HPV-assoziierte Erkrankungen
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HPV-assoziierte Erkrankungen
Sönke Weißenborn
Mai 2010
Lernziele
HPV
• wichtigste assoziierte Erkrankungen u. Haupttypen
• Entstehung des Zervixkarzinoms
• Diagnostik und Vorsorgeuntersuchungen
• Impfstoff (Herstellung, Effizienz)
• Einfluss von Immunsuppression
1Molekularbiologische und epidemiologische Untersuchungen
haben gezeigt, daß 15-20% der Krebserkrankungen des
Menschen eine Spätfolge von Virusinfektionen sind.
• Leberzellkarzinom - Hepatitis-B-oder -C-Virus
• Nasopharynxkarzinom - Epstein-Barr-Virus
• Kaposi-Sarkom - Humanes Herpesvirus 8
• Adulte T-Zell-Leukämie - hum. T-Zell-Leukämievirus 1
• Gebärmutterhalskrebs - Papillomviren
(Zervixkarzinom)
2. hä
häufigste Krebs bei Frauen weltweit
470.000 neue Fä
Fälle u. 230.000 Todesfä
Todesfälle/a
D. ca. 7000 Fälle; 30% Mortalität
2Human Papillomaviruses (HPV)
Familie: Papillomaviridae, unbehüllt
Genom: ds DNA, ~8000bp
Einteilung: >118 Genotypen
hoch- und niedrig-Risiko-Typen
Infektionen können zu proliferativen
Läsionen führen, die in manchen Fällen de Villiers et al., 2004
maligne entarten
HPV16 Genom (7906 bp)
Wachstums- dsDNA
Onkogene stimulation
E7 Replikation/Transkription E5 Kapsidproteine
E1 L2
E2 L1
NCR
E6 E4
1000 3000 5000 7000 bp
Zielzellen: nur Keratinozyten der Haut und Schleimhaut
Replikation und Proteinexpression sind streng an den
Differenzierungsstatus der infizierten Zellen gekoppelt
Str. corneum Freisetzung v. Virionen
Str. granulosom reife Virione
oberes viele virale Genome (vegitat. DNA Replikation)
Str. spinosum Expression der Kapsidproteine L1 & L2
Expression von E1 - E7
Virion-Zusammenbau
unteres wenige virale Genome - aufrechterh. Replikation
Str. spinosum Transkription der frühen Gene
(E1, E2, E4, E5, E6, E7)
Str. basale primäre Infektion (Mikroläsionen)
sehr wenige virale Genome
niedriggradige Transkription der frühen Gene
(E1, E2, (E5))
3HPV Typen in Warzen
Warzen HPV Typen
Verrucae vulgares 2, 4, 27, 1, 26-29,
41, 49, 57, 75-77
Tiefe Plantarwarzen 1, 2, 4, 63
Mosaikwarzen 2
Metzgerwarzen 7
Verrucae planae juveniles 3, 10, 28, 29
Pigmentierte Warzen 4, 60, 65
Infektion:
per Kontaktinfektion bzw. Schmierinfektion
über kleinste Verletzungen der Haut
Epidermodysplasia verruciformis (EV)
• seltene, autosomal rezessiv vererbte Genodermatose (Mutationen in EVER1
oder EVER2, 17qtr)
• -> Prädisposition für klinisch apparente Infektionen mit Beta-HPV-Typen
• anfangs Auftreten disseminierter, flacher, warzenähnlicher Effloreszenzen
(HPV3, HPV10) und rötlicher oder hypopigmentierter Maculae (HPV5, 8, 9,
12, 14, 15, 17 und 19–25)
• benigne Läsionen verbunden mit 30-60%igem Risiko für die Entwicklung
von SCC nach 10-30 Jahren
• hohe Kopienzahlen der onkogenen Typen HPV5 and HPV8 (selten HPV14,
17, 20, 47) in > 90%
• Modell für die virale Onkogenese und nicht-melanozytären Hautkrebs
4HPV in benignen Kopf- und Halstumoren
häufig selten
Orale Papillome 2,6,11,16 7,57,72,73
Fokale epitheliale Hyper- 13, 32
plasie (Morbus Heck)
Larynxpapillome 6, 11
Konjunktivapapillome 6, 11
Nasale Papillome 6, 11, 57
HPV in benignen Anogenitaltumoren
häufig selten
Condyloma acuminatum 6,11 2,16,30,40,41,44
(Feigwarzen) 45,54,55,61,70
Buschke-Löwenstein Tumor 6,11
CIN, VAIN, VIN, PIN, PAIN 6,11,16, 30,33-35,39,40
18,31 42-45,51,52, 56-
59,61,62,64,66-
74,79,82-86
Infektion:
Hauptsächlich durch
Sexualkontakt
über kleinste
Verletzungen der Schleimhaut
5Papillomaviridae: maligne Tumoren
Virustypen Tumor(en) %Virus-positiv
HPV 16,18 et al. Zervixkarzinom >95
HPV 6,16,18 et al. Penis-, Vulvakarzinome 30
HPV 16,18 Analkarzinom 60
HPV 16,33 Tonsillenkarzinom 60
HPV 2,16,18,27,57 Karzinome der Nase, der Zunge,
des Oropharynx, desLarynx 10-60
HPV 6,11,16 Lungenkarzinom sporadisch
HPV 16 periunguale Karzinome ≈100
HPV 5,8 et al. PEC der Haut bei EV ≈100
HPV 15,41 et al. PEC der Haut bei Immun-
supprimierten >60
Progression von HPV-Infektion zu zervikalen
intraepithelialen Neoplasien (CIN) und Krebs
• Durchseuchung sehr hoch;
15-30% gemäß Einzeltests,
>60% bei wiederholten
Untersuchungen
•10-20% der HPV-positiven
Patientinnen entwickeln
niedriggradige Neoplasien
•Rolle der Papillomavirus Onkoproteine
E6 und E7 bei der Onkogenese
• Stimulation der Zellproliferation
• Verzögerung der Zelldifferenzierung
• Verzögerung der Zellalterung
• verantwortlich für genetische Instabilität der infizierten Zellen
E7 bindet pRb
setzt den Transkriptionsfaktor
E7 pRB
E7 E2F frei
E2F-1
pRB
unkontrollierte Zell-Proliferation
cdk
pRB
E2F-1 E6 komplexiert mit p53
p21 cyclin
P P
p53 p53
Stimulation yon schnelle proteolytische Degradation
myc, pol-αα
myb, etc. von p53
E6
E6
Verlust der Zellzykluskontrolle
HeLa-Zellen
• menschliche Zellen eines Zervixkarzinoms
• 1951 der Patientin Henrietta Lange entnommen, die 8 Monate später
verstarb.
• Zellen mit HPV18 befallen und dadurch zu Tumorzellen entartet.
• Zellen gut kultivierbar, welt-
weit in Forschung eingesetzt
• Hochrechnungen vermuten bis
heute eine kumulative Zell-
Masse von mehreren Tonnen
7Diagnostik
Direkter Nachweis
• Methoden zum Nachweis von HPV-spezifischer Nukleinsäuren
guter neg. Vorhersagewert - ohne DNA keine [persistierende] Infektion, ohne diese kein Krebs -
aber
schlechter pos. Vorhersagewert - Detektion von DNA erlaubt nicht, auf die Entstehung von Krebs zu
schließen
• Elektronenmikroskopische Methoden
• Immunozytochemische Methoden
Indirekter Nachweis
• Serologische Untersuchungen
schlechter neg. Vorhersagewert - Abwesenheit von Antikörpern bedeutet nicht, dass nicht trotzdem
Krebs entstanden sein kann
pos. Vorhersagewert eingeschränkt, da auch zurückliegende Infektionen dargestellt werden.
• Zytologische und histologische Methoden (morphologische Methoden)
Pap-Test
Vorsorgetest nach Papanicolaou
Test/Krebsabstrich (1928)
Mortalität -74% in
USA 1955-1992
60-80% d. Frauen mit
CC kein Abstrich
Münchner
Nomenklatur II
Pap I Normalbefund
Pap II entzündliche Veränderungen
Pap III kontrollbedürftige und nicht einschätzbare Zellbilder
leichte und mäßig stark ausgeprägte Veränderungen oft HPV
Pap IIID
bedingt - Kontrolle nach 12 w
schwere Vorstufen („schwere Dysplasie“,„Carcinoma in situ“)
Pap IVa
-Klärung durch Histologie nach Kolposkopie oder Konisation
Pap V akuter Verdacht auf eine bösartige Erkrankung
8Basis der prophylaktischen Impfstoffe:
DNA-freie, nicht-infektiöse Virus-like Particles (VLP)
-Morphologisch u. immunologisch ähnlich nativen Partikeln
- basieren auf dem L1-Hauptkapsidprotein
--> hohe IgG-Titer
Prä
Präventive HPV-
HPV-Impfstoffe
Impfstoff VLP-
VLP- Enthaltene Adjuvanz Impf-
Impf- EU-
EU-Zulassung
(Hersteller) Quelle HPV-
HPV-Typen schema
Gardasil® Hefe quadrivalent Aluminium 0-2-6m September 2006
(Sanofi S. cere-
cere- 6, 11, 16, 18 0,5 ml Mädchen/Frauen
Pasteur (20/40/40/20µ
(20/40/40/20µg)
Merck Sharp visiae i.m. 9 - 26 a
Dome)
Cervarix® Baculo-
Baculo- bivalent AS04 = 0-1-6m September 2007
(GlaxoS
laxoSmith virus 16, 18 Aluminium/ 3‘
3‘- 0,5 ml Mädchen/Frauen
Kline) Insekten (20/20µ
(20/20µg) deacacylated
i.m. 10 - 25 a
-zellen Monop
onophos-
hos-
phoryl Lipid A
9Nebenwirkungen der HPV-
HPV-Impfstoffe
Nebenwirkung Gardasil Placebo Nebenwirkung Cervarix Placebo
Am Injektionsort 84-87% 77-78% Am Injektionsort 94% 88%
Schmerz 83-85% 75-76% Schmerz 91-93% 78-87%
Schwellung 25-26% 16% Schwellung 34,3% 21,0%
Rötung 25% 17-18% Rötung 36-44% 24-28%
Allgemeinsympt. 61-69% 60-69% Allgemeinsympt. 86,3% 85,9%
Autoimmun- 0,076% 0,031% neue chronische 1,5-3% 1,7-5%
krankheit Krankheit
SchwereGardasil (MSD) Cervarix (GSK)
(HPV6, 11, 16, 18) (16,18)
Sehr effizienter Schutz vor den in der Vakzine enthaltenen Typen
Langanhaltende Immunität > 5 Jahre (10+ wahrscheinlich)
• Es gibt keine klaren Hinweise für Schutz vor Erkrankung durch
HPV-Typen, die die Geimpfte bereits vor der Impfung infizierten.
• Mit einem oder mehreren Vakzine-HPV-Typen Infizierte wurden
durch Impfung vor Erkrankung durch die verbleibenden Vakzine-
HPV-Typen geschützt.
• Für Geimpfte besteht unverändert die Notwendigkeit, an der
gynäkologischen Krebsfrüherkennung teilzunehmen!
Die bivalente 16/18 Vakzine bietet partiellen Schutz gegen nah
verwandte HPV-
HPV-Typen
Schutz gegen persistierende Infektion (6 m)
HPV45 0.15% 0.37% 59.9% 2.6-85.2 (p=0.0165)
10/6724 25/6747
HPV31 0.71% 1.11% 36.1% 0.5-59.5 (p=0.0173)
47/6615 74/6667
HPV33 0.46% 0.73% 36.5% -9.9-64.0 (p=0.0560)
31/6702 49/6736
HPV52 1.21% 1.77% 31.6% 3.5-51.9 (p=0.0093)
79/6532 116/6573
Bei 12 m und 3500-3600 Patienten pro Gruppe waren die Werte nicht mehr signifikant.
Harper et al., 2006, Roden & Wu, 2006, Paavonen et al. 2007
11Kreuzprotektion durch die quadrivalente HPV-Vakzine
vor Infektion und Erkrankung
durch nicht im Impfstoff enthaltene Hochrisiko-HPV-Typen
Vakzine Plazebo
(n=1036) (n=1029)
Fälle Rate* Fälle Rate* Efficacy (%) 95% CI
HPV31 oder 45 41 1,4 73 2,6 45,0 (18.3, 63.4)
HPV31, 33, 45, 52 109 3,9 148 5,4 27,8 (6.9, 44.2)
o. 58
* Fälle pro 100 Personenjahren
Unterschiede der Immunogenität zw.
Cervarix und Gardasil
• 1106 ges. Frauen zwischen 18 und 45 Jahren; auswertbar Cervarix-Gruppe 370,
Gardasil-Gruppe 364 Protokolle
• Messmethode: Pseudovirion-Neutralisationstest (National Cancer Institute)
Cervarix induziert wesentlich höhere Immunantworten, gemessen an Konz.
neutralisierender Antikörper und Gedächtnis-B-Zellen, als Gardasil.
- über alle Altersgruppen 2x so hohe Titer neutralisierender Antikörpern
gegen HPV 16, >6x höher gegen HPV 18
- durch Cervarix induzierte Gedächtnis-B-Zellen für HPV 16 und 18 fast
dreimal so hoch wie bei Gardasil (p < 0,0001)
mögliche Ursache: neues Adjuvanssystem AS04 bei Cervarix
Relevanz hoher Titer unklar, zwar Zusammenhang zw. Antikörperkonz. im Blut und
Zervikovaginalsekret, jedoch notwendige Höhe für langfristigen, effektiven Schutz
nicht bekannt.
Gesundheitsökonomisch hohe Immunogenität wünschenswert, damit Booster-Impfung
erst spät oder gar nicht erforderlich wird.
(Einstein et al., 2009)
12Virale Onkogenese bei Transplantierten
• non-Hodgkin Lymphom (50 x) - EBV
• Kaposi Sarkom (500 x) - HHV8
• Vulva-/Analkarzinom (100 x) - HPV
• Hepatozelluläre Karzinome (40 x) - HBV
• Zervixkarzinom (15 x) - HPV
• Kutanes Plattenepithelkarzinom (50-
(50-250 x) - ?HPV
HPV bei Transplantierten
• 25 - 42% haben benigne Warzen 3 a nach TPL
• bis zu 92% haben benigne Warzen 5 a nach TPL
• zunächst meist multiple, therapierefraktäre Warzen an Händen und
Fußsohlen, später oft flache Warzen an UV-exponierten Stellen, die oft
Dyplasien aufweisen und zu PE-Ca entarten können.
• kummulative Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkarzinom (Basaliom u.
Plattenepithelkarzinome) nach 15 a Immunsuppression bei -40% -> 50-
50-250x
Vulva-/Analkarzinom 100x
Zervixkarzinom 15x
13HPV-
HPV-Läsionen bei HIV+
Kutan:
• Multiple, therapierefraktäre Verrucae vulgares bei 3-18%, Hand, Gesicht,
Hals (klass. kutane HPVs)
• Filiforme periorale/faciale Warzen (HPV2, 7, 72, 73 u.a.)
• Flache (peri)orale Warzen (HPV13, 32, 18)
• Ausgedehnte (> 50) EV-ähnliche Eruptionen an UV-exponierten Stellen
(HPV5, 8, 20)
• oft Resolution/Besserung unter HAART
Genital/Schleimhaut:
• 2 - 10x häufiger Condylomata acuminata (multiple genitale HPVs, auch
onkogene Typen)
• häufiger anogenital persistierende Infektionen und CIN
-> 5-13x höheres Risiko für Entwicklung von Zervixkarzinomen als HIV-
• unter HAART wenig Besserung und Risiko bleibt erhöht
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