteilung in Quadranten statt. Nach Beendigung der Konturierung aller Erosionen eines
Großzehengrundgelenkes wurde die bearbeitete Graphik in eine GOBJ-Datei umgewandelt und
über ein Standardprotokoll das Gesamtvolumen der konturierten Regionen erhoben.
193.3 Statistische Auswertungen
Statistische Resultate erfolgten über SPSS (IBM SPSS statistics, version 23.0.0, Chicago). Für
den Vergleich der Gichtpatienten und der gesunden Probanden wurde der Mann-Whitney U
Test, sowie c2-Tests hinzugezogen. Die Dynamik der Tophi von den ersten zu den zweiten
DECT Messungen wurde durch Wilcoxon beschrieben. Die Spearman Korrelation wurde
verwendet, um den Zusammenhang von Tophi und Knochendestruktionen zu beschreiben.
Die Werte wurden in Mittelwert +/- Standardabweichung, sowie Median (minimum-
maximum) beschrieben. Die Inter-Reader Reliabilität wurde mittels Crohnbachs alpha und die
Intra-Reader Reliabilität mittels Intraklassenkorrelation Koeffizient (ICC) ermittelt.
4. Auswertungen der Messungen
4.1 Demographische Daten
20 Gichtpatienten (15 Männer und fünf Frauen im Durchschnittsalter von 58.7 +/- 10.3 Jahre) und 20
gesunde Kontrollen (12 Männer und acht Frauen im Durchschnittsalter von 54.2 +/- 9.6 Jahre) nahmen
an dieser Studie teil. Es konnten keine signifikanten Unterschiede in Alter (p=0.16),
Geschlechtsverteilung (p=0.31), BMI (p=0.30), Alkoholzufuhr (p=0.74) und Nikotinabusus (p=0.52)
beobachtet werden. Die mittlere Erkrankungsdauer der Gicht betrug 12.1 +/- 8.3 Jahre. Gichtpatienten
präsentierten eine Harnsäure von 5.8+/- 2.7 mg/l im Serum, sowie ein C-reaktives Protein von 7.2+/-
11.8 mg/l. Die demographischen Charakteristika (Geschlecht, Alter, sowie BMI), Krankheitsspezifische
Charakteristika (Krankheitsdauer, HAQ-DI, DAS28 sowie SF36) und Gichtspezifische Therapien sind
in der folgenden Tabelle 1 aufgelistet.
4.2 Tophi und die automatische DECT - Volumenanalyse
Das mediane Tophus Volumen der ersten Metatarsophalangealgelenke der zwanzig
Testpatienten betrug 0.12 mm3 (0.01 – 2.53 mm3) in der ersten DECT Messung; in der zweiten
Messung schrumpfte das mediane Volumen der Tophi auf 0.01 mm3 (0,01 – 0.21 mm3) und
zeigte somit im Wilcoxon Test einen p Wert vonGicht Kontrollen p-Wert
Probandenanzahl 20 20
Geschlecht (m / w) 15/5 12/8 0.31
Alter (Jahre) 58.7±10.3 54.2±9.6 0.16
Größe (cm) 174.9±9.1 172.6±8.3 0.24
Gewicht (kg) 87.3±23.4 80.3±19.4 0.31
BMI 28.2±6.3 26.7±4.4 0.30
Alkoholgenuß; N (%) 13 (65.0) 12 (60.0) 0.74
Nikotinabusus, N (%) 9 (45.0) 7 (35.0) 0.52
Krankheitscharakteristika
Dauer der Gichterkrankung (in Jahren) 12.1±8.3 - -
Muskuloskelettale Symptomatik
Tender joint count 68 (N) 2.5±3.6 - -
Swollen joint count 66 (N) 0.6±1.4 - -
VAS Skala (mm) 4.1±5.4 - -
HAQ-DI score (Einheiten) 0.6±0.7 - -
Laborchemische Parameter
Harnsäure (mg/L) 5.8±2.7 - -
C-reaktives Protein (mg/L)§ 7.2±11.8 - -
Therapien*
Allopurinol N (%) 6 (30.0) - -
Febuxostat N (%) 10 (50.0) - -
Pegloticase N (%) 1 (5.0) - -
Urikosurische Therapien N (%) 1 (5.0) - -
Keine Medikation 4 (20.0)
Alle Parameter werden in Mittelwert mit Standardabweichung angeführt. (BMI: body mass index; VAS: Visuelle
Analogskala; HAQ-DI: health assessment questionnaire-disability index)
Quelle: Medizinische Klinik 3, Universitätsklinikum Erlangen (45)
4.3 HR-pQCT Analysen der Probanden
4.3.1 Erosionen: Anzahl und Volumen in der Analyse
Die mediane Anzahl von Knochendestruktionen der ersten Metatarsophalangealgelenke betrug
5 (0 – 17) in Gichtpatienten und 1 (1 – 2) in den gesunden Probanden (pInterreader (Crohnbach`s Alpha) Reliabilität stellte sich mit 0.909 für die Anzahl der
Knochendestruktionen und 0.905 für deren Volumina dar. Der Intraklassenkoeffizient der
Anzahl von Knochenläsionen betrug 0.887, während er für die Volumina 0.898 darstellte.
4.3.2 Osteophyten: Anzahl und Volumen in der Analyse
Die mediane Anzahl von Knochenproliferationen betrug 10,5 (0-26) in Gichtpatienten, 1 (0-10)
in der gesunden Kontrollgruppe. Die mediane Länge präsentierte sich mit 4.93 mm (1.91-7.19
mm) in Gichtpatienten, mit 0.93 mm (0.7-7.61mm) in gesunden Kontrollgruppen.
4.4 Tophi, Erosionen und Osteophyten in Distribution und Korrelation
Alle 20 Patienten präsentierten Tophi im medialen metatarsalen Bereich des ersten MTP
Gelenkes. Hier fanden auch Erosionen ihr prädominantes Vorkommen: 85% der Testgruppe
zeigte osteodestruktive Läsionen im ersten MTP, wiederum 88% davon Läsionen im medialen
Bereich des Metatarsalköpfchens (Abbildung 8/9). Als zweithäufigste Lokalisation war das
mediale Sesambeinchen von Destruktionen betroffen. Ähnliches zeigte sich in der
Kontrollgruppe, wo nur fünf der insgesamt zwanzig Probanden kortikale Erosionen aufwiesen.
Mit Ausnahme eines Probanden, der zusätzlich eine dritte Erosion im distalen Sesambeinchen
präsentierte, waren alle auffindbaren Erosionen der fünf Probanden ausschließlich auf den
medialen Anteil des metatarsalen Köpfchens und den Bereich des medialen Sesambeinchens
konzentriert. In Form und Ausprägung waren die Erosionen der gesunden Probanden im
Durchmesser kleiner und flacher als die der Gichtpatienten.
Es zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem Gesamtvolumen der Tophi der ersten
DECT Messung mit den manuell berechneten OsiriX Evaluationen der Erosionsvolumina
(r=0,471, p=0,036), sowie der Anzahl der Erosionen (r=0.454, p=0.044). Es konnten hingegen
keine Korrelationen zwischen den zweiten DECT Messungen und der Gesamtanzahl bzw. dem
Gesamtvolumen der Erosionen beobachtet werden (r=-.263, p=0.307; r=-.126, p=0.629).
In den automatisierten SCANCO Auswertungen präsentierten sich wesentlich stärkere
Korrelationen zwischen den Gesamtvolumina der Erosionen mit dem Tophi Volumen der ersten
DECT Messung (r=0.599, p=0.005). Ähnlich den primären OsiriX Berechnungen, konnte auch
mit der SCANCO Software keine Korrelation zwischen Erosionen und der zweiten DECT
Messung nachvollzogen werden (r=-.146, p=0.575). Es konnte kein Zusammenhang zwischen
dem Volumen der Erosionen und der Dauer der Gichterkrankung (Spearman rank test: r=0.404,
p=0.107) nachvollzogen werden.
22Es konnten keine Zusammenhänge zwischen Osteophyten in Anzahl und Länge mit den Volumina der Tophi gefunden werden. Jedoch konnte in beiden Gruppen eine Nähe von Osteophyten zu Erosionen festgestellt werden (r=0.713, p
MS
LS"
MTH
PH MTH
LS"
MS"
PH
MS
MTH
MTH!
LS
MS
Abbildung 9: Erstes Metatarsophalangealgelenk eines Gichtpatienten links (DECT/HR-pQCT).
(A-B): Dreidimensionale DECT Aufnahme; Violette Sedimente stellen Kalkablagerungen dar, grüne Sedimente
präsentieren Uratkristallablagerungen. (C/D): HR-pQCT Aufnahme, koronale Ansicht: mittig und seitlich zwei
Erosionen am metatarsalen Köpfchen, sowie einzelne Erosionen an beiden Sesambeinchen.
( (E/F): dreidimensionale Darstellung des MTP; (E): zwei Erosionen am metatarsalen Köpfchen, sowie eine am
medialen Sesambeinchen; (F): Schnitt durch das MTP, zwei Erosionen im Bereich des metatarsalen Köpfchen.
(MTH: Metatarsales Köpfchen; PH: proximaler Anteil des ersten Phalanx; MS: Mediales Sesambeinchen; LS: Laterales
Sesambeinchen).
Quelle: Medizinische Klinik 3, Universitätsklinikum Erlangen
245. Ein kleiner Meilenstein mithilfe des HR-pQCT
Das Verhältnis zwischen osteodestruktiven Erscheinungen und der chronischen tophösen Gicht
ist ein diskutiertes Thema in der Rheumatologie. Die vorliegende Studie soll sowohl einen
zusätzlichen Mehrwert in der Klärung dieser komplexen Fragestellung als auch eine
Gelegenheit bieten, die Diagnostik in rheumatologischen Fragestellungen zu ergänzen. Das
HR-pQCT wurde erstmalig im Bereich des Großzehengrundgelenkes eingesetzt. Mit einer
kleinen Untersuchungsfläche und damit einhergehenden Reduktion der Schichtbilder in Anzahl
und Dicke war die Verminderung der Auflösung (von 86 μm3 auf 123 μm3) notwendig. Dies
löste keinen diagnostischen Nachteil für die Analysen aus: Erosionen unter 0.5mm konnten
problemlos extrahiert werden. Dieser Umstand reflektiert die hohe diagnostische Sensibilität
des HR-pQCT im Vergleich zu anderen Bildgebungen (4). Insbesondere im Bereich der Gicht,
wo bereits vermehrt über das Auftreten von Knochen – und Gelenksläsionen unter
Uratablagerungen berichtet wurde, war die erstmalige Anwendung des HR-pQCT ein wichtiger
Schritt. Ob Uratablagerungen oder Tophusformationen selbst Erosionen induzieren
beziehungsweise beeinflussen ist einer der interessantesten Fragestellungen (8, 16). Die hier
mit dem HR-pQCT durchgeführten Aufnahmen zeigten eine unverhältnismäßige Häufung von
Erosionen und Osteophyten im Bereich der Großzehengrundgelenke bei Gichtpatienten im
Vergleich zu gesunden Probanden. 17 der 20 Gichtpatienten wiesen osteodestruktive Läsionen
auf, die sich in Anzahl und Größe deutlich zu denen der nur fünf betroffenen
Vergleichsprobanden unterschieden. Während die Testgruppe teilweise ausgeprägte in die
Tiefe reichende Erosionen präsentierte, waren die Knochenläsionen der gesunden Probanden
klein und flach, allesamt vereinzelt im medialen Bereich der Großgrundzehengelenke vertreten.
Eine Gemeinsamkeit der 40 Probanden war dennoch die Lokalisation der resorptiven
Ereignisse: vorwiegend der mediale Bereich der ersten metatarsalen Köpfchen war in beiden
Gruppen durch Erosionen geprägt. Eine Erklärung für diese Kumulation könnte eine erhöhte
Abnutzungs- und dadurch Läsionstendenz in diesem Bereich im Laufe eines Menschenlebens
sein (9). Befinden sich zusätzlich Uratablagerungen oder Tophi an diesen Lokalisationen, wie
es bei 19 von 20 Testpatienten in dieser Studie der Fall war, könnte von einem forcierten
pathophysiologischen Effekt der Uratablagerungen auf den Knochenstoffwechsel ausgegangen
werden. Die erfasste Korrelation zwischen dem Volumen des größten Tophus pro Gelenk und
der Gesamtanzahl und -volumina der auffindbaren Erosionen unterstützt die Theorie der
Stimulation von Osteoklasten (7, 17). Ob Uratkristalle selbst oder der gesamte Tophuskomplex
25für die Resorptionsstörungen verantwortlich sind, kann mit dieser Studie nicht beantwortet werden. Zu beachten ist jedenfalls, dass ein direkter Vergleich zwischen dem Volumen eines einzelnen Tophus und dem Volumen von Erosionen in direkter Nähe keine signifikanten Korrelationen ergab (8). Für diese Fragestellung und Klärung des lokalen Pathomechanismus sind Langzeitstudien mit einem größeren Patientenkollektiv notwendig. Neben der erstmaligen Anwendung des HR-pQCT für Analysen des Großzehengrundgelenkes bei Gichtpatienten, der Untersuchung von kleinsten osteodestruktiven Veränderungen unter hoher Auflösung und dem Nachweis eines erhöhten Erosionsbefalles im Rahmen einer tophösen Gicht, konnte eine weitere Beobachtung gemacht werden: Es wurden keine Veränderungen der Erosionen in Hinblick auf die Volumensreduktion der Tophi im Verlauf der Erkrankung beobachtet. Die signifikanten Korrelationen zwischen Tophi und Erosionen waren in den ersten DECT Messungen, also zum Zeitpunkt der höchsten Tophilast zu verzeichnen. Patienten erhielten im Rahmen der Befunde die Einleitung oder Umstellung einer harnsäuresenkenden Therapie, mindestens 6 Monate (im Median 374 Tage) später wurde eine zweite DECT Messung durchgeführt. Es zeigte sich eine deutliche Reduktion der Gesamt-Urat Last von 0.12 mm3 (0.01 – 2.53 mm3) auf 0.01 mm3 (0,01 – 0.21 mm3) pro MTP, jedoch keine Korrelation zwischen Erosionen und Tophi in der zweiten DECT Messung (r=-.146, p=0.575). Selbstverständlich kann von einem zu geringen Therapiezeitfenster zwischen den zwei DECT Messungen für die benötigte Rekonvaleszenz des Knochen ausgegangen werden, die Beobachtung ist jedoch kongruent zu rezenten Untersuchungen, die eine Urat-Regression nicht mit einer Verbesserung von Knochendestruktionen gleichsetzen (46). Hinsichtlich der Osteophyten ergab sich das Bild einer diffusen Verteilung bei der Test- und Vergleichsgruppe. Osteophyten waren in Anzahl und Größe in der Testgruppe (im Vergleich zu den gesunden Probanden) überrepräsentiert. Es konnte keine Korrelation zu Tophi in der ersten und zweiten DECT Phase gefunden werden, jedoch eine signifikante Korrelation zur Erosionslast (r=0.713, p
Durchmesser einer Erosion schien im Vergleich den gesamten kortikalen Knochenverlust
deutlich zu unterschätzen.
Die Studie wies Limitationen auf: Zum einen sollte die Kausalität der Daten im Zuge der
niedrigen Patientenzahl mit Vorsicht interpretiert werden. Dahingehend ist eine Langzeitstudie
mit größerem Patientenkollektiv wünschenswert. Es wurde eine mögliche Beziehung zwischen
Tophi und resorptiven Knochenläsionen beschrieben; inwieweit Uratablagerungen oder ein
Tophus in seiner Gesamtheit die resorptiven Prozesse induzieren beziehungsweise
beeinflussen, kann durch diese Studie nicht erklärt werden. In den HR-pQCT Anwendungen
waren sowohl die lange Liegedauer als auch die Plantarflexion eine große Schwierigkeit. Ab
einem gewissen Frequenzgrad von Bildartefakten, die durch Patientenbewegungen während der
Aufnahme zustande kamen, mussten Probanden aus der Studie ausgeschlossen werden. Ein
bereits etabliertes Wertungssystem für Handaufnahmen im Rahmen des HR-pQCT wurde
verwendet und für das erste Großzehengrundgelenk adaptiert (2). Dieses System gilt es jedoch
für Fußaufnahmen zu optimieren und wäre ein Thema für zukünftige Studien. Das langfristige
Ziel zur Klärung der Beziehung zwischen Uratablagerungen und dem humanen
Knochenstoffwechsel verlangt eine Langzeitstudie, die ebenfalls im Rahmen von
Therapiemöglichkeiten akkurate Analysen zu Knochenresorptionsstörungen und gleichzeitig
den Blick auf mögliche Reparaturmöglichkeiten bietet. Ein einheitliches Wertungssystem sollte
mit Hinblick auf bessere Vergleichsarbeiten konzipiert und validiert werden.
27Sie können auch lesen
