JAHRES 2017 BERICHT - ISAS
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Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften JAHRES BERICHT 2017
VORWORT
Liebe Leserinnen
und Leser
Das Jahr, über das wir in diesem Heft berichten, war eines mit
besonderer Bedeutung für unser Institut. Alle sieben Jahre werden
Leibniz-Einrichtungen evaluiert, und für uns war es im Dezember
2017 soweit: Unsere Wissenschaft, unsere Infrastruktur, unser
Konzept wurden von einer elfköpfigen Evaluierungskommission
auf Herz und Nieren geprüft. Die Vorbereitungen haben das
gesamte Jahr in Anspruch genommen, aber wir haben in dieser
Zeit natürlich nicht unsere gewohnte Arbeit eingestellt: Auch 2017
gab es am ISAS spannende Projekte und Ergebnisse, womöglich
sogar mehr als vorher, weil in den vergangenen Jahren bei uns
so viel Neues entstanden ist.
Wir glauben, dass das ISAS nach dieser Neuausrichtung nun besser
aufgestellt ist als jemals zuvor. Wir haben unsere Forschungsprog
ramme neu sortiert, Projekte überdacht und an die neuen Ideen
angepasst und uns ein gemeinsames Ziel gegeben: neue Analytik für
die Gesundheitsforschung, das ist unser Angebot. Was genau das
bedeutet, können Sie auf den folgenden Seiten nachlesen. Neben dem
Herausgeber
üblichen Bericht aus unseren Forschungsprojekten finden Sie
Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften – ISAS – e. V.
diesmal außerdem ein Interview mit Christin Lorenz und Sebastian
Vorstand Malchow aus der Arbeitsgruppe Standardisierung, die künftig eine
Prof. Dr. Albert Sickmann
wichtige Brückenfunktion für den Transfer von ISAS-Technologien
Prof. Dr. Norbert Esser
Jürgen Bethke in die klinische Anwendung innehaben wird. Dazu gibt es Mitarbei-
Amtsgericht Dortmund VR 1724 terportraits, einen kurzen Jahresrückblick und ein wenig Statistik,
St.-Nr.: 317/5940/0866 verpackt in hübsche Grafiken.
USt.-Id.-Nr.: DE 124913007
Postfach 101352, 44013 Dortmund
Wir hoffen, dass auch der J ahresbericht 2017 Ihnen wieder eine
Bunsen-Kirchhoff-Straße 11, 44139 Dortmund interessante und aufschlussreiche Lektüre bietet!
P +49 (0)231.1392 - 0
F +49 (0)231.1392 - 120 Prof. Dr. Albert Sickmann
www.isas.de
info@isas.de
Design
www.laborb.de
INHALT
ÜBER DAS ISAS 62
HIGHLIGHTS 2017 4 Unsere Mitarbeiter stellen sich vor 64
Jahresrückblick 6 Organisation 70
Unser Jahr in Zahlen 8 Organigramm 71
Immer gleich und doch niemals langweilig 10 Gremien 72
WISSENSCHAFT AKTIVITÄTEN 2017 76
UND FORSCHUNG 20 Publikationen 78
Das ISAS im Profil 22 Vorträge 84
Forschungsprogramm Veranstaltungen 90
Krankheitsmechanismen und Targets 26
Drittmittelprojekte 94
Forschungsprogramm
Schutzrechte 96
Biomarker 36
Highlights 2017 Absolventen 100
Forschungsprogramm
Imaging 44 Stipendien 102
Forschungsprogramm Preise 102
Wissenschaft und Forschung
BioGrenzflächen 48
ISAS-Mitgliedschaften
Strategiefonds 58 in Fachverbänden 103
Über das ISAS Integrative Research 59 Fördermittelgeber 105
Early Independence 60
Aktivitäten 2017
HIGHLIGHTS
2017
←
JAHRES-
RÜCKBLICK Juni
In Berlin findet die Lange Nacht
der Wissenschaften statt. Zum
ersten Mal öffnet das ISAS
Oktober
November
Im Rahmen der Leibniz-Jahres-
tagung wird Albert Sickmann
dabei seine eigenen Türen an der zum Sprecher der Sektion D der
Schwarzschildstraße und lädt Dr. Ayten Kalfe wird in die Global
Leibniz-Gemeinschaft gewählt. Er
die Besucher zu Vorträgen und Young Faculty aufgenommen: die
übernimmt das Amt am 1. Januar
Experimenten ein. junge Wissenschaftlerin gehört
April 2018 für zunächst zwei Jahre.
zum fünften Jahrgang des For-
Beim Girls‘ Day besuchen junge In Dortmund veranstaltet das schernetzwerks. Die Global Young
Das ISAS beteiligt sich, wie fast
Mädchen zwischen 12 und 15 ISAS das erste Neuromuskuläre Faculty (GYF) bringt besonders
jedes Jahr, am Dortmunder
Jahren das ISAS, wo sie einen Tag Symposium (NMS). Die Konferenz herausragende Wissenschaftle-
Wissenschaftstag: Auf geführten
lang in den Laborkittel schlüpfen dient vor allem auch als Fort- rinnen und Wissenschaftler aus
Bustouren können interessierte
und experimentieren dürfen. bildungsveranstaltung für Ärzte dem Ruhrgebiet zusammen, damit
Besucher an diesem Tag die
und ist von der Ärztekammer diese zwei Jahre lang gemeinsam
wissenschaftlichen Einrichtungen
Anfang März findet in Potsdam entsprechend zertifiziert. August an verschiedenen interdisziplinä-
in der Stadt erkunden.
Februar das Proteomics Forum statt, das ren Themen arbeiten können.
Das ISAS hat ein umweltfreund-
Jahrestreffen der Mitglieder der Nur noch ein halbes Jahr bis zur liches Elektroauto angeschafft.
Nach dem Gesamt-Design und In einer Studie im Fachblatt PNAS
DGPF. Das ISAS ist an der Organi- Evaluierung! Am ISAS Campus Im August wird der schwarze Das ISAS tritt als Aussteller auf
der Website räumt auch noch der nehmen ISAS-Wissenschaftlerin-
sation der Konferenz maßgeblich in Dortmund treffen sich die e-Golf geliefert und gleich der Karrieremesse ScieCon in
ISAS-Jahresbericht 2015 einen nen und Wissenschaftler zusam-
beteiligt. Wissenschaftlerinnen und von den Mitarbeitern in Besitz Berlin auf.
eigenen Designpreis ab. Der men mit Kollegen aus den USA
Bericht erhält den renommierten Wissenschaftler mit dem Wis- genommen. Das Auto mit dem sowie aus Würzburg und Essen
iF Design Award 2017, eine der senschaftlichen Beirat zu einer unübersehbaren ISAS-Design wird einen wichtigen zellulären Signal-
wichtigsten internationalen Probeevaluierung. für Pendelfahrten zwischen den mechanismus unter die Lupe und
Design-Auszeichnungen. Dortmunder ISAS-Standorten und können damit teilweise klären,
zur Universität Duisburg-Essen wie Konformationsänderungen
verwendet. in Proteinen auch über größere
Entfernungen funktionieren.
JANUAR FEBRUAR MÄRZ APRIL MAI JUNI JULI AUGUST SEPTEMBER OKTOBER NOVEMBER DEZEMBER
September
Albert Sickmann vertritt Mitte
September das ISAS beim beim
Januar »HUPO2017 Global Leadership Gala
Dinner« in Dublin, wo er den ehe-
Wissenschaftlerinnen und
maligen US-Vizepräsidenten Joe
Wissenschaftler vom ISAS,
Biden trifft. Das Event wurde von
vom John Walton Muscular
der »Cancer Moonshot«-Initiative
Dystrophy Research Centre
unter der Schirmherrschaft von
in Newcastle (UK) und vom
Juli Joe Biden angestoßen. Dezember
Friedrich-Baur-Institut in Mai
München haben ein neues März Es ist soweit: Das ISAS stellt sich
Der Juli steht ganz im Zeichen Ebenfalls Mitte September findet
Gen für eine Gruppe von erb- Im März treffen sich alle Zur weiteren Evaluierungsvorbe- der turnusmäßigen Evauierung
der bevorstehenden Evaluierung: am ISAS Campus in Dortmund ein
lichen Muskelerkrankungen ISAS-Wissenschaftlerinnen und reitung treffen sich die ISAS- durch die Leibniz-Gemeinschaft
Wissenschaftlerinnen und Hands-On-Workshop zum Thema
(kongenitale Muskeldys- Wissenschaftler zum internen Wissenschaftlerinnen und und empfängt Mitte Dezember die
Wissenschaftler sowie die Stabs Multiple Reaction Monitoring
trophiene, CMD) entdeckt. Ostersymposium, um die aktuelle Wissenschaftler bei einem Re- Evaluierungskommission am ISAS
abteilungen arbeiten unter (MRM) und Parallel Reaction
Im Januar stellen sie ihre Forschungsstrategie gemeinsam treat in Bochum-Langendreer. Im Campus in Dortmund.
Hochdruck an der Fertigstellung Monitoring (PRM) für die Protein-
Erkenntnisse im »American weiterzuentwickeln. Mittelpunkt des Treffens stehen
der Evaluierungsunterlage. quantifizierung statt. In Berlin
Journal for Human Genetics« das Teambuilding und die lockere,
verständliche Präsentation von beteiligt sich das ISAS an einem
vor.
Wissenschaft. deutsch-japanischen Workshop
zum Thema »Advanced Materials
Das ISAS tritt als Aussteller auf Science«.
der Karrieremesse bonding in
Bochum auf. Im Düsseldorfer Landtag findet
zum achten Mal »Leibniz im
Landtag« statt, organisiert von
den Leibniz-Instituten in NRW.
← 6 HIGHLIGHTS 2017 JAHRESBERICHT 2017 7
18
UNSER JAHR
11
Wissenschaftliche Doktorarbeiten
Abschlüsse Dazu gehörten elf
IN ZAHLEN 76
abgeschlossene Doktorarbeiten...
Im Jahr 2017 konnte das
ISAS insgesamt 18 Abschlüsse
verzeichnen.
Publikationen
wurden im Jahr 2017 am ISAS in referierten 6 1
Zeitschriften veröffentlicht. Ihr durchschnitt
licher Impact-Faktor lag bei 4,9.
B.Sc., M.Sc., Diplom Habilitation
... sowie sechs weitere Abschlüs- ... und eine Habilitation.
se wie Bachelor, Master oder
Diplom...
Mitarbeiter Mitarbeiter Mitarbeiter
ISAS City ISAS Campus ISAS Berlin
90
86
31
207 100
12,8 Mio. €
Mitarbeiter an allen Standorten Nichtwissenschaftliche
hatte das ISAS am 31. Dezember 2017. Die 207 Personen Mitarbeiter Fördersumme für das ISAS
verteilen sich auf alle drei Standorte: ISAS City und Unter den 207 Personen sind 100
ISAS Campus in Dortmund sowie ISAS Berlin. Das ISAS erhielt von Bund und Ländern im
nichtwissenschaftliche Mitarbeite-
Jahr 2017 insgesamt 12,8 Millionen Euro an
rinnen und Mitarbeiter.
Zuwendungen zum Kernhaushalt. Zusätzlich
warb das Institut 1,9 Millionen Euro an Dritt-
107 mitteln ein.
Wissenschaftliche
Mitarbeiter
116
Die restlichen 107 Personen sind die
Wissenschaftlerinnen und Wissen-
schaftler des ISAS.
66 23 9
41 Vorträge Eingeladene Kolloquien am ISAS Konferenzen
ISAS-Doktoranden
haben Wissenschaftlerinnen Vorträge Im Jahr 2017 haben 23 externe Die ISAS-Mitarbeiterinnen und
und Wissenschaftler des ISAS Wissenschaftlerinnen und Wis- Mitarbeiter organisierten oder
Zu 66 von den 116 Vorträgen
Zu diesen 107 Wissenschaftlern insgesamt im Jahr 2017 auf senschaftler Kolloquien am ISAS co-organisierten insgesamt neun
wurden die ISAS-Referenten
zählen auch 41 Doktorandinnen und Konferenzen und an anderen gehalten, davon 16 in Dortmund wissenschaftliche Konferenzen im
eingeladen.
Doktoranden. Institutionen gehalten. und 7 in Berlin. Jahr 2017.
← 8 HIGHLIGHTS 2017 JAHRESBERICHT 2017 9
Die Arbeitsgruppe Standardisierung
IMMER GLEICH UND DOCH macht aus neu entwickelten
Messmethoden so genannte
standardisierte Verfahren, damit
NIEMALS LANGWEILIG die Messungen immer gleich und
zuverlässig ablaufen. Wir haben
die Gruppenleiterin und ihren
Qualitätsmanager gefragt, warum
diese Aufgabe so wichtig ist, dass
das Land NRW das Pilotprojekt
der Gruppe, die Entwicklung eines
standardisierten Assays für das
Blutplättchen-Proteom, mit 3,6
Millionen Euro fördert – und warum
sie beide so für ihre Arbeit brennen.
