Einschlusskörpermyositis Inclusion Body Myositis - MANAGEMENT OF
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
MANAGEMENT OF NEUROMUSCULAR DISEASES LETTER NR. 30 Einschlusskörpermyositis Inclusion Body Myositis Dieter Pongratz Zusammenfassung Die sporadische Einschlusskörpermyosi- nose, welche auf der einen Seite andere tis (s-IBM) ist eine chronisch progredien- Myopathien, von der hereditären Ein- te entzündliche Muskelkrankheit, die vor- schlusskörpermyopathie angefangen bis wiegend jenseits des 25. Lebensjahres hin zu inflammatorischen progressiven überwiegend bei Männern auftritt und Muskeldystrophien, beinhaltet, auf der histologisch durch so genannte „rimmed anderen Seite immer wieder in frühen vacuoles“ und eosinophile zytoplasmati- Phasen zu Verwechslungen mit neuroge- sche Einschlüsse gekennzeichnet ist. nen Erkrankungen, hier vor allem einer Elektronenmikroskopisch findet man im frühen Form der ALS, Anlass gibt. Kern und Zytoplasma filamentäre Ein- Therapeutische Möglichkeiten sind rar. schlusskörper. Die Ätiologie ist bislang Immunsuppressiva haben sich als weitge- unklar. Verschiedene Mechanismen, teils hend unwirksam erwiesen. Eine Stabili- entzündlicher, teils degenerativer Art, sierung des Krankheitsverlaufs konnte werden diskutiert. Wahrscheinlich han- bislang nur durch hochdosierte intravenö- delt es sich um einen primär degenerati- se Immunglobulintherapie (IVIG) erreicht ven Prozess, in dessen Gefolge eine chro- werden. Ein besseres Verständnis der nische immunogene Myositis auftritt. Pathogenese könnte in Zukunft zu verbes- Besonders wichtig ist die Differenzialdiag- serten therapeutischen Optionen führen.
2
Ätiologie und Pathogenese vacuoles“ rücken die IBM in die Nähe
der Einschlusskörpermyositis neurodegenerativer Erkrankungen
Die Einschlusskörpermyositis wurde als (Askanas et al., 1998). Weiterhin konnte
klinische Entität erstmals 1978 von Car- vor kurzem gezeigt werden, dass Homo-
penter et al. beschrieben. Sie tritt spora- zygotie für Methionin am Codon 129 des
disch (s-IBM) auf und muss klinisch und Prion-Gens einen genetischen Risikofak-
morphologisch von den hereditären For- tor für die Entwicklung einer IBM dar-
men (h-IBM) der Erkrankung abgegrenzt stellt (Lampe et al., 1999).
werden.
Die Pathogenese der s-IBM ist bisher Neueste Erkenntnisse zur Expression
unklar. Es werden verschiedene Mecha- des Chaperon-Proteins αB-Crystallin im
nismen diskutiert. IBM-Muskel ermöglichen eine Verbin-
Die Ähnlichkeit der filamentären Ein- dung der widersprüchlichen pathogene-
schlüsse bei der s-IBM mit Nukleokapsi- tischen Hypothesen, einerseits einer
den der Paramyxovirusgruppe führte lan- neurodegenerativen, andererseits einer
ge Zeit zur Annahme einer Slow-Virus- entzündlichen Erkrankung. αB-Crystallin
Infektion (Chou, 1986), was sich in der (αB-C) wird in Astrozyten und Mikroglia-
Folgezeit jedoch nicht verifizieren ließ. zellen in der Nähe seniler Alzheimer
Die auffällige Akkumulation von einsträn- Plaques überexprimiert. Eine Untersu-
gigen DNA-Bindungsproteinen in Skelett- chung über eine mögliche Überexpressi-
muskelfasern hat zur Vermutung einer on von αB-Crystallin in Muskeln mit s-
Kern-Matrix-Störung geführt (Nalbanto- IBM ergab eine verdächtige Anhäufung
glu et al., 1994). Abnorme Mitochondrien in histologisch betroffenen Muskelfa-
und zahlreiche COX-negative Fasern im sern, darüber hinaus aber auch in mikro-
Biopsie-Präparat haben die Hypothese skopisch noch unauffälligen Fasern. Bei
gestützt, dass mitochondriale DNA-Dele- Patienten mit Polymyositis und bei
tionen eine zusätzliche Rolle in der Patho- Gesunden konnte keine Überexpression
genese der Erkrankung spielen (Oldfors von αB-Crystallin gefunden werden
et al., 1993). Letztere werden jedoch eher (Banwell, Engel, 2000).
wieder als Sekundärphänomene in der Im Verlauf ist eine Autoimmunpathoge-
Pathogenese angesehen (Horvath et al., nese der s-IBM aufgrund der T-Zell-ver-
1998). mittelten Zytotoxizität im entzündlich
Die Akkumulation von Ubiquitin, β-Amy- veränderten Muskel wahrscheinlich. Die
loid-Protein, β-Amyloid-Vorläuferpro- IBM ist außerdem MHC 1-Klasse Antige-
tein, Apolipoprotein E, α1-Antichymo- nen sowie DR-Antigenen assoziiert (Gar-
trypsin, Presenilin-1 und hyperphos- lepp et al., 1994), was sowohl für eine
phoryliertem Tau- und Prion-Protein in autoimmune Komponente als auch für
den pathognomonischen „rimmed eine genetische Prädisposition spricht.3
ist die schon initiale Beteiligung distaler
Abbildung 1:
Muskelgruppen, im Wesentlichen der Fin-
Sporadische Einschlusskörper- gerbeuger und der Fußheber sowie die
myositis. asymmetrisch angeordneten Muskelatro-
Typische Atrophie der Arm- phien mit Betonung der Quadriceps-
flexorenmuskulatur. Gruppe und der Armflexoren (Abbildung
1). Häufig besteht begleitend eine
Schluckstörung.
Diagnostik
Notwendig zur Diagnosestellung sind ein
passendes klinisches Bild, die Erhöhung
der Kreatinkinase (CK) im Serum (häufig
nur milde Erhöhung der CK!) sowie der
elektromyographische Nachweis eines
sog. „Mischmusters“, fakultativ mit
pathologischer Spontanaktivität (Fibrilla-
tionen, positive scharfe Wellen) in Ruhe.
Morphologisch zeigt sich das Bild einer
diffusen Polymyositis (oft nur gering aus-
geprägt, chronisches Stadium) (Abb. 2a)
mit
• lymphohistiozytären Infiltraten mit Inva-
dierung von Lymphozyten in nicht nekro-
tische Muskelfasern, vorwiegend endo-
Symptome mysial (teilweise sehr gering) lokalisiert,
Die s-IBM ist eine chronisch progressive • diffuser Schädigung des Parenchyms
entzündliche Muskelerkrankung mit bis- und
lang unterschätzter Häufigkeit. Zwi- • meist reichlich „rimmed vacuoles“ mit
schenzeitlich wächst die Evidenz, dass es eosinophilen zytoplasmatischen Ein-
sich bei der s-IBM um die nach der Der- schlüssen (Abb. 2b).
matomyositis häufigste entzündliche Zusätzlich sind Zeichen einer neurogenen
Muskelkrankheit handelt. Männer sind Muskelatrophie möglich. Immunhistolo-
dreimal häufiger betroffen als Frauen. Die gisch finden sich vorwiegend T8-Lym-
Erkrankung tritt im Wesentlichen jenseits phozyten. Als beweisend gilt der elektro-
des 50. Lebensjahres auf. Selten können nenmikroskopische Nachweis von fila-
jedoch auch Kinder und Jugendliche mentären Einschlüssen im Zytoplasma
betroffen sein. Klinisch charakteristisch sowie in den Kernen (Abb. 3). Alternativ4
ist eine Kongorot-Färbung zum positiven suppressiven Substanzen miteinander
Nachweis von Amyloid zu fordern. vor. Insgesamt wird das Ansprechen der
s-IBM auf immunsuppressive Therapie
Differenzialdiagnostik bis heute kontrovers diskutiert, nur noch
Differenzialdiagnostisch muss die s-IBM wenige Autoren halten einen Therapie-
von den hereditären Formen der Erkran- versuch (Kortikosteroide plus Azathioprin
kung und anderen Myopathien mit „rim- oder Methotrexat) über 3 – 6 Monate für
med vacuoles“, von therapieresistenten gerechtfertigt.
Formen der Polymyositis und in seltenen Eine plazebo-kontrollierte Pilotstudie mit
Fällen auch von frühen Stadien der Antithymozytenglobulin (ATG) und
amyotrophen Lateralsklerose (Cave: bei Methotrexat über zwölf Monate bei zehn
der s-IBM treten keine Faszikulationen Patienten zeigte eine gleichbleibende
auf!) abgegrenzt werden. Muskelkraft in der ATG/MTX-Gruppe
gegenüber einer Verschlechterung von
Therapie 15 % in der Plazebogruppe, schwere
Bislang hat sich die s-IBM weitgehend Nebenwirkungen traten nicht auf. Eine
therapierefraktär gezeigt. Kortikosteroide Anwendung bei „jungen“ IBM-Patienten
und Immunsuppressiva haben sich empi- mit rasch progredientem Krankheitsver-
risch mit wenigen Ausnahmen als lauf wird von den Autoren postuliert
unwirksam erwiesen, kontrollierte Studi- (Lindberg et al., 1999).
en liegen jedoch weder zur Wirksamkeit Ein Therapieerfolg unter wiederholter
von Kortikosteroiden noch zum Wirksam- Immunabsorption ist bei einem Patienten
keitsvergleich der verschiedenen immun- mit Einschlusskörpermyositis und mono-
Abbildung 2 a und b:
Sporadische Einschluss-
körpermyositis.
a) Muskelbioptischer Nach-
weis entzündlicher Infiltrate
und „rimmed vacuoles“
innerhalb von Muskelfasern.
HE-Färbung, Vergrößerung
100-fach.
b) Typische eosinophile
„rimmed vacuoles“. HE-Fär-
bung, Vergrößerung 400-fach.5 Abbildung 3: Elektronenmikroskopisch entsprechen die „rimmed vacuoles“ sog. autophagischen Vakuolen mit myelinkonfigurierten Abbauprodukten. Zusätzlich lassen sich filamentäre gebündelte Strukturen als Beleg für das Vorliegen einer Einschlusskörpermyositis nachweisen. Die Abbildung verdanken wir der Kooperation mit Prof. Dr. med. J. Müller-Höcker, Pathologisches Institut der Universität München. klonaler Gammopathie beschrieben studie konnte keine Wirksamkeit von β- (Nakayama et al., 2000); diese Therapie- Interferon (INF-β1a, Avonex®) auf die form könnte Mittel der Wahl sein, wenn Muskelkraft von 30 s-IBM-Patienten zei- neben der IBM noch andere immunologi- gen (The Muscle Study Group 2001). sche Besonderheiten bestehen. Eine den Krankheitsverlauf stabilisieren- Eine aktuelle kontrollierte Pilotstudie bei de Wirkung wurde bislang nur unter 19 s-IBM-Patienten mit Oxandrolon, hochdosierter intravenöser Immunglobu- einem synthetischen Androgen, zeigte lingabe gezeigt. Dalakas et al. konnten unter Kurzzeitsupplementation allenfalls eine signifikante Besserung der Schluck- einen Borderline-Effekt hinsichtlich Ver- funktion in einer kontrollierten Studie mit besserung der Muskelkraft (Rutkove et 19 s-IBM-Patienten belegen. Bei sechs al., 2002). Eine weitere kontrollierte Pilot- der Patienten, aber nicht in der gesamten
6
Behandlungsgruppe, zeigte sich auch regelmäßigen Physiotherapie Erwäh-
eine funktionelle Besserung hinsichtlich nung finden, die einen Kraftzuwachs in
Muskelkraft und Alltagsaktivitäten (Dala- den weniger atrophierten Muskeln sowie
kas et al., 1997). In einer weiteren doppel- eine allgemeine Stabilisierung der Patien-
blinden, plazebo-kontrollierten Studie ten bewirken kann (Spector et al., 1997).
konnte bei 22 s-IBM-Patienten im Verlauf Dennoch muss sicherlich noch nach
eines Jahres eine (nur im Neuromuscular effektiveren therapeutischen Optionen
Symptom Score) signifikante Besserung gesucht werden. Da Zytokinen eine
der Fähigkeit der Alltagsaktivitäten um Schlüsselrolle bei der Entstehung ent-
11 % bei gleichbleibender Muskelkraft zündlicher Muskelerkrankungen zukommt
erreicht werden (Walter et al., 2000) Die (Amemiya et al. 2000), werden derzeit
therapeutische IVIG-Dosis wird im Allge- zytokinmodulierende Substanzen unter-
meinen initial mit 2 g/kg KG/Monat, ver- sucht. Das pathologisch veränderte T-
teilt auf 2 – 5 Tage, angegeben; die Infusi- Zell-Verhältnis (Th1/Th2) stellt einen neu-
onsgeschwindigkeit sollte zur Vermei- en therapeutischen Angriffspunkt dar und
dung von Nebenwirkungen 200 ml/h könnte durch Immuntherapie korrigiert
nicht übersteigen. International wird der werden (Megens de Letter et al., 1999). Es
Einsatz von IVIG bei s-IBM uneinheitlich ist zu erwarten, dass ein besseres Ver-
gehandhabt, eine Übersichtsarbeit aus ständnis der Pathogenese der IBM in
dem Jahre 2002 kommt zu dem Ergebnis Zukunft auch zu verbesserten therapeuti-
einer Klasse-Ib-Evidenz gegen den Ein- schen Optionen führen wird.
satz von IVIG bei IBM (Cherin et al., 2002).
Die Studie von Dalakas et al. sowie vier
gut dokumentierte Einzelfälle sprechen
allerdings für den Einsatz von Immunglo-
bulinen bei dem Symptom Dysphagie.
Verlauf und Prognose
Der natürliche Verlauf der Erkrankung
wurde in einer Follow-up-Studie über 58
Monate beschrieben; dabei wurde eine
Verschlechterung der Muskelkraft nach
MRC-Graden (Kraftgrade nach Medical
Research Council) von 14 % pro Erkran-
kungsjahr festgestellt (Lindberg et al.,
1994). Vor diesem Hintergrund kann auch
ein Verlangsamen der Progression als
Therapieerfolg gewertet werden. Nicht
zuletzt sollte die Notwendigkeit einer7 Literatur 1. Amemiya K, Semino-Mora C, Granger RP, 1995; 38: 705-13 Dalakas MC. Downregulation of TGF-beta 1 10. Horvath R, Fu K, Johns T, Genge A, Karpa- mRNA and protein in the muscles of patients ti G, Shoubridge EA. Characterization of the with inflammatory myopathies after treat- mitochondrial DNA abnormalities in the skele- ment with high-dose intravenous immunoglo- tal muscle of patients with inclusion body bulin. Clin Immunol 2000; 94: 99-104 myositis. J Neuropathol Exp Neurol 1998; 57: 2. Askanas V, Engel WK, Yang CC, Alvarez RB, 396-403 Lee VM, Wisniewski T. Light and electron 11. Koffman BM, Rugiero M, Dalakas MC. microscopic immunolocalization of presenilin Immunemediated conditions and antibodies 1 in abnormal muscle fibers of patients with associated with sporadic inclusion body myo- sporadic inclusion body myositis and autoso- sitis. Muscle Nerve 1998; 21: 115-7 mal-recessive inclusion body myopathy. Am 12. Lampe J, Kitzler H, Walter MC, Lochmuel- J. Pathol 1998; 152: 889-95 ler H, Reichmann H. Methionine homozygosi- 3. Banwell BL, Engel AG. aB-Crystallin immu- ty at prion gene codon 129 may predispose to nolocalization yields new insights into inclusi- sporadic inclusion body myositis. Lancet on body myositis. Neurology 2000; 54: 1033-41 1999; 353: 465-6 4. Carpenter S, Karpati G, Heller I, Eisen A. 13. Lindberg C, Persson LI, Björkander J, Inclusion body myositis: a distinct variety of Olfors A. Inclusion body myositis: clinical, idiopathic inflammatory myopathy. Neurolo- morphological physiological and laboratory gy 1978; 28: 8-17 findings in 18 cases. Acta Neurol Scand 1994; 5. Chou SM. Inclusion body myositis: a chro- 89: 123-31 nic persistent mumps myositis? Hum Pathol 14. Megens de Letter MA, Visser LH, van 1986; 17: 765-77 Doorn PA, Savelkoul HF. Cytokines in the 6. Cherin P, Pelletier S, Teixeria A, et al. Intra- muscle tissue of idiopathic inflammatory venous immunoglobulin for dysphagia of myopathies: implications for immunopatho- inclusion body myositis. Neurology 2002; 58: genesis and therapy. Eur Cytokine Netw 1999; 326 10: 471-8 7. Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, Sekul 15. Nakayama T, Horiuchi E, Watanabe T, E, Cupler E, Sivakumar K. Treatment of inclu- Murayama S, Nakase H. A case of inclusion sion body myositis with IVIG: a double blind, body myositis with benign monoclonal gam- placebo-controlled study. Neurology 1997; mopathy successfully responding to repeated 548: 712-6 immunoabsorption. J Neurol Neurosurg Psy- 8. Garlepp MJ, Laing B, Zilko PJ, Ollier W, Mas- chiatry 2000; 68: 230-3 taglia FL. HLA associations with inclusion body 16. Nalbantoglu J, Karpati G, Carpenter S. myositis. Clin Exp Immunol 1994; 98: 40-5 Conspicuous accumulation of a single-strand- 9. Griggs RC, Askanas V, DiMauro S, Engel A, ed DNA binding protein in skeletal muscle Karpati G, Mendell JR, Rowland LP. Inclusion fibers in inclusion body myositis. Am J Pathol body myositis and myopathies. Ann Neurol 1994; 144: 874-82
8
17. Oldfors A, Larsson NG, Lindberg C, Holme Impressum:
E. Mitochondrial DNA deletions in inclusion
body myositis. Brain 1993; 116: 325-36
18. Rutkove SB, Parker RA, Nardin RA, Con-
nolly CE, Felice KJ, Raynor EM. A pilot rando-
DGM · Deutsche Gesellschaft
mized trial of oxandrolone in inclusion body
für Muskelkranke e.V.
myositis. Neurology 2002; 58: 1081-7 Im Moos 4 · 79112 Freiburg
19. Spector SA, Lemmer JT, Koffmann BM, Tel.: 07665/9 44 70
Fleisher TA, Feuerstein IM, Hurley BF, Dalakas Anschrift des Verfassers und Kontaktadresse:
MC. Safety and efficacy of strength training in Prof. Dr. med. Dieter Pongratz
patients with sporadic inclusion body myosi- Friedrich-Baur-Institut der Medizinischen
tis. Muscle Nerve 1997; 20: 1242-8 Fakultät an der Neurologischen Klinik,
20. The Muscle Study Group. Randomized Klinikum der Universität München -
pilot trial of INF-β1a (Avonex®) in patients with Innenstadt
inclusion body myositis. Neurology 2001; 57: Ziemssenstraße 1a
1566-70 80336 München
21. Walter MC, Lochmüller H, Toepfer M,
Schlotter B, Reilich P, Schröder M, Müller-Fel- Telefon: 089/5160-7400
ber W, Pongratz D. High-dose immunoglobuli- Fax: 089/5160-7402
ne therapy (IVIG) in inclusion body myositis Herausgeber der Schriftenreihe:
(IBM): A double-blind, placebo-controlled stu-
Prof. Dr. med. R. Dengler · Hannover
dy. J Neurol 2002; 247: 22-8
Prof. Dr. med. D. Pongratz · München
22. Walter MC, Lochmüller H, Pongratz D.
Verantwortlich für den Inhalt dieser Ausgabe:
Sporadic inclusion body myositis (s-IBM) –
etiology, pathogenesis and therapeutic options. Prof. Dr. med. D. Pongratz · München
Nervenheilkunde 2003;22: 142–145
23. Walter MC, Lochmüller H, Schlotter B, Rei-
lich P, Müller-Felber W, Pongratz D. New in-
sights in pathogenesis and therapy of sporadic
Aventis Pharma Deutschland GmbH
inclusion body myositis (s-IBM). Nervenarzt
Ein Unternehmen der sanofi-aventis Gruppe
2001;72:117-121 Königsteiner Straße 10
24. Walter MC. Sporadische Einschlusskörper- 65812 Bad Soden am Taunus
myositis (s-IBM) und andere entzündliche Tel.: 0 180 / 2 222 010
Muskelkrankheiten. In: Spuler/Moers. Muskel- Management of Neuromuscular Diseases
krankheiten. Schattauer Verlag. 2004, Stutt- Einschlusskörpermyositis
gart, New York, 207-216 Inclusion Body Myositis
25. Yang CC, Askanas V, Engel WK, Alvarez
ARCIS Verlag GmbH · München
RB. Immunolocalization of transcription factor
ISSN 0949-1503
NF-kB in inclusion body myositis muscle and 10. Jahrgang
at normal human neuromuscular junctions.
Neurosci Lett 1998; 254: 77-80
314 983Sie können auch lesen
