Genersatztherapie der spinalen Muskel atrophie - Initiative SMA
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Genersatztherapie
der spinalen
Muskelatrophie
Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine schwere Einführung
und lebenslimitierende neurodegenerative Erkran-
kung. Sie führte bisher zum vorzeitigen Versterben Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autoso-
der Patienten in Abhängigkeit vom Schweregrad mal-rezessiv vererbte neuromuskuläre Erkrankung.
der Erkrankung. Seit Juli 2017 steht eine krank- In etwa 95% der betroffenen Patienten liegt eine
heitsmodifizierende Therapie mit Nusinersen (Spin- homozygote Deletion des sog. Survival Motor Neu-
raza®) zur Verfügung. Der Wirkstoff führt bei recht- ron-1-Gens (SMN-1) vor. Zentraler Pathomecha-
zeitigem Therapiebeginn zum Zugewinn motori- nismus der Erkrankung ist ein fortschreitender Un-
scher Fähigkeiten und zum nachhaltigen Überleben tergang spinaler Motoneuronen (der sog. Vorder-
der Patienten, eine präsymptomatische Therapie hornzellen). Die daraus resultierende neurogene
unmittelbar nach Geburt erlaubt im besten Fall Muskelatrophie führt zu den Leitsymptomen der
eine annähernd normale motorische Entwicklung. Erkrankung, einer zunehmenden proximalen Mus-
Eine weitere vielversprechende Behandlungsmög- kelschwäche und Muskelatrophie mit Verlust der
lichkeit durch eine einmalige Applikation („once- Muskeleigenreflexe. Der neurodegenerative Pro-
in-a-lifetime“) bieten konzeptionell Gentherapien. gress der Erkrankung ist mit einem komplexen Pro-
Im Mai 2019 wurde erstmals eine kausale Gener- fil an Begleitsymptomen assoziiert: mit orthopädi-
satztherapie für die Behandlung der spinalen Mus- schen Komplikationen (Skoliose, Kontrakturen), Er-
kelatrophie von der U.S. Food and Drug Administra- nährungsstörungen und der Notwendigkeit einer
tion (FDA) zugelassen; die Zulassung in Europa ist künstlichen Ernährung und Beatmung sowie pallia-
beantragt. Das Präparat Onasemnogene Abeparvo- tivmedizinischer Begleitung. Letzthin lebenslimi-
vec-xioi – AVXS-101 (Zolgensma®) verspricht eine tierend ist dabei eine zunehmende respiratorische
vollständige Korrektur des genetischen Defekts der Insuffizienz mit Notwendigkeit der non-invasiven
SMA, der Erfolg der Behandlung hängt allerdings Beatmung. Die geistige und sprachliche Entwick-
auch vom Zeitpunkt der Applikation und damit vom lung der Kinder ist vollständig intakt.
Krankheitsfortschritt ab. Die Einführung eines flä- Etwa 1 von 7500 Neugeborenen wird in Deutsch-
chendeckenden Neugeborenen-Screenings auf das land mit einer spinalen Muskelatrophie geboren.
Vorliegen einer spinalen Muskelatrophie wird aktu- Die SMA stellt damit historisch die häufigste gene-
ell diskutiert, dies ermöglicht eine Behandlung vor tisch bedingte Todesursache bei Säuglingen und
Ausbruch der Symptome der Erkrankung. Die Zu- Kleinkindern dar. Legt man Berechnungen auf der Dr. med. Andreas Ziegler
kunft besteht in einer auf den Patienten maßge- Grundlage der vorhandenen Prävalenzdaten zu-
schneiderten „individualisierten Medizin“, weitere grunde, geht man in Deutschland von etwa 1000-
Therapieoptionen befinden sich in fortgeschritte- 1500 Betroffenen aus, die an einer SMA erkrankt
ner klinischer Prüfung. sind. Die SMA tritt klinisch in unterschiedlichen
Schweregraden auf und wird in drei unterschiedli-
che Formen eingeteilt (Typ I-III). Der klinische Ver-
lauf der spinalen Muskelatrophie stellt in der Praxis
aber eher ein Kontinuum mit breiter phänotypi-
scher Variabilität dar.
Die SMA Typ I (sog. Werdnig-Hoffmann-Erkran-
kung) ist die schwerste und mit einer relativen
Häufigkeit von 60% an der Gesamtinzidenz häu-
figste Verlaufsform mit Beginn der Symptome be-
reits im Neugeborenenalter bzw. spätestens im
Verlauf der ersten 6 Lebensmonate. Die betroffenen
Kinder erlernen per Definition nicht den motori-
schen Meilenstein des freien Sitzens. 50% der Pati-
enten mit klassischer SMA Typ I versterben ohne Dr. med. Afshin Saffari
non-invasive Beatmung bzw. Therapie innerhalb
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SMA fehlenden SMN-Volllängenproteins. Dies er-
folgt über eine komplexe Modifikation des beim
Menschen vorhandenen paralogen SMN2-Gens,
welches jeweils nur unzureichende Mengen an
funktionalem SMN-Protein produziert. Die Zulas-
sung erfolgte auf der Basis von zwei zulassungsre-
levanten Studien (sog. CHERISH- und ENDEAR-
Studie) mit insgesamt 248 Teilnehmern. In beiden
Studien konnte der im natürlichen Verlauf der Er-
krankung zu erwartende Verlust an motorischen
Fähigkeiten im Studienzeitraum vermieden werden,
bei einem relevanten Prozentsatz der Patienten
(51% bei ENDEAR) kam es zu einer Verbesserung
der motorischen Funktionen. Der Erfolg der Be-
handlung mit Nusinersen hängt vom Zeitpunkt des
Therapiebeginns ab. Je früher die Behandlung be-
der ersten 12 Lebensmonate, 90% versterben in- ginnt, desto besser ist die motorische Entwicklung
nerhalb der ersten beiden Lebensjahre ohne krank- der Patienten. Eine Studie an präsymptomatischen
heitsmodifizierende Therapie. Bei der SMA Typ II Neugeborenen und jungen Säuglingen, die vor dem
(Intermediärform) treten erste klinische Symptome Eintreten des Verlusts an motorischen Fähigkeiten
der Erkrankung innerhalb der ersten 7-18 Lebens- behandelt wurden (sog. NURTURE-Studie), zeigte,
monate auf, die Ausprägung unterliegt dabei einer dass im besten Fall bei früh einsetzender Behand-
erheblichen Spannbreite. Die betroffenen Patienten lung eine annähernd normale motorische Entwick-
können ohne Hilfe frei sitzen, mildere Verlaufsfor- lung bei einem Teil der behandelten Kinder mit
men erlernen das freie Stehen mit Hilfsmitteln, SMA möglich ist.
freies Laufen ist aber niemals möglich. Die Lebens-
erwartung konnte durch den Einsatz der non-inva- Genersatztherapie der SMA mit
siven Beatmungsmethoden bis ins Erwachsenenal- Onasemnogene Abeparvovec-Xioi
ter verlängert werden. Bei der SMA Typ III (Kugel-
berg-Welander-Erkrankung) zeigen die Patienten Aufgrund ihrer gut charakterisierten, monogeneti-
eine profunde Variabilität bezüglich des Alters der schen Ursachen eignen sich neuromuskuläre Er-
Krankheitsmanifestation und des klinischen Ver- krankungen wie die SMA besonders gut für die
laufs. Alle wesentlichen motorischen Meilensteine Gentherapie. Dabei können ein fehlendes oder mu-
inklusive des freien Laufens werden primär erreicht. tiertes Gen ersetzt, ein pathologisch überaktives
Einige Patienten werden im späten Kindesalter be- Gen abgeschaltet oder modifizierende Gene einge-
reits Rollstuhl-pflichtig und verlieren das freie Lau- bracht werden. Der Ersatz des im Rahmen der SMA
fen, andere führen ein annähernd normales Leben genetisch veränderten und damit funktionslosen
mit diskreter Schwäche bis ins Erwachsenenalter SMN1-Gens stellt prinzipiell einen sehr interessan-
(bei Manifestation in der 2.- 3. Lebensdekade häu- ten und kausalen Therapieansatz dar. Die relativ
fig auch als Typ IV bezeichnet). Die Lebenserwar- kurze kodierende Sequenz des SMN1-Gens macht
tung ist insbesondere bei später Manifestation nur die SMA zur Modellerkrankung für die Gentherapie.
unwesentlich eingeschränkt. Die Übertragung des fremden Gens (Transgen)
erfolgt dabei über virale Vektoren, die das defekte
Therapie der SMA in der Gegenwart Gen in einer Virushülle zur gewünschten Zielzelle
in den Körper „shutteln“. Während verschiedene vi-
Bis Ende des Jahres 2016 bestanden die wesentli- rale Vektoren für gentherapeutische Ansätze getes-
chen Säulen der Therapie von Patienten mit spina- tet wurden, haben sich für neuromuskuläre Erkran-
ler Muskelatrophie in der Einleitung supportiver kungen besonders Adeno-assoziierte Viren (AAV)
bzw. palliativmedizinischer Maßnahmen. Im Rah- bewährt. Die AAV besitzen eine Protein-Hülle, das
men allgemeingültiger “standards of care” fokus- sog. Kapsid. Die breite Anwendung von AAV-Vekto-
siert sich die Betreuung der Patienten auf eine Op- ren ist ihrem günstigen Sicherheitsprofil, ihrer ro-
timierung der Ernährungssituation, der Respiration busten Persistenz als ringförmige Struktur in der
bis hin zur Atemunterstützung mittels non-invasi- Zielzelle des menschlichen Wirts und ihrer Fähig-
ver Beatmungsmethoden, der Rehabilitation und keit, gleichermaßen mitotische (teilungsaktive) und
physiotherapeutischer Begleitung, der orthopädi- post-mitotische (nicht mehr teilungsfähige) Zellen
schen Hilfs- und Rehamittelversorgung und ggf. zu infizieren, zu verdanken. Die Auswahl des AAV-
operativer Skoliosekorrektur und Kontrakturlösung. Serotyps erlaubt aufgrund unterschiedlicher Gewe-
In Europa wurde im Juli 2017 eine erste krank- beaffinitäten (Tropismus) die gezielte Ansteuerung
heitsmodifizierende Therapie mit dem Antisense- spezifischer Organsysteme, z.B. dem zentralen Ner-
Oligonucleotid (ASO) Nusinersen (Spinraza®) zur vensystem.
Therapie der spinalen Muskelatrophie für alle Sub- Die Firma AveXis Inc. entwickelte einen AAV9-
typen und Altersstufen zugelassen. Der Wirkstoff Vektor, der ein stabiles, voll-funktionales humanes
bewirkt eine Steigerung der Menge des bei der SMN1-Gen transduziert, ohne in das Wirtsgenom
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des Menschen zu integrieren (Onasemnogene Abe- Abbildung 1: Wirkmechanis-
parvovec-Xioi - AVXS-101, Zolgensma®). Der Serotyp mus der Genersatztherapie:
AAV
AAV9 zeichnet sich durch die Fähigkeit aus, die Blut- Nach intravenöser Infusion
Hirn-Schranke zu überwinden und damit ins Gehirn gelangt das in die Virushülle
und Rückenmark zu gelangen. Eine einmalige mini- des AAV9-Vektors (Kapsid)
mal-invasive, intravenöse Applikation ist bei der spi- Cytosol eingebrachte SMN1-Gen über
nalen Muskelatrophie in der frühen Kindheit mög- die Blut-Hirn-Schranke direkt
lich. Eine vereinfachte Darstellung des Mechanismus zur motorischen Vorderhorn-
Protein
der Genübertragung ist in Abbildung 1 gezeigt. zelle ins Rückenmark und wird
Nach intravenöser Applikation der Viren und dort in mehreren Schritten in
Überschreiten der Blut-Hirn-Schranke werden Nukleus
den Zellkern freigegeben. Be-
Oberflächenmoleküle des AAV-Kapsids durch die reits rasch nach Gabe wird das
motorischen Vorderhornzellen im Rückenmark er- bei der SMA fehlende SMN-
kannt und gebunden. Anschließend erfolgt der AAV
Protein gebildet, der Mangel
Transport des übertragenen Gens in den Zellkern Vektor damit „korrigiert“.
der Zielzelle. Nach Freigabe der Virustransporthül- nukleäre DNA Transgen
le, des Kapsids, folgt die Bindung an den Zellkern
mit Freigabe des SMN1-Gens. Das SMN1-Gen per-
sistiert im Zellkern als kleine ringförmige DNA- Oligonucleotid Nusinersen konnte in den letzten
Struktur, die für die rasche Bildung des essentiellen Jahren bereits ein erheblicher medizinischer Fort-
SMN-Proteins verantwortlich ist. Auf diese Weise schritt zum Wohle der schwer betroffenen Patien-
kann sehr rasch nach der Gabe bereits funktionsfä- ten mit SMA erzielt werden. Weitere Antisense-
higes SMN-Protein gebildet werden. Die Virushülle Oligonucleotide und sog. Small molecules, befin-
wird in den ersten Wochen nach Gabe abgebaut den sich in fortgeschrittenen Phasen der klinischen
und auf Dauer eliminiert. Entwicklung, teilweise können die neuen Substan-
In einer Phase I-Studie bei 15 Kleinkindern mit zen oral verabreicht werden.