Auf den folgenden Seiten stellen
sich Christin Lorenz und Sebastian
Malchow im Doppelinterview
unseren Fragen.
←
Christin Lorenz und Sebastian Malchow, Sie beide arbeiten am Herr Malchow, Sie sind in Ihrer Position als Qualitätsmanager
ISAS daran, neue Analysemethoden zu standardisieren. Was sehr nah dran an der Laborarbeit. Wie sieht ein typischer
genau ist Ihre jeweilige Aufgabe? Arbeitsablauf bei Ihnen aus?
Christin Lorenz: Ich bin seit Ende 2016 am ISAS beschäftigt, und ich Malchow: Wir erhalten von unseren Kooperationspartnern aus
leite die Arbeitsgruppe Standardisierung. Blutproben isolierte Blutplättchen. Die werden erst einmal in der
Probenvorbereitung aufbereitet, das heißt, die Proteine in diesen
Sebastian Malchow: Ich bin seit Anfang 2013 am ISAS und aktuell in
Proben werden durch eine Protease zerschnitten in kleinere Peptide.
der Position als Qualitätsmanager.
Diese Peptide werden durch ein massenspektrometrisches Verfah-
Und womit genau beschäftigt sich Ihre Arbeitsgruppe? ren quantifiziert. Durch die Quantifizierung der Proteinbruchstücke
kann man dann auf die Proteinkonzentrationen zurückrechnen,
Malchow: Wir entwickeln neue analytische Verfahren, um Protein-
was uns wiederum Informationen über die Proteine in den Blut-
konzentrationen in verschiedenen Proben, in diesem Fall natürlich
plättchen liefert.
Blut, zu bestimmen und dadurch die Diagnostik zu ermöglichen.
Zunächst bauen wir ein akkreditierbares Prüflabor auf, um massen-
spektrometrische Analytik von Proteinen durchführen zu können.
Lorenz: Um eine hohe Qualität und Zuverlässigkeit unserer Analytik
zu gewährleisten, ist es essentiell, dass wir standardisierte Verfahren
anwenden.
»Wir bauen ein akkreditierbares Prüflabor auf,
um massenspektrometrische Analytik von Proteinen
durchführen zu können.«
Ihre Gruppe wird ja sogar vom Land NRW gefördert. Warum ist
Ihre Arbeit denn so wichtig für die Gesellschaft?
Lorenz: Die gesellschaftliche Relevanz unserer Arbeit lässt sich
eigentlich ganz einfach erklären, indem man sich die Todesstatis
tiken in Deutschland anschaut: Etwa 40 Prozent aller Todesfälle bei
uns sind auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen zurückzuführen, zum
Beispiel auf Thrombose, Schlaganfall oder Herzinfarkt. Eine ent-
scheidende Rolle bei diesen Erkrankungen spielen Blutplättchen,
die so genannten Thrombozyten. Bei gesunden Menschen sorgen
Thrombozyten dafür, dass bei einer Gefäßverletzung, zum Beispiel
einer Schnittverletzung, die Wunde verschlossen wird. Entsteht
ein Ungleichgewicht von regulatorischen Prozessen in diesen Throm-
bozyten, dann kann es zu einer unkontrollierten Gerinnung im
Körper kommen; und dies kann letztendlich zur Entstehung von
Herzinfarkt, Schlaganfall oder auch Thrombose führen.
Genau an diesem Punkt setzt unser Verfahren an, wir wollen früh-
zeitig solche Veränderungen auf der Oberfläche und auch im Inne-
ren von Thrombozyten detektieren und messbar machen.
← 12 HIGHLIGHTS 2017 JAHRESBERICHT 2017 13
Lorenz: Um zwischen gesunden und erkrankten Blutplättchen zu
unterscheiden, müssen wir zunächst diagnostische R
eferenzwerte
ermitteln. Dazu wenden wir unser Verfahren auf eine große
Patienten- und Kontrollkohorte von mindestens 1.000 Probanden
an, die es uns ermöglicht, diese Referenzwerte zu definieren.
Es ist sehr wahrscheinlich, dass sich die Proteinkomposition, aber
auch der Gehalt der Proteine in Blutplättchen aus unterschiedlichen
Bevölkerungsgruppen – zum Beispiel bei sehr jungen oder sehr
alten Personen und zwischen Männern und Frauen – sehr stark
unterscheiden. Deshalb ist es essentiell, zunächst diese Grenzwerte
zu definieren, damit wir unser Verfahren in der Klinik anwenden
können.
»Um eine hohe Qualität und Zuverlässigkeit unserer Analytik
zu gewährleisten, ist es essentiell, dass wir standardisierte
Verfahren anwenden.«
Was bedeutet »Standardisierung« im Zusammenhang mit Ihrer
Arbeit denn eigentlich genau?
Malchow: Der Begriff »Standardisierung« an sich bedeutet erst
einmal nur, dass ein Verfahren immer nach den gleichen Maßstä-
ben oder in der gleichen Art und Weise durgeführt wird. Für uns
ist wichtig, dass eine externe Stelle, in diesem Fall die Deutsche
Akkreditierungsstelle [kurz DAkkS, Anmerkung der Redaktion], uns
bescheinigt, dass unsere Analytik von hoher Qualität ist und immer
dieselben und vor allem auch richtigen Werte liefert.
Lorenz: Letztendlich ermöglicht uns diese Akkreditierung den
Transfer unseres Verfahrens in die Anwendung, da sie die Akzep-
tanz der künftigen Kunden – zum Beispiel andere Forschungspart-
ner, verschiedene Kliniken oder auch Diagnostiklabore – erhöht.
Die Arbeitsgruppe Standardisierung fungiert damit auch als ein
Bindeglied zwischen Theorie und Praxis – nicht nur allgemein,
sondern auch innerhalb des ISAS. Wie sieht Ihre Zusammenar-
beit mit anderen Arbeitsgruppen aus?
Lorenz: Wir arbeiten sehr eng mit verschiedenen Arbeitsgruppen
zusammen. Hauptsächlich sind diese Arbeitsgruppen in den For-
schungsprogrammen Biomarker sowie Krankheitsmechanismen
und Targets angesiedelt. In diesen Forschungsprogrammen werden
viele Fragestellungen aus der Grundlagenforschung bearbeitet.
← JAHRESBERICHT 2017 15
Thrombozyten aggregieren,
um Wunden zu schließen. »Mich interessieren am meisten die technischen und
Unkontrollierte Aggregation
kann zu Gefäßverschluss führen. analytischen Komponenten der Arbeit. Ich interessiere
Aktivierender Stimulus
(z. B. Thrombin)
mich schon seit langer Zeit für Massenspekrometrie
und finde es toll, dass wir jetzt diese Verfahren auch
wirklich in die Anwendung bringen können.«
Was hat Ihr Interesse an dieser Thematik geweckt?
Lorenz: Was mich interessiert, ist vor allem die gesellschaftliche
Relevanz der Fragestellung: Wie können wir Herz-Kreislauf-Erkran
kungen frühzeitig erkennen und somit einen Beitrag zu einer
gesünderen Bevölkerung liefern? Zum andern interessiert mich die
Nähe zur Anwendung, denn was wir in unserem Projekt machen,
ist nicht nur reine Forschung. Natürlich beantworten wir auch eine
Forschungsfrage, aber zum Großteil beschäftigt sich unsere Arbeit
damit, wie wir den Transfer in die Klinik schaffen, um ein neues
diagnostisches Verfahren zu etablieren.
Malchow: Mich interessieren am meisten die technischen und ana-
lytischen Komponenten der Arbeit. Ich interessiere mich schon seit
langer Zeit für Massenspekrometrie und finde es toll, dass wir jetzt
diese Verfahren auch wirklich in die Anwendung bringen können.
Aktivierte Thrombozyten
ändern ihre Form
Im Blut zirkulierende
Thrombozyten (inaktiv)
Nach Abschluss einer Studie werden zum Beispiel Biomarker iden-
tifiziert, die für eine bestimmte Erkrankung charakteristisch sind.
Diese Biomarker können wir dann in einen massenspektrometrie-
basierten Assay überführen, um ihn in der Routine anzuwenden.
Malchow: Zurzeit arbeiten wir an der Quantifizierung von Proteinen
aus Thrombozyten. Am Institut gibt es allerdings noch viele andere
Forschungsgruppen, die sich mit anderen Geweben beschäftigen...
Lorenz: Genau, Schwerpunkt unserer Arbeit ist bislang natürlich
die Quantifizierung von Thrombozytenbiomarkern. Wir möchten
aber auch unsere Analytik – und zwar unsere standardisierte
Analytik mit hohen Anforderungen an Qualität und Zuverlässigkeit
– den anderen Arbeitsgruppen zugänglich machen. Dazu treten wir
häufig in Kontakt mit anderen Arbeitsgruppen, oder die Arbeits-
gruppen mit uns. Wir tauschen uns über aktuelle Forschungsergeb-
nisse aus, und interessante Biomarker können letztendlich dann
von uns in einen entsprechenden Assay überführt werden.
← 16 HIGHLIGHTS 2017 JAHRESBERICHT 2017 17»Als Kind hatte ich natürlich noch keine Vorstellung
davon, was Forschung bedeutet, aber mich haben
schon immer die P rozesse des Lebens interessiert.
Wie entsteht was? Wie wachsen Blumen?
Wie entstehen vielleicht auch Krankheiten?«
Wollten Sie denn schon als Kind Forscher oder Wissenschaftler
werden?
Lorenz: Als Kind hatte ich natürlich noch keine Vorstellung davon,
was Forschung eigentlich bedeutet, aber mich haben schon immer
die Prozesse des Lebens interessiert. Wie entsteht was? Wie wach-
sen Blumen? Wie entstehen vielleicht auch Krankheiten? Das hat
mich eigentlich immer motiviert, weiter Fragen zu stellen, wie alles
zusammenhängt. Und was mich jetzt auch an meiner Arbeit faszi-
niert, ist einfach die Anwendung von Wissen, das man sich durch
verschiede Forschungsfragen aneignet, um letztendlich einen Bei-
trag für die Medizin zu leisten.
Malchow: Ich habe mich schon immer für Natur und naturwissen
schaftliche Themen interessiert, zum Beispiel wie die Materie gene-
rell und rundherum aufgebaut ist. Und das führte im Endeffekt zu
meiner Professionalisierung im Bereich der Analytik.
Welche Wünsche haben Sie für die Zukunft, sowohl bezogen auf
das ISAS als auch auf die gesamte Gesellschaft?
Lorenz: Ich wünsche mir für die Zukunft, dass unsere innovativen
Technologien – die ja nicht nur in unserer Arbeitsgruppe entstanden
sind, sondern auch in anderen Arbeitsgruppen des ISAS – in die
Anwendung transferiert werden und sich vor allem im Gesundheits-
sektor langfristig etablieren können.
Malchow: Für mich ist es ähnlich. Ich möchte die Arbeit der letzten
Jahre weiter professionalisieren und im Endeffekt dann zur Anwen-
dung bringen.
← 18 HIGHLIGHTS 2017WISSENSCHAFT
UND
FORSCHUNG
←DAS ISAS
4D-Analytik
Wir wollen möglichst parallel und zu jedem beliebigen Zeitpunkt
die Menge und Art eines untersuchten Stoffes sowie seine Lokali
IM PROFIL
sation bestimmen. Deshalb haben wir uns die Entwicklung und
Verfeinerung »vierdimensionaler« Analysemethoden zur Aufgabe
gemacht. Sie bilden die Basis für die umfassende Aufklärung
pathologischer Prozesse. Um herauszufinden, wann und wie die
»biologische Entscheidung« zwischen Gesundheit und Krankheit
fällt, brauchen wir analytische Verfahren, die simultan Informa
tionen von verschiedenen Molekülklassen (etwa Proteinen, Lipiden
und Metaboliten) erfassen. Solche simultanen Verfahren werden
völlig neue Datentypen hervorbringen, die ihrerseits neue Strategien
bei der Auswertung erfordern.
Die Schwerpunktbereiche unserer Tätigkeit liegen in der Aufklärung
von Krankheitsmechanismen, der Entdeckung möglicher Medika-
menten-Targets und Biomarker sowie der Entwicklung von neuar
tigen Abbildungs- und Detektionsverfahren für Biomoleküle.
Leitziele
Die Leitziele des ISAS sind exzellente interdisziplinäre Forschung,
die Qualifizierung des wissenschaftlichen Nachwuchses sowie
der Transfer unserer Ergebnisse in Wissenschaft, Wirtschaft und
Öffentlichkeit.
Forschungsleistung
Als Indikatoren für die Forschungsleistung zieht das Institut seine
→ Seite 76 ff.
Publikationen, insbesondere in referierten Fachzeitschriften, ebenso
Aktivitäten 2017
heran wie seine Präsenz durch wissenschaftliche Fachvorträge und
die Einwerbung neuer drittmittelgeförderter Projekte im interna-
tionalen Wettbewerb. Bei der Auswahl der Wettbewerbe und Förder-
linien, in denen wir uns um Drittmittel bewerben, streben wir nach
bestmöglichen Synergien mit unseren langfristig verfolgten For-
Das Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften – ISAS – e. V. schungsprogrammen und stellen komplementäre Fragestellungen
entwickelt schnelle, präzise und kostengünstige analytische Ver- in den Vordergrund.
fahren für die Gesundheitsforschung, um die Möglichkeiten zur
Prävention, Frühdiagnostik und Therapie von Erkrankungen zu
Nachwuchsförderung
verbessern. Durch eine Kombination von Fachwissen aus Chemie,
Biologie, Physik und Informatik machen wir messbar, was heute Zur Förderung unseres wissenschaftlichen Nachwuchses haben
noch nicht gemessen werden kann. Dabei steht vor allem eine Frage wir Programme etabliert, die alle Stufen der wissenschaftlichen
im Vordergrund: Wieviel von welcher Substanz ist wann an Laufbahn umfassen: von Angeboten für Bachelor- und Masterstu-
welchem Ort? dierende über eine strukturierte Doktorandenausbildung bis hin
← 22 Wissenschaft und Forschung JAHRESBERICHT 2017 23zu Weiterbildungsangeboten für Postdoktoranden und Nachwuchs
führungskräfte in der Wissenschaft. Zur Förderung der Karriere
chancen exzellenter Nachwuchswissenschaftler sind am Institut
zudem Nachwuchsgruppen etabliert. Zusätzlich bietet das ISAS jun-
gen Wissenschaftlern weitere Entwicklungsmöglichkeiten durch die
Leitung von Forschungsprojekten. Die möglichst frühe Profilierung
als Führungskraft soll insbesondere Nachwuchskräfte unterstützen,
die eine spätere Berufslaufbahn in der Wissenschaft anstreben.
Transfer und Service
Unsere Transfer- und Serviceangebote reichen von Beratungsak
tivitäten für Wissenschaftler, Unternehmen, Medien und Politik
über Auftragsforschung und -messungen bis hin zur Bereitstellung
analytischer Standards. Patentgeschützte Innovationen stellt das
Institut zur Lizensierung bereit, und es vermarktet sein Angebot mit
Unterstützung externer Partner. Das ISAS fördert außerdem Aus-
gründungsvorhaben seiner Mitarbeiter und macht seine Arbeiten
einer breiten Öffentlichkeit zugänglich, indem es sich regelmäßig
auf Fach- und Karrieremessen präsentiert, an öffentlichkeitswirk
samen Veranstaltungen wie zum Beispiel Wissensnächten oder dem
bundesweiten Girls‘ Day teilnimmt, Forschungsergebnisse aktiv
an die Medien kommuniziert und im Rahmen der jährlichen Ver-
anstaltung »Leibniz im Landtag« einen regen Austausch zwischen
Wissenschaft und Landespolitik organisiert.
Kooperationen
Ein weiterer wichtiger Faktor für die Umsetzung unserer Ziele ist
die Interaktion mit Wissenschaftlern verschiedener Fachdisziplinen
weltweit. Daher treibt das ISAS nicht nur den Ausbau seiner eigenen
interdisziplinären Kompetenzen, sondern auch seine Vernetzung im
nationalen und internationalen Wissenschaftsumfeld weiter v
oran.
Von besonderer Bedeutung ist dabei die Zusammenarbeit mit den
regional ansässigen Universitäten: der TechnischenUniversität Dort-
mund, der Ruhr-Universität Bochum, der Universität Duisburg-Essen
und der Technischen Universität Berlin. Die nationale Vernetzung
wird durch die Einbindung des ISAS in Netzwerke der Leibniz-
Gemeinschaft, etwa die Forschungsverbünde »Gesundheitstechno-
logien« und »Wirkstoffe und Biotechnologie«, und in vom Bundes-
ministerium für Bildung und Forschung geförderte Verbundvorhaben
verstärkt. Internationale Partner unterstützen uns bei langfristigen
Forschungsvorhaben, etwa im »International Cardiovascular Disease
Network« und in EU-geförderten Forschungskonsortien.
← 24 Wissenschaft und ForschungProteomweite Detektion
KRANKHEITSMECHANISMEN
von Protein-Protein-Interaktionen
Dieses Projekt konzentriert sich auf die Untersuchung von Protein
Arbeitsgruppe
UND TARGETS
Structural Proteomics strukturen und Protein-Interaktionsnetzwerken in ihrer natürlichen
Prof. Dr. Christoph Borchers Umgebung in Zellen und Geweben (in vivo). Erkenntnisse zur Struk-
UVic Genome BC Proteomics
Centre, University of Victoria, tur von Proteinen und Proteinkomplexen, die in vivo gewonnen
Kanada
christoph@proteincentre.com wurden, ermöglichen die Identifizierung von Protein-Protein-Inter-
Prof. Dr. Albert Sickmann aktionen, die wiederum entscheidend wichtig für die Aufklärung von
T: +49 (0)231 1392-100
albert.sickmann@isas.de Krankheitsmechanismen sind. Dazu gehört auch die Bestimmung
von Interaktionsflächen als potenzielle Angriffpunkte für Medikamen-
te. Um allerdings solche Strukturstudien auf einem proteomweiten
Level durchzuführen, ist ein enormer Fortschritt im Bereich der ent-
sprechenden Structural-Proteomics-Techniken nötig, etwa bei Cross-
linking, Oberflächenmodifikation und HDX (Wasserstoff-Deuterium-
Austausch, hydrogen-deuterium exchange). Die Weiterentwicklung
solcher Techniken bis auf ein Level, auf dem sie für In-vivo-Protein-
strukturstudien eingesetzt werden können, passt gut in das Gesamt-
konzept des ISAS.
Das Projekt begann Anfang 2016 mit der Einrichtung der internatio-
nalen Arbeitsgruppe Structural Proteomics. Zunächst untersuchte
das Projektteam experimentelle Ansätze für proteomweite In-vivo-
Crosslinking-Analysen, wobei der Fokus auf der Optimierung von
Crosslinking-Reaktionen, Probenvorbereitung, Fraktionierung und
Datengewinnung lag. Der Ansatz wurde an Proben aus intakten
Bakterienzellen (Escherichia coli) und Hefemitochondrien getestet.
Die Projekte im Forschungsprogramm Krankheitsmechanismen Dabei zeigte sich, dass die Verdaumethoden in Lösung oder im Gel
und Targets konzentrieren sich auf einen zentralen Aspekt der komplementär sind; außerdem demonstrierte das Team die Wichtig-
Gesundheitsforschung: die Untersuchung molekularer Mechanismen, keit von Affinitätsanreicherung und Vorfraktionierung der verlinkten
die in die Entstehung von Krankheiten involviert sind. Diese Peptide mittels Kationenaustausch (strong cation exchange). In einem
Arbeiten sind die Voraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung weiteren Schritt wurde ein Vergleich verschiedener Datenerfassungs-
von Krankheiten, da neue Diagnose- und Therapiekonzepte auf methoden durchgeführt, und die Wissenschaftler stellten einen
der Identifizierung entsprechender Zielmoleküle beruhen. Zusammenhang her zwischen Probenkomplexität und Arbeitszyk-
lus, sowohl bei datenunabhängigen als auch bei datenabhängigen
Um ein detailliertes Bild von solchen molekularen Krankheitsmecha-
MS / MS-Methoden (basierend auf den isotopischen Signaturen der
nismen zu gewinnen, wird in diesem Forschungsprogramm ein Multi-
crossverlinkten Peptide). Zudem wurden die Performance-Charak-
methodenansatz genutzt, der Daten aus Proteomics, Lipidomics
teristiken der verwendeten Massenspektrometer bestimmt.
und Metabolomics zu einem umfassenden Überblick über Pathome-
chanismen integriert. Die so entstehenden Multiomics-Technologien Im Jahr 2017 entwickelte das Projektteam einen kompletten experi-
werden in enger Zusammenarbeit der Forschungsabteