Crashkurs Neurogenetik // Crash Course Neurogenetics - Krause und ...
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Crashkurs Neurogenetik // Crash
Homepage:
Course Neurogenetics
www.kup.at/
Zimprich F, Krenn M, Zimprich A JNeurolNeurochirPsychiatr
Hilger E Online-Datenbank
mit Autoren-
Journal für Neurologie
und Stichwortsuche
Neurochirurgie und Psychiatrie
2019; 20 (1), 6-18
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–efresher
pdate zur SARS-Cov2 Impfungsassozi- Stefan Kiechl, › Neuropathologie – Bedeutung der 16 MeN
NEUROLOGIE Update Rversität
OLOGIE Update Refresher
Seifert-Held, Medizinische
efresher
erten Sinusvenenthrombose (VIPIT)
Graz
Uni-
MedUni Innsbruck16
16 | Univ.-Prof. Dr. Klaus DFP**
Biopsie
NEUROLOGIE Update Refresher Ass
› Neue Dimensionen der MRT Diagnostik
Upgrade: WebUp im Fok
DFP**
Kh
NEUROLOGIE Update Refresher
29. – 30.11.2022, Wien
DFP**
Seppi, Medizinische Universität und ihre Anwendbarkeit in der Routine Aula der Wissenschaften Wien Gra
dustriesymposium – Sie bestimmen
Innsbruck
Direktor der | Assoc.
Neurologie, Prof. Priv.-Doz.
› Zufallsbefund im zerebralen Nur buchbar MRT – in Kombination mitsch P
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Un
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aftliche Leitung
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2021 Leitung 2021 TERMIN 2022 TERMIN 2022 TagTERMIN 2022 Ausstrahlung Ihres aufgezeichnete
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hemen in Dr. Planung 29. – 30.11.2022, Wien
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Univ.-Prof.
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sche Universität Wien › MS & NMOSD – new treatments,
der Neurologie, MedUni WienUniv.-Prof. UpdateDr.
Thomas Tag ›1und Frühdiagnose Dr. med. Christof Brücke, Medizini-
Aula der Wissenschaften 16 / Wien Fo
DirektorBerger, sche Universität Wien | Priv.-Doz. Kaiser Franz Joseph-Ring Top 8 | 2500 Baden bei Wien
// zur Therapie nicht-motorischer
H. Gerald Rupp Inhalt | Email:Forum und Referierende; Videodate sch
dateMedUnihäufige Wien &
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Thomas
neurologische
of
Update Berger,
Symptome bei M. Parkinson
Bewegungsstörungen Tag 1 Aula der
Dr. Hakan Cetn, Medizinische Uni-
Wissenschaften Wien newz.challenges sponsoring@fomf.at für medizinische
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Univ.-Prof. Priv.-Doz.
› Autoimmune Tel: +43 2252Encephalitis
263 263 09 | Fax: +43 2252 263 263 40 Pro
ankungen schen Gesellschaft für Neurologie › Morbus
MedUni Wien Parkinson:und
› Differenzialdiagnose Wege
Therapiezur
des Diagnose Dr. Christan Enzinger, Medizini-
Update scheBewegungsstörungen
Firma: Sendung
UID-Nr.:
Kaiser im Franz Anschluss on demand
Joseph-Ring z.1
gen
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Universität Graz | Dr. med.
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Dr. med. Christof Brücke,
Alessandra Fanciulli, Medizinische
Medizini-
Rechnungsadresse: Referenten
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pdate Sekundärprävention
Neurologie, MedUni Wien › Update beim zur Therapie
Industriesymposium nicht-motorischer
– Sie bestimmen › Morbus Universität Parkinson: sche Wege
Innsbruck | Priv.-Doz. zur Wien
Universität Diagnose| Priv.-Doz. › Update zurAnmeldung
SARS-Cov2 z. H.
Impfungsassozi- Gerald Rupp | Email: täts
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Univ.-Prof. Dr. Wien
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Fax
Frühdiagnose oderGraz Email-Anhang
Dr. Hakan Cetn,
Ansprechpartner:
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Email:
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ausschließlich Medizini- zur Fachausstellung
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glied der European Academy
Christian
Aula der
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Enzinger,
Graz Wissenschaften
Symptome
Die
Wien
bei
Platzierung M.
Ihres Parkinson
Symposiums
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Referenten 2021
Universität
für medizinische
Neurologen,
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Fortbildung
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Graz | Assistenzärzte
Telefon:
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Wien | Univ.-Prof. Priv.-Doz.
und
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sche
Sinusvenenthrombose
bitte per Fax oder
Universität WienTel:
Fax: Email-Anhang (VIPIT)
+43
| Priv.-Doz. 2252 263
zurücksenden an: 263 09
Sei
Parkinson: Wege zur ››Diagnose
Diagnostik und Therapie // von Dystonien
kann unabhängig von den Themen Priv.-Doz. DDr. Thomas Gatringer,
wie Präsident der Österreichi-
Direktor der Neurologie, MedUni Wien Update zur Therapie nicht-motorischer ver
Mild
chaft Cognitive
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Gold
des Tagesprogramms erfolgen. Medizinische Universität
Kaiser Franz Joseph-Ring 16 / TopEnzinger,
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Differenzialdiagnose und Therapie des
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Christan
Parkinson
Medizini-
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Hakan Cetn,
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Nachname):
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hdiagnose
iagnostik
Vorstandmitglied
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Therapie
Direktor der Universitätsklinik für
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Update diagnostische Methoden –
vonPräzisionsmedizin
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zinische med.
interessierte
Rupp
Universität Christof
|Innsbruck
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sche Fachärzte Brücke,
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|Universität Graz | Dr. med. Medizini-
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Universität Innsbruck | Univ.-Prof.
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Gesellschaft fürIndustriesymposium
Brücke, welchem Krankheitsbild –
Neurologie Medizini- Sinn? Sie bestimmen
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› Differenzialdiagnose
Priv.-Doz. Dr. Romana Universität
Höfberger,
Medizinische Universität Wien |
undInnsbruck
TherapieEmail:
des
| Priv.-Doz. Christan Enzinger,
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› Graz 1
Medizini-
Inserat im Kursbuch Fi
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ysfunktion
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sche Universität
Parkinson
Dr. Hakan
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Ihr Thema
Wien
›
Kiechl, Cetn, Medizinische
Prognose
Die Platzierung
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neurologischer
Neuropathologie
Uni-
Erkrankungen
Ihres Symposiums
– Bedeutung der
Tremors Dr.
200
Assoz. Hakan
Prof. Dr.
Medizinische
– 250
Georg Kasprian,
Universität
Cetn, Medizinische
DDr. Simon Fandler-Höfer, Medizi-
nische Universität Graz | Ass.-Prof.
Wien |
Uni- kannsche Universitätvon
unabhängig den | Dr.
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chlaferkrankungen
Stefan
– was ist› Biopsie
für nieder- desAlessandra
Telefon: Fanciulli,
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tik und Therapie
en MedUni
MedUni Innsbruck
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› Stand 12 m für beide Tage
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2
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Fandler-Höfer,
seltene
› keineProduktmanager
Min.
Medizi- / MarketingmanagerA(V
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MedUni Innsbruck
Update diagnostische Methoden – Die integriert, keine
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Universität Innsbruck
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sche
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Universität Innsbruck | Priv.-Doz.
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nische
Erkrankungen Universität › Graz
Erhalt eines | Ass.-Prof.
Links mit anmelde- und kostenfreiem
Te
Fachausstellung
Dr. Bettina Pfausler, Medizinische Kursbuch und auf der Homepage
MedUni Graz Universität Innsbruck Präzisionsmedizin
| Priv.-Doz. Universität Innsbruck | em. Dr.o.Univ.-
Beatrice Heim, Medizinische Livestream-Zugang sowie OnDemand-Zugang
MedUni Update
Graz
Autoimmunerkrankungen
kann unabhängig
tungen von den Themen Tag 1› UpdatePriv.-Doz. DDr.
SekundärpräventionThomas Gatringer,
beim
erungen vorbehalten
› Genetik
DDr. Simon Fandler-Höfer, › MS & NMOSD –Medizi-
welche
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– new Tests machen bei
treatments,
des scheAlessandra
Prof.
Universität Innsbruck | Assoz.Fanciulli, Medizinische
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Universität Innsbruck | Univ.-Prof.
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| Ass.-Prof. Sinn? Prof. Priv.-Doz. Dr. Petra Priv.-Doz. Dr. Romana Höfberger,
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V
Schwin-
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ch Absprache mitPriv.-Doz. –dem SieProgramm-Komitee
bestimmen › Autoimmune
› Liquor
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MedizinischeMedizinische Universität |Wien
Priv.-Doz.
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Fax:
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Dr.Email:
med. Anna › › Referentenauswahl
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Heidbreder, Erwähnung als TagessponsorNe
durch den Sponsor
Medi- im
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Prognose neurologischer Erkrankungen
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Innsbruck | Assoc. Prof.Universität
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Dr. Beatrice Heim, › Neue Die Dimensionen der MRT Diagnostik
Platzierung
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20
abhängig von den Themen Prof.Priv.-Doz. GrazDDr. Thomas Gatringer,
kann unabhängig von den Themen Universität Wien | Ao.Univ.- Ausstrahlung Ihres aufgezeichneten Symposiums zusätzlich
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Univ.-Prof. erfolgen. in der Routine welchem Dr. FritzKrankheitsbild
Zimprich, Medizini- Sinn?
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Priv.-Doz.
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Höfberger,
Hauptvortragssaal Sym
Tagesprogramms
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Priv.-Doz. Dr. Romana › Zufallsbefund
Höfberger, im zerebralen MRT ›– Liquor sche fürUniversität Wien Inhalt
| Dr. med. gelassene Neurolog*innen
m2 für beide relevant?
sprogramms
Neurologie, erfolgen. Update häufige & seltene neurologische Biomarker
Medizinische
Details zu den dieUniversität
Diagnose
Sponsoringleistungen und und
Graz |
Referierende; Videodatei zur weiteren › Stand
Medizinische
Verwendung; 12Universität Tage
Wien | 35E
Verantwortliche Produ
nd Medizinische Universität Was nun?Wien | Email: Franziska Di Pauli, Medizinische Sendung im Anschluss on demand verfügbar; Möglichkeit zur
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bruck
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Georg Kasprian,
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Universität Heidbreder,
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Universität Wien |
im Kursbuch
tun
MedizinischeStefan Universität Wien |Impairment
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agnostische Assoz. Methoden Prof. Priv.-Doz.
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–› Diagnostik und Therapie von
Dr.
MedUniDysfunktion Michael
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Innsbruck zinische
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Biopsie Universität
Universität InnsbruckInnsbruck
|› em.
Stando.Univ.- | Änderungen
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Prof. Priv.-Doz.
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2
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A4 hoch, Farbdruck (4-C)
Neurogenen Synkopen und Autonomer Erwartete Teilnehmerzahl
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medizin Prof. Dr. Werner
MRT Poewe,
tik 200 – 250 (8.000 EUR) › 1 Inserat
Medizini- im Kursbuch
Khalil, Medizinische › MS›UniversitätNMOSD – new treatments, › Neue
ne Graz | Dr. Tandis Parvizi,
&
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newgelasseneMedizini-
challenges ›
Dimensionen
Dr.
Symposium
1 Symposium
Beatrice sche
im
derHeim,
Universität
Hauptvortragssaal
Diagnostik
Medizinische
› Nennung als Goldsponsor mit FirmenlogoKhalil, Medizinische Universität
Innsbruck | Assoz.
im Kursbuch und auf der Homepage Symposium Die
Neurolog*innen relevant?
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– welche Tests machen ›bei
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Min., direkt im Hauptprogramm
sche Universität › Wien | Dr. med.
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Encephalitis Universität
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12 Parallelveranstal-
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Priv.-Doz.
Tage Dr. Petra Schwin- | Univ.-Prof. 35 Min.
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der Neurologie, Medizinische
› Myasthenia Gravis › Zufallsbefund
tungen
1 Standort
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› Fachausstellung im
+
zerebralen
genschuh,
=
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Hybrid-Veranstaltung:
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Wien | Dr. med.
keine Parallelveranstaltungen wä
m Krankheitsbild Sinn? Änderungen vorbehalten
* nach Absprache mit dem Programm-Komitee
Was Priv.-Doz.
nun? Dr.
tät Graz |Romana
Priv.-Doz. Höfberger,
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Tag
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Universität Innsbruck
MedUniDr.Innsbruck › Update | Priv.-Doz.
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Fachausstellung
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Medizinische Universität Wien | 1 Tag 2 Universität
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Det
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= Hybrid-Veranstaltung: während der ausgedehnten Pausen.
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Universität Innsbruck | em. o.Univ.-
Symposien vor Ort und via Livestream
e neurologischer Erkrankungen Tag 2 ** Punkte werden
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25
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Platzierung Medizinische Dr. Elisabeth Universität
Stögmann, Medizini- Wien | Symposium-Buchung
Prof.› Dr.NennungWerner als Sponsor auf der Homepage
Poewe, Medizini-For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
Crashkurs Neurogenetik
F. Zimprich, M. Krenn, A. Zimprich, E. Hilger
Kurzfassung: Wie kaum eine andere Disziplin in te Grundbegriffe zu geben, stellt eine Auswahl genetic heterogeneity and technical limitations
der Medizin ist die Neurologie von genetischen wichtiger neurogenetischer Erkrankungen im these diseases were often difficult to diagnose
Erkrankungen geprägt, die sowohl als einfache Stichwortform dar und bespricht rechtliche in the past. Given the expanding possibilities
monogene, aber auch als komplexe polyge Grundlagen der genetischen Diagnostik in Ös of modern genetic techniques and knowledge
ne Syndrome in Erscheinung treten. Allerdings terreich neurogenetic diseases can now be increasing
konnten diese Erkrankungen in der Vergangen ly elucidated in a clinical routine setting.
heit durch deren enorme phänotypische und Schlüsselwörter: Genetische Erkrankungen, The present article tries to give an overview
genetische Heterogenität sowie bedingt durch neurologische Erkrankungen, genetische Dia over basal concepts relevant for a genetic di
technische Einschränkungen nicht oder nur gnostik agnostic workup, it presents a selection of im
mit großem Aufwand abgeklärt werden. Mit portant neurogenetic diseases and introduces
den zunehmenden Möglichkeiten der moder the reader to the legal foundations for diagnos
nen Genetik sind neurogenetische Erkrankun ing genetic diseases in Austria. J Neurol Neu-
gen nun leichter denn je auch in der klinischen Abstract: Crash Course Neurogenetics. Clini rochir Psychiatr 2019; 20 (1): 6–18.
Routine einer korrekten Diagnose zugänglich. cal neurology is characterized more than oth
Der vorliegende Artikel versucht, einen für er areas in medicine by genetic diseases, in the Keywords: Genetic diseases, nervous system
die genetische Abklärung in der klinischen shape of either simple monogenic or complex diseases, genetic testing
Praxis notwendigen Überblick über relevan polygenic syndromes. Due to phenotypic and
Der vorliegende Artikel ist in erster Linie als ein Überblick krankheitsverursachend auswirkt. Im Gegensatz zu monoge-
gebendes Neurogenetik-Repetitorium für klinisch tätige Me- nen Erkrankungen sind komplexe genetische Erkrankungen
diziner/Neurologen ohne genetischen Schwerpunkt gedacht noch kaum einer klinischen Routinediagnostik zugänglich.
und spiegelt ein Seminar wider, das im Rahmen der österrei-
chischen Facharztprüfung regelmäßig abgehalten wird. Grundbegriffe
Eine chemisch stabile Speicherung von genetischen Informa-
1. Grundlegende Konzepte tionen ist eine wesentliche Voraussetzung für Leben an sich.
In Eukaryonten, wie dem Menschen, ist die Erbinformation
Bedeutung der Genetik in der klinischen Neurologie als kompakte Struktur in Form von Desoxyribonukleinsäure
Im Bereich der Genetik wurden in den letzten Jahrzehnten – (DNA) im Zellkern gespeichert. Ihre Grundstruktur besteht
sowohl die Grundlagenforschung als auch die Diagnostik und in einer Alpha-Doppelhelix mit zwei antiparallelen, sich um-
Therapie betreffend – enorme Fortschritte erzielt. Die direkte windenden und komplementären Nucleotidsträngen (lineare
Anwendung des dadurch generierten Wissens im Routineall- Sequenz der Nucleotide mit den Basen Adenin, Guanin,
tag klinisch tätiger Ärzte wird zunehmend Realität, sodass ein Cytosin, Thymin), die über Wasserstoffbrücken (G-C und
Verständnis der genetischen Grundlagen mehr denn je gefor- A-T) miteinander in Verbindung stehen. Die Basenabfolge
dert ist. Dies gilt besonders für das Fach Neurologie, das wie der DNA bestimmt den genetischen Code, sodass jeweils drei
kaum eine andere Disziplin von genetischen Erkrankungen Basen (Basentriplett) eine Aminosäure bestimmen. Die DNA
geprägt ist. ist innerhalb des Zellkerns in Chromosomen organisiert, die
wiederum aus etwa gleich langen DNA-Molekülen und „Ver-
Am einen Ende des Spektrums stehen die sogenannten mo- packungsproteinen“ (Nucleosomen) bestehen. Die Organisa
nogenen Erkrankungen, die durch Veränderungen in einem tionseinheit der Chromosomen gewährleistet eine effiziente
einzelnen Gen hervorgerufen werden und deren Vererbung Replikation und Weitergabe an Tochterzellen bei der Verer-
den Mendel’schen Gesetzen folgt. Hierbei handelt es sich bung.
zumeist um seltene Erkrankungen, die als Summe jedoch
einen beträchtlichen Anteil der neurologischen Krankheiten Der Mensch besitzt einen diploiden Chromosomensatz (46
im klinischen Alltag ausmachen und oft als „Orphan“ oder Chromosomen), bestehend aus 22 Autosomenpaaren und
„Rare Diseases“ bezeichnet werden (z. B. myotone Dystrophie, einem Paar Geschlechtschromosomen (XX bei der Frau und
Chorea Huntington etc.). Am anderen Ende des Spektrums XY beim Mann). Jedes Chromosom besteht dabei aus einem
liegen die insgesamt deutlich häufigeren polygenen bzw. mul- langen DNA-Molekül mit tausenden Genen.
tifaktoriellen Erkrankungen, wie zum Beispiel die komplexen
idiopathischen Epilepsien. Hier wird angenommen, dass sich Gene sind Untereinheiten der DNA, die meist Informationen
das Zusammenspiel von Veränderungen in mehreren, zumeist für Proteine enthalten. Dabei besteht jedes einzelne Gen aus
noch unbekannten Genen zusammen mit Umweltfaktoren Bereichen, die direkt in Proteine umgewandelt werden, den
sogenannten Exons, und Bereichen, die nicht für Proteine ko-
dieren, den sogenannten Introns. Das Genom, die Gesamtheit
der chromosomalen DNA, enthält ca. 20.000 bis 25.000 Gene.
Eingelangt am 18.04.2018, angenommen nach Review am 15.11.2018,
Pre-Publishing Online am 11.01.2019 Von den etwa 3 Milliarden Basenpaaren des Genoms kodieren
Aus der Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien nur ungefähr 2 % für Exons. Die Anzahl und das Verhältnis
Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Fritz Zimprich, Universitätsklinik für Neuro-
logie, Medizinische Universität Wien, A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18–20,
von Introns zu Exons unterliegt von Gen zu Gen einer großen
E-mail: friedrich.zimprich@meduniwien.ac.at Schwankungsbreite.
6 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2019; 20 (1)Crashkurs Neurogenetik
Neben der DNA spielen Ribonukleinsäuren (RNA) eine mole- Krankhafte Veränderungen der DNA (Mutationen)
kularbiologisch entscheidende Rolle. RNA ist im Gegensatz zur Für die Kliniker relevant sind vor allem Veränderungen des
DNA einzelsträngig und enthält anstelle von Thymin die Base genetischen Materials, die Erkrankungen auslösen können.
Uracil. Es existieren unterschiedliche RNA-Typen mit einem Diese Veränderungen bezeichnet man als Mutationen, wobei
breiten Spektrum an Funktionen. So fungiert eine Messenger- man Keimbahnmutationen, die in allen Körperzellen vorliegen
RNA (mRNA) als Boten-RNA in der Proteinsynthese (Zwi- und weiter vererbt werden, von somatischen Mutationen un-
schenstufe zwischen DNA und Polypeptid), wohingegen die terscheidet, die plötzlich entstehen und nur in einem begrenz-
ribosomale RNA (rRNA) am Aufbau der Ribosomen, dem Ort ten Anteil der Körperzellen vorliegen. Je nach der zugrunde
der Translation oder Proteinsynthese (siehe unten), beteiligt liegenden Strukturveränderung können diese Veränderungen
ist. Die Transfer-RNA (tRNA) transportiert Aminosäuren zu wiederum in 3 Gruppen unterteilt werden:
diesen Ribosomen. Es existieren viele weitere RNA-Subformen (i) Von Genommutationen oder numerischen Aberrationen
(snRNA, miRNA etc.), die diverse regulatorische und teilweise spricht man, wenn eine abweichende Anzahl an Chromo-
noch unbekannte Funktionen übernehmen. somen, eine sogenannte Aneuploidie vorliegt (wie z. B. bei
der Trisomie 21 – Down-Syndrom).
Der Weg vom Gen zum Protein (ii) Chromosomale Mutationen oder strukturelle Aberratio
Für die Entstehung von Proteinen aus DNA-Sequenzen sind nen, die auf Englisch auch als „copy number variations“
vereinfacht gesprochen zwei Schritte notwendig. Im ersten (CNVs) oder „structural variations“ (SV) bekannt sind.
dieser Schritte, der Transkription, entsteht aus einem Gen die Diese sind durch grobe subchromosomale Strukturverän-
mRNA, die wiederum die Aufgabe hat, genetische Information derungen charakterisiert, die bis zu mehreren Millionen
aus dem Zellkern zu den Ribosomen, dem Ort der Protein- Basen (MB) umfassen können. Nennenswerte Vertreter
biosynthese, zu transportieren. Das Ablesen der DNA erfolgt dieser Untergruppe sind Deletionen (Verlust eines Chro-
dabei nur an einem der beiden DNA-Stränge, nämlich dem mosomenabschnitts), Duplikationen (Verdoppelung
kodogenen Strang. Dieser Prozess findet innerhalb des Zell- bestimmter Abschnitte), Insertionen (zusätzlich vorhan-
kerns statt. Die dadurch mit Hilfe von bestimmten Enzymen denes Material) oder Translokationen (Umlagerung eines
(Polymerasen) entstehende mRNA enthält sowohl Exons und Abschnitts von einem auf ein anderes Chromosom).
Introns und muss nach der Transkription dementsprechend (iii) Des Weiteren können pathologische Veränderungen auf
modifiziert werden. Chemische Modifikationen der mRNA ein oder mehrere benachbarte Nukleotide begrenzt sein.
wie das Anfügen einer CAP-Struktur oder die Poly-Adenylie- In diesem Fall spricht man von Genmutationen, die für
rung beeinflussen die RNA-Stabilität und somit die Menge an die klinische Genetik bei Erwachsenen vermutlich die
Protein, die in weiterer Folge entsteht. wichtigste Art von Mutationen darstellen. Hier kann es wie
bei den strukturellen Aberrationen auch auf Nukleotid
Ein weiterer wichtiger Teil dieser postranskriptionellen Mo- ebene sowohl zu Deletionen oder Duplikationen kleinerer
difikation ist das Spleißen, ein Prozess, bei dem die nicht ko- Bereiche innerhalb eines Gens kommen. Wenn nur ein
dierenden Intronsequenzen herausgeschnitten werden. Erst einzelnes Nukleotid betroffen ist, spricht man dabei von
danach liegt eine reife mRNA vor, die schließlich den Zellkern Punktmutationen. Je nach Veränderung der genetischen
verlassen kann. Ein essentieller Modifikationsvorgang dabei ist Sequenz kommt es zu unterschiedlichen Konsequenzen.
das alternative Spleißen, welches ermöglicht, dass ein einziges Wenn eine Mutation innerhalb eines kodierenden Berei-
Gen unterschiedliche Proteinprodukte hervorbringen kann. ches zu einem Aminosäure-Austausch führt, spricht man
Rund ein Drittel aller Gene verfügt über diese Möglichkeit. In von einer Missense-Mutation, wenn die direkte Folge der
diesem Prozess entscheidende Mechanismen sind das Über- Mutation ein Stopp-Codon ist, bezeichnet man diese als
springen von Exons (Exon-Skipping) oder das Beibehalten Nonsense-Mutation. Wenn sich das Leseraster des gene-
bestimmter Introns (Intron-Retention). tischen Codes verschiebt, spricht man von Frameshift-
Mutationen. Oft ist nicht klar, ob eine Basenabweichung
Der zweite zentrale Schritt in der Entstehung eines Proteins von der Normsequenz pathologische Konsequenzen hat,
besteht in der Translation, welche an den Ribosomen im in diesem Fall spricht man auch häufig nur von Varianten
Zytoplasma erfolgt. Dieser Prozess wird durch ein komplexes oder Polymorphismen (anstatt von Mutationen), bzw.
Zusammenspiel unzähliger Makromoleküle realisiert und SNV („single nucelotide variants“) oder SNP („single
grob in drei Phasen unterteilt: Die erste Phase, die Initia nucleotide polymorphisms“).
tion, startet mit Hilfe einer spezifischen Erkennungssequenz
(AUG). Die zweite Phase wird als Elongation bezeichnet und Eine bestimmte Gruppe an wichtigen neurogenetischen Er-
besteht in der Aneinanderreihung von Aminosäuren zu einem krankungen zeichnet sich durch Wiederholungen der gleichen
Polypeptid/Protein. Schließlich folgt die Termination, sobald Sequenz aus (zumeist Triplett-Repeats, d.h. drei Basen sind
ein Stopp-Codon (UGA, UAA oder UAG) erreicht wird. Die wiederholt, z. B. Chorea Huntington, myotone Dystrophie, spi-
Proteinsynthese wird beendet und das entstandene Protein nozerebelläre Ataxien etc.). Diese Erkrankungen werden folg-
freigesetzt. lich auch als (Trinukleotid-) Repeaterkrankungen bezeichnet.
In diesem Prozess entstandene Proteine können bereits voll Ein weiterer wesentlicher Aspekt besteht in der Korrelation
funktionsfähig sein. In anderen Fälle ist jedoch ähnlich wie zwischen der Veränderung auf Genebene (Genotyp) und dem
bei der mRNA eine chemische Abänderung im Sinne einer dadurch entstehenden klinischen Bild (Phänotyp). Es gilt zu-
posttranslationellen Modifikation notwendig, um zur vollen nächst zu beachten, welche Auswirkung eine genetische Varian-
Funktionsfähigkeit zu führen. te auf die Entstehung eines bestimmten Proteinproduktes hat.
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2019; 20 (1) 7Crashkurs Neurogenetik
Tabelle 1: Wichtige Vertreter neurogenetischer Erkrankungen unterteilt nach Mendel’schen Erbgängen
Autosomal-dominant Autosomal-rezessiv X-chromosomal
Chorea Huntington Morbus Wilson Duchenne-Muskeldystrophie
Myotone Dystrophie Typ 1 und 2 Spinale Muskelatrophie Becker-Kiener-Muskeldystrophie
Neurofibromatose Typ 1 und 2 Friedreich-Ataxie Morbus Fabry
HMSN I (Charcot-Marie-Tooth) Morbus Gaucher X-Adrenoleukodystrophie
Tuberöse Sklerose Typ 1 und 2 Metachromatische Leukodystrophie
Einerseits entstehen durch manche Mutationen Produkte, die schließlich manifest. Die Y-chromosomale Vererbung ist im
eine schädliche Auswirkung haben („toxic gain of f unction“), klinischen Kontext vernachlässigbar, da de facto kaum krank-
andererseits können Mutationen zu einem Funktionsverlust heitsverursachende Gene am Y-Chromosom liegen.
des Proteins führen („loss of function“).
Im klinischen Alltag sind die Zusammenhänge zwischen
Mendel-Erbgänge und komplexe Genetik Genotyp und Phänotyp häufig deutlich komplexer und die
Im 19. Jahrhundert konnte Johann Gregor Mendel erstmals erwähnten Mendel’schen Regeln sind nicht eins zu eins um-
anhand seiner Experimente mit Erbsen zeigen, dass bestimm- setzbar. Vor allem häufige Erkrankungen wie Epilepsien oder
te genetisch determinierte Charakteristika in der Vererbung neurodegenerative Erkrankungen unterliegen einer komple-
von einer Generation auf die nächste festen Regeln folgen, den xen genetischen Architektur, oft mit polygener oder multi-
sogenannten Mendel’schen Gesetzen. Diese lassen sich heute faktorieller (auch nicht-genetische Faktoren sind entscheidend
auf die Vererbung monogener Erkrankungen – also Erkran- für den Ausbruch) Ätiologie. Häufig sind mehrere Träger einer
kungen, bei denen Veränderungen in einem Gen bereits zur Mutation klinisch unterschiedlich schwer betroffen, in diesen
klinischen Symptomatik führen – umsetzen. Fällen spricht man von variabler Expressivität. Wenn man-
che Träger einer grundsätzlich krankheitsauslösenden Muta-
Dazu gilt es zu verstehen, dass jedes Gen in Form zweier Vari- tion überhaupt keine klinischen Symptome ausprägen, wird
anten vorliegt (eine vom Vater und eine von der Mutter). Diese dies als reduzierte oder unvollständige Penetranz bezeich-
Varianten eines Gens bezeichnet man als Allele. Wenn die bei- net. In manchen Fällen kann die Penetranz auch alters- oder
den Allele eines Gens in gleicher Form vorliegen, ist der Trä- generationsabhängig sein. So zeigen beispielsweise Patienten
ger dafür homozygot, im Falle eines Unterschiedes der beiden mit einer Huntington-Krankheit in der Regel im Kindesalter
Allele heterozygot. Wenn ein Allel im heterozygoten Zustand keinerlei Beschwerden und die Symptomatik nimmt mit dem
bereits im Stande ist, den Phänotyp zu bestimmen, spricht man fortschreitenden Alter zu. Ebenso sind Folgegenerationen
von einem dominanten Allel. Dies trifft in analoger Form auch schwerer betroffen, weil die Anzahl der Triplett- (CAG-)
auf genetische Erkrankungen zu. So sind im Umkehrschluss in Repeats von einer Generation zur nächsten zunimmt, man
bestimmten Fällen Mutationen auf einem Allel ausreichend, spricht vom Phänomen der Antizipation.
um zur Erkrankung zu führen (Tabelle 1). Als Konsequenz
ergibt sich für autosomal-dominante Erkrankungen eine Die bisher erwähnten Beispiele setzen voraus, dass die Eltern
Wahrscheinlichkeit von 50 %, die Pathologie an seine Nach- eines genetisch kranken Kindes entweder auch an einer gene-
fahren weiter zu vererben. Autosomal-rezessive Erkrankun- tischen Erkrankung leiden oder zumindest Anlageträger für
gen hingegen führen nur dann zu einem klinisch manifesten diese sind. Allerdings beobachtet man immer wieder, dass Kin-
Syndrom, wenn beide Allele in veränderter Form vorliegen. der (sowohl genetisch als auch klinisch) gesunder Eltern an
Wenn es sich dabei nicht um die gleiche Art der Veränderung einem autosomal-dominanten genetischen Syndrom leiden.
handelt, sondern auf jedem Allel eine andere Mutation, spricht In diesem Fall könnte die Veränderung in dieser Generation
man von „compound“-heterozygoter Vererbung. Sollten bei- neu entstanden sein, man spricht von einer de novo-Mutation.
de Eltern heterozygote Träger des krankheitsverursachenden Eine andere Erklärung für die erwähnte Beobachtung gesunder
Allels sein (und somit klinisch gesund), liegt die Wahrschein- Eltern trotz dominanter Mutation ist das Phänomen der in-
lichkeit, ein manifest krankes Kind zu bekommen, bei 25 %. kompletten oder reduzierten Penetranz, d.h. dass die Mutation
zwar vorhanden ist, aber nicht zwangsläufig zum Ausbruch der
Autosomal-rezessiv werden zahlreiche Stoffwechselerkran- Erkrankung führt. Man vermutet, dass Umweltfaktoren oder
kungen vererbt, ein besonders hohes Risiko besteht naturge- andere Gene eine modifizierende Rolle spielen.
mäß bei konsanguinen (blutsverwandten) Partnerschaften.
Betrachtet man Stammbäume von Familien mit autosomal- 2. Genetische Tests in der klinischen
rezessiven Erkrankungen, werden typischerweise in Bezug
auf manifeste Erkrankung Generationen übersprungen. Ab-
Praxis
gesehen von den Autosomen können krankheitsverursachen- Allgemeine Punkte zur Wahl genetischer Tests
de Mutationen auch am X-Chromosom liegen. So sind bei Aus der oben dargestellten Komplexität des molekularbiologi-
X-chromosomal-rezessiv vererbten Erkrankungen (wie der schen Substrats für neurogenetische Erkrankungen ergibt sich
Duchenne-Muskeldystrophie) Frauen stets Überträgerinnen, auch die Notwendigkeit für sehr unterschiedliche diagnosti-
aufgrund des immer vorhandenen zweiten X-Chromosoms sche Methoden für deren Nachweis. Tabelle 2 gibt einen kur-
kommt es jedoch üblicherweise nicht zum Ausbruch der Er- zen Überblick über die wichtigsten Methoden. Es ist für den
krankung. Da Männer hingegen kein zweites X-Chromosom Kliniker wichtig, die wesentlichen Indikationen und Grenzen
besitzen (Hemizygotie), wird bei ihnen die Erkrankung der einzelnen Testmethoden zu kennen, um so, je nach der
8 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2019; 20 (1)Crashkurs Neurogenetik
Tabelle 2: Wichtige Techniken in der genetischen Diagnostik
Real-Time-PCR
Detektion einer vorher definierten einzelnen Punktmutation oder Einzelbasenvariation. Am gebräuchlichsten ist die so genannte „Taqman“-
Technologie. Nachteil: Die Methode muss auf jede Mutation angepasst und ausgetestet werden. Vorteil: Wenn, etabliert, ist die Mutations-
detektion sehr schnell, verlässlich und günstig.
Repeat-primed-PCR
Spezielle Anwendung der PCR-Technologie, um Repeatwiederholungen zu detektieren. Die Technik muss für jede Repeatmutation eigens
angepasst werden. Es kann nur das Vorhandensein einer pathologischen Verlängerung, nicht jedoch die genaue Größe der Verlängerung de-
tektiert werden. Die Größe einer Repeatwiederholung kann mittels Southern Blot ermittelt werden.
Southern Blot
Erlaubt die Detektion von jedweder chromsomaler Abberation inkl. CNVs in einer Auflösung von wenigen hundert bp bis ca. 20 kb. Nachteil:
sehr aufwendiges Verfahren; muss an jede Mutation eigens angepasst werden. Diagnostischer Einsatz in erster Linie bei der exakten Be-
stimmung der Größe von Repeatwiederholungen.
Sanger-Sequenzierung
Gold-Standard der Sequenzierung einer DNA-Sequenz, geeignet für Einzel-Gen-Analysen. Vorteil: Etablierte verlässliche Technologie. Nach-
teil: Sehr teuer, wenn viele exonische Bereich sequenziert werden müssen.
NGS (Next generation Sequencing)
Überbegriff für alle Formen der „massiven Parallelsequenzierung“. Mit NGS können das gesamte Genom oder große Teile des Genoms in
wenigen Tagen komplett sequenziert werden. Unterschiedliche Technologien werden hier zusammengefasst; wobei jedoch Illumina mit ihrer
Technologie eine marktführende Stellung einnimmt.
Exom-Sequenzierung
Spezielle Anwendung der NGS, bei der nur die proteinkodierenden Anteile (Exons) der DNA sequenziert werden. In den Exons finden sich
am wahrscheinlichsten die Mutationen für schwere Mendelsche Phänotypen.
Panelsequenzierung
Es werden eine vorher ausgewählte Gruppe von Kandidatengenen auf Mutationen getestet. Meist werden unterschiedliche Techniken kom-
biniert, z. B. Exom, NGS und „repeat primed-PCR“, um Gene mit vermuteten Punktmutationen als auch Gene mit Repeatmutationen zu de-
tektieren.
Array-CGH (comparative genomic hybridization)
Erlaubt die Detektion von Deletionen und Duplikationen (CNVs). Wird ergänzend zu FISH diagnostisch häufig in der Pränataldiagnostik ein-
gesetzt. Auflösungsvermögen ca. 100 kb aufwärts.
FISH (Fluoreszenz in situ Hybridisierung)
Erlaubt die Detektion von größeren chromosomalen Abberationen und CNVs. Vorteil: Chromsomale Abberationen werden direkt am Chrom-
son sichtbar gemacht. Einsatz v.a in der Pränataldiagnostik.
MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)
Erlaubt die Detektion von kleinen CNVs (wenige 100 bp). Wird z. B. bei Verdacht auf CNVs einzelner Exons eingesetzt. z. B. Parkin- oder
APP-Mutationen. Nachteil: Die Methode muss für jedes Gen eigens angepasst werden.
klinischen Fragestellung, den geeigneten Test anfordern zu erfasst. Daher kommt diese Methodik vor allem dann zur
können. Dabei muss aber bedacht werden, dass sämtliche dia- Anwendung, wenn a priori eine hohe Wahrscheinlichkeit für
gnostische Methoden einem rasanten Wandel unterliegen, wie das Vorhandensein einer ganz bestimmten Mutation besteht,
die grundlegenden Veränderungen der letzten Jahre mit der wie etwa bei einer LRRK-G2019S-Mutation in einem Parkin-
Entwicklung der Next-Generation-Sequencing-Technologie sonpatienten aschkenasisch-jüdischer Herkunft oder bei der
(NGS) gezeigt haben. Es empfiehlt sich daher, bei Unsicher- Suche nach dem ApoE4-Allel bei Alzheimer-Patienten. Die
heiten Rücksprache mit dem Diagnoselabor über die jeweils Einzelmutations-Analyse kann auch zur Segregationstestung
aktuellen diagnostischen Möglichkeiten zu halten. Im We- von Mutationen in Familien angewandt werden, d.h. zur Frage,
sentlichen lassen sich folgende unterschiedliche Typen einer ob eine bekannte ursächliche Mutation in einem Indexpatien-
genetischen Diagnostik unterscheiden: ten auch bei weiteren Familienmitgliedern zu finden ist.
−− Einzelmutations-Analyse,
−− Einzelgen-Analyse, Zur Detektion von Nukleotid-Repeat-Erkrankungen (z. B.
−− Multi-Gen-Analytik mit der NGS-Technologie (Panel- Morbus Huntington) kommen unterschiedliche, auf die spezi-
Diagnostik, Exomsequenzierung, Whole-Genome-Sequen elle Wiederholungssequenz bzw. das Gen abgestimmte Techni-
zierung etc.), ken (PCR, Southernblot, repeat-primed-PCR) zum Einsatz. Es
−− Analysen zur Detektion subchromosomaler und chromo- ist für den Kliniker wichtig zu wissen, dass Nukleotid-Repeats
somaler struktureller Variationen. im Gegensatz zu den Punktmutationen mit den klassischen Se-
quenziertechniken wie der Sanger-Sequenzierung oder auch
Einzelmutations-Analyse den NGS-Methoden (siehe unten) in der Regel nicht detektiert
Manchmal stellt sich die Frage, ob eine spezifische Punkt werden können.
mutation oder kleine Insertion oder Deletion in einem be-
stimmten Kandidatengen vorliegt. Technisch kommen hierfür Einzelgen-Analyse
u.a. ein „allelic discrimination assay“ (Real-Time-PCR) oder Hier wird aufgrund eines charakteristischen klinischen Phä-
eine Sanger-Sequenzierung eines kleinen DNA-Abschnit- notyps eine Mutation in einem ganz bestimmten Gen vermu-
tes zur Anwendung. Einzelmutations-Analysen sind sehr tet, ohne sich auf eine bestimmte Mutation innerhalb des Gens
schnell, kostengünstig, verlässlich und gut verfügbar. Mög- festlegen zu können. Bei dieser Art der Analyse werden entwe-
liche Mutationen in anderen Bereichen desselben Gens oder der nur spezifische Abschnitte, meist aber alle exonischen Be-
in anderen Genen werden mit dieser Methodik jedoch nicht reiche eines Gens untersucht. Eine Einzelgen-Analyse wird be-
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2019; 20 (1) 9Crashkurs Neurogenetik
Ressourcen, um Varianten hinsichtlich ihrer möglichen Pa-
thogenität zu beurteilen. Die Sequenzdaten eines Patienten
können auch nach der Primäranalyse ein- oder zweijährig neu
analysiert werden, um sie mit den laufend aktualisierten Da-
tenbanken abzugleichen.
Abbildung 1: Exons sind als Querbalken dargestellt. Die Bereiche
zwischen den Exons sind Introns und werden in der Regel nicht Gewarnt werden muss vor einer Überinterpretation von ver-
sequenziert. Exons und Introns sind nicht maßstabsgetreu abge-
bildet. Intronische Bereiche sind im Durchschnitt etwa 10–50 x grö- meintlich positiven Befunden ohne ausreichende Beweise für
ßer als exonische Abschnitte. die Kausalität im klinischen Kontext. Unterstützend für eine
Kausalität wären (publizierte) funktionelle Untersuchungen
vorzugt in jenen Fällen angeordnet, bei der ein Kandidatengen der Pathogenität einer Mutation oder Segregationsanalysen
sehr eng mit dem jeweiligen klinischen Phänotyp verknüpft ist in der Patientenfamilie. Diese schwierige Interpretation liegt
und bei der ein anderes Gen als Ursache sehr unwahrschein- letztlich in der Verantwortung des betreuenden klinischen
lich ist. Beispiele hierfür wären das Dravet-Syndrom (SCN1A), Spezialisten.
der Morbus Wilson (ATP7B) oder die zerebrotendinöse Xan-
thomatose (CYP27A1). Methodisch kommen je nach Art der Ein wichtiger ethischer Aspekt der WES betrifft die Tatsa-
Mutation unterschiedliche Techniken zu Anwendung. che, dass neben den Kandidatengenen (jene Gene, die für
den gesuchten Phänotyp relevant sind) auch Krankheitsgene
Bei einer Sanger-Sequenzierung werden nur die einzelnen untersucht werden können, die unabhängig von der eigentli-
Exons amplifiziert, sequenziert und pro Exon in einer Kapil- chen Fragestellung sind. Solche Veränderungen können z. B.
lare aufgetrennt (Kapillarsequenzierung) (Abb. 1). Das bedeu- mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen
tet, dass der Aufwand einer Sequenzierung sehr stark von der oder für Tumorerkrankungen verknüpft sein. Varianten in
Anzahl der Exons eines Gens abhängt. Als Vorteil einer kon- diesen Genen, die gewissermaßen als Zufallsbefund gefunden
ventionellen Sanger-Sequenzierung im Vergleich zu NGS-Me- werden, können für den Patienten sehr wichtig sein, vor al-
thoden wird die höhere Verlässlichkeit der Testung angesehen. lem dann, wenn diese Varianten mit zukünftigen Risiken im
Zusammenhang stehen und eine Behandlung oder Vorsorge
MultiGen-Analytik mit der NGS-Technologie nach sich ziehen sollten („actionable variants“). Eine spezielle
Die genetische Diagnostik hat, wie erwähnt, in den letzten Aufklärung und das Einholen des Einverständnisses, ob der
Jahren eine grundlegende Veränderung erfahren. Dies hat Patient über solche Befunde informiert werden will, ist vor der
in erster Linie mit der Entwicklung der „Next Generation Testung notwendig.
Sequencing“- (NGS-) Technologie zu tun. Mit dieser Techno-
logie ist es mittlerweile möglich geworden, das gesamte huma- Bei einer „Panel“-Analyse wird nicht das gesamte Exom, son-
ne Genom innerhalb weniger Tage komplett zu sequenzieren. dern nur ausgewählte Gene analysiert, die eben für einen be-
stimmten Phänotyp in Frage kommen. Die Auswahl der Gene
Eine besondere Anwendung der NGS-Technologie ist die wird vorher festgelegt, oft werden unterschiedliche Techniken
Exom-Sequenzierung („Whole-Exome Sequencing“, WES). kombiniert. Ein typisches Beispiel sind Demenzpanels, bei de-
Hierbei werden nur die proteinkodierenden Anteile des nen mit der NGS-Technik jene Gene untersucht werden, bei
Genoms sequenziert und einer diagnostischen Analyse un- denen Punktmutationen als Ursache vermutet werden (z. B.
terzogen. (Die Analyse des gesamten Genoms in der Whole- APP, PSEN1, PSEN2, MAPT, GRN etc.). Zusätzlich wird mit
Genome-Sequenzierung spielt in der klinischen Diagnostik einer Repeatanalyse die typische C9orf72-Variante untersucht.
noch keine Rolle.) Technisch werden bei der NGS mehrere Der Vorteil einer Panel-Analyse besteht zweifellos in der Ein-
hundert Millionen kleine DNA-Fragmente des Patienten mit fachheit und Klarheit auf Seiten des Einsenders. Alle „wichti-
einer Länge von 100–300 Basenpaaren (bp) auf einem Kunst- gen“ Gene für einen bestimmten Phänotyp werden von einem
stoffträger aufgebracht und mit einer sehr ausgeklügelten Anbieter analysiert und interpretiert. Der Nachteil einer Panel-
Chemie parallel sequenziert, deshalb auch die Bezeichnung Analyse im Vgl. zur WES besteht darin, dass nur jene Gene
„massives Parallelsequenzieren“ für diese Technik. Nach Ab- erfasst werden, die auch vorher definiert wurden und neue
lesen der Basensequenzen werden die Einzelsequenzen (oder Krankheitsgene somit nicht wahrgenommen werden können.
„reads“) nach überlappenden Bereichen durchsucht und ent-
sprechend einer Referenzsequenz zusammengesetzt. Die Kosten für eine WES oder Panel-Sequenzierung sind im
Vergleich zu einer Einzel-Gen-Sangersequenzierung in den
Durch die enorme Anzahl der detektierten Varianten steigt letzten Jahren so stark gesunken, dass es mittlerweile billiger
aber auch die Schwierigkeit der Interpretation. Ein durch- sein kann, eine NGS durchzuführen, als 2 bis 3 Gene sequen-
schnittlicher Mensch besitzt mehrere hunderttausend Varian ziell mit der Sanger-Methode zu testen.
ten, davon mehrere hundert proteinverändernde Varianten,
die möglicherweise nur bei wenigen anderen Patienten welt- Andere genetische Tests
weit vorkommen. Eine Aussage darüber, ob solche Varianten Zum Nachweis subchromosomaler oder chromosomaler struk-
pathogen sind, lässt sich daher nicht ohne Weiteres treffen. Sol- tureller Varianten (CNVs) wie Deletionen oder Duplikationen,
che unsicheren Varianten können auch als VUS („variants of also zur hochauflösenden Karyotypisierung eignet sich die Me-
unknown significance“) in den Befunden angeführt werden. thode der Array-CGH. Dabei wird das fluoreszenzmarkierte
Öffentlich zugängliche Datenbanken zu genetischen Varian- Genom des Patienten und das einer Referenzprobe auf einem
ten, wie ClinGen, OMIM, ClinVar oder ExAC, sind wichtige Array (Objekträger) hybdridisiert und miteinander verglichen.
10 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2019; 20 (1)Crashkurs Neurogenetik
Eine alternative Methode ist die hochauflösende Karyotypi- und diagnostisch sehr hilfreich sein können (zum Beispiel
sierung mit der FISH- (Fluoreszenz in situ-Hybridisierung-) Nachweis einer Neuropathie bei verschiedenen spinozerebellä-
Technik. Beide Techniken werden vor allem bei Verdacht auf ren Ataxien).
syndromale Erkrankungen eingesetzt oder bei hohem Ver-
dacht auf eine monogene Erkrankung, wenn die zuvor erfolgte Außerdem sollte man eine Arbeitshypothese über den mög-
molekulargenetische Untersuchung unauffällig war. lichen oder wahrscheinlichen Vererbungsmodus aus dem
Studium der Familienanamnese bilden können, um so die
3. Die wichtigsten neurogenetischen Gensuche einengen zu können, was besonders bei Multi-Gen-
Analysen wichtig ist.
Erkrankungen im Überblick
Mit dem besseren Verständnis der genetischen Grundlagen In weiterer Folge sollte aus der Klinik und den Befunden eine
wird die enorme Komplexität und Vielfältigkeit genetischer grobe Vorauswahl an möglichen genetischen Differentialdia
Erkrankungen zunehmend klar. Mittlerweile sind tausende gnosen erstellt werden, um so die geeigneten genetischen Tests
neurogenetische Erkrankungen bekannt, die für sich einzeln auswählen zu können. Insbesondere erfordern Repeat-Erkran-
genommen zwar sehr selten sind, aber in der Summe einen kungen und strukturelle Variationen spezielle Testverfahren.
relevanten Anteil aller neurologischen Patienten betreffen. All
diese Erkrankungen zu kennen, würde die Fähigkeiten auch Zuletzt müssen die genetischen Ergebnisse gerade bei Mul-
des besten Klinikers übersteigen, aber ein gezieltes Nachlesen tigen-Analysen immer im Kontext der Klinik interpretiert
ist dank der enorm verbesserten Online-Wissensressourcen werden, um eine falsch-positive Befundung (d.h. eine falsche
mittlerweile jedem Kundigen leicht möglich (z. B. in der frei kausale Zuordnung einer irrelevanten genetischen Variante
zugänglichen Online-Artikelserie GeneReviews des NCBI, zur Krankheit des Patienten) möglichst zu vermeiden.
National Centre for Biotechnology Information).
4. Gesetzliche Rahmenbedingungen
In den Tabellen 3–11 (siehe Anhang) werden die wichtigsten
neurogenetischen Erkrankungen aus der subjektiven Sicht der
in Österreich
Autoren jeweils mit einigen wenigen wissenswerten geneti- Das Gentechnikgesetz
schen Fakten aufgelistet. Eine detailliertere Darstellung der Das österreichische Gentechnikgesetz (GTG) wurde 1994 er-
Syndrome würde den Umfang des Artikels sprengen. lassen und 2005 umfangreich novelliert. Es regelt genetische
Analysen zu medizinischen Zwecken bzw. für Forschungszwe-
Praktischer Ablauf einer genetischen Diagnostik cke und schreibt die gesetzlichen Rahmenbedingungen zu per-
Vor Beginn einer genetischen Diagnostik sollte Klarheit über sonellen und sachlichen Qualitätserfordernissen, Patienten-
die Ziele der Testung bestehen, welche auf alle Fälle im Ein- aufklärung und -beratung sowie zu Datenschutzmaßnahmen
klang mit den Wünschen des Patienten festgelegt werden im Zusammenhang mit genetischen Analysen fest.
müssen. Vorteile einer (erfolgreichen) genetischen Diagnostik
liegen Typen genetischer Analysen
(i) in der diagnostischen Sicherheit, womit weitere unnötige Genetische Analysen sind Laboranalysen, die der Untersu-
oder belastende Abklärungen vermieden werden können, chung konkreter Eigenschaften hinsichtlich Anzahl, Struktur
(ii) im sozialen und psychologischen Benefit, den Patienten oder Sequenz von Chromosomen, Genen, DNA-Abschnitten
aus einer klaren Diagnose ziehen können, oder DNA-Produkten und deren chemischen Modifikatio-
(iii) in der Möglichkeit einer gezielten Prognoseerstellung für nen dienen. Damit erlauben sie Aussagen über einen Über-
den weiteren Krankheitsverlauf, trägerstatus, ein Krankheitsrisiko, eine bestehende Krankheit
(iv) in der Beratung zur Familienplanung und oder Krankheits- bzw. Therapieverläufe (§4 GTG). Es werden
(v) natürlich sind dann Vorteile gegeben, wenn sich therapeu- vier Typen genetischer Analysen unterschieden (§65 GTG)
tische Konsequenzen ergeben, entweder durch eine vor- (Tab. 12):
handene Therapie oder durch das rechtzeitige Erkennen −− Typ 1 dient der Feststellung einer bestehenden Erkrankung,
von Sekundärkomplikationen (z. B. kardiale Rhythmus- der Vorbereitung einer Therapie oder Kontrolle eines The-
störungen bei manchen genetischen Myopathien). rapieverlaufs und basiert auf Aussagen über konkrete so-
matische Veränderung von Anzahl, Struktur, Sequenz oder
Keinesfalls sollte aber direktiv und gegen den informierten deren konkrete chemische Modifikationen von Chromoso-
Wunsch des Patienten eine Diagnostik veranlasst werden, zu- men, Genen oder DNA-Abschnitten.
mal sich bei nicht behandelbaren Erkrankungen auch negative −− Typ 2 dient der Feststellung einer bestehenden Erkrankung,
psychologische Konsequenzen für die Patienten oder deren welche auf einer Keimbahnmutation beruht.
Angehörige ergebenen könnten (Verletzung des Rechts auf −− Typ 3 dient der Feststellung einer Prädisposition für eine
Nichtwissen). Krankheit, insbesondere der Veranlagung für eine mög-
licherweise zukünftig ausbrechende genetisch bedingte
Nach dem gefassten Entschluss zur genetischen Diagnostik Erkrankung oder Feststellung eines Überträgerstatus, für
sollte die genaue Phänotypisierung, also die Charakterisierung welche nach dem Stand von Wissenschaft und Technik
der verschiedenen klinischen Merkmale erfolgen. Dabei ist zu Prophylaxe oder Therapie möglich sind.
beachten, dass viele genetische Erkrankungen Systemerkran- −− Typ 4 dient der Feststellung einer Prädisposition für eine
kungen sind und neben den Hauptsymptomen unbemerkte Krankheit, insbesondere der Veranlagung für eine mög-
Nebensymptome in anderen Funktionssystemen existieren licherweise zukünftig ausbrechende genetisch bedingte
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2019; 20 (1) 11Sie können auch lesen