SMA Typ I konnte eine einmalige intravenöse Infu- Im Mai 2019 wurde in den USA die erste kausale
sion von AVXS-101 ein verlängertes Überleben, das Genersatztherapie der spinalen Muskelatrophie mit
Erreichen altersentsprechender motorischer Mei- Onasemnogene Abeparvovec-Xioi – AVXS-101
lensteine und eine bessere motorische Funktion im (Zolgensma®) zugelassen, ein weiterer Meilenstein
Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe er- in der Behandlung dieser Erkrankung. Die bisheri-
zielen. Als transiente Nebenwirkung traten asymp- gen Ergebnisse der klinischen Studien sind sehr
tomatische Leberwerterhöhungen auf. Phase III- vielversprechend für die Zukunft der Behandlung
Studien zur systemischen Applikation von AVXS- dieser schweren Erkrankung. Dennoch hängt der
101 in Europa und den USA sind ebenfalls bereits Therapieerfolg vom Zeitpunkt der Applikation und
abgeschlossen. Eine erste kürzlich veröffentlichte damit vom Krankheitsfortschritt ab, im besten Fall
Interims-Analyse der sog. STRIVE-Studie (ClinicalT- und bei Gabe vor Ausbruch der Symptome der Er- Informationen
rials.gov, NCT03306277), einer Phase III-Studie, die krankung kann eine weitgehend normale motori-
symptomatische Kleinkinder mit SMA Typ I unter- sche Entwicklung der Kinder erreicht werden. Die- ■■ Universitätsklinikum Heidelberg
sucht, zeigte ein verlängertes ereignisfreies Überle- ser Therapieerfolg ist an die Einführung eines flä- Dr. med. Andreas Ziegler, M.Sc
ben, eine früh einsetzende Verbesserung in motori- chendeckenden Neugeborenen-Screenings für die Oberarzt Neuropädiatrie
schen Funktionstests und ein Erreichen von höhe- SMA gebunden, welches aktuell diskutiert und in Ärztliche Leitung des pädiatrisch
ren motorischen Meilensteinen verglichen zu einer Pilotprojekten getestet wird. klinisch-pharmakologischen
historischen Kontrollgruppe. Als Nebenwirkungen Die Einführung dieser neuen Therapieformen Studienzentrums paedKliPS
wurden transiente Erhöhungen der Leberwerte und stellt die neuromuskulären Zentren in Deutschland Sprecher des neuromuskulären Zent-
ein Abfall der Blutplättchen berichtet. Aufgrund vor große Herausforderungen. Die Versorgung und rums Rhein-Neckar
der positiven Zwischenergebnisse der STRIVE-Stu- Nachbetreuung der Patienten ist sehr aufwendig, Dr. med. Afshin Saffari
die wurde Zolgensma® kürzlich von der FDA für die dringend müssen die Erfolge der Behandlung in Sektion für Neuropädiatrie und
Therapie von Kindern unter 2 Jahren mit bi-alleli- systematischen Anwendungsbeobachtungen er- Stoffwechselmedizin
schen Mutationen im SMN1-Gen zugelassen. Bei fasst und ausgewertet, die Wirksamkeit der unter- Zentrum für Kinder- und
den europäischen Zulassungsbehörden wurde eine schiedlichen Behandlungsoptionen verglichen wer- Jugendmedizin
Zulassung ebenfalls beantragt, steht zum Zeitpunkt den. Qualitätskriterien für die Auswahl geeigneter Universitätsklinikum Heidelberg
der Verfassung des Artikels aber noch aus. „Gentherapie-Zentren“ mit entsprechender Be- Im Neuenheimer Feld 430
Trotz der vielversprechenden Interimsergebnisse handlungsexpertise müssen definiert und regelmä- 69120 Heidelberg
der STRIVE-Studie ist eine abschließende Beurtei- ßig überprüft werden, die Zentren müssen eine http://www.klinikum.uni-heidelberg.de
lung der Genersatztherapie im Hinblick auf die Si- Refinanzierung der sehr aufwendigen Betreuung
cherheit und die robuste Langzeitwirkung derzeit erhalten. Es müssen neue Erstattungsformen wie ■■ Initiative „Forschung und
nicht möglich. ein „pay-for-performance“-Modell diskutiert wer- Therapie für SMA“
den, welches die vollständige Erstattung der Kosten im Förderverein für die Deutsche
Zusammenfassung mit dem Erreichen definitiver Zielparameter ver- Gesellschaft für Muskelkranke e. V.
bindet, z.B. das Erreichen von motorischen Meilen- c/o Dr. Inge Schwersenz, Seidlhofstr.
Durch die Anwendung der ersten krankheitsmodifi- steinen. 14, 80639 München
zierenden Therapie für die SMA mit dem Antisense- Literatur beim Verfasser www.initiative-sma.de
Forum Sanitas – Das informative Medizinmagazin · 4. Ausgabe 2019 | 31
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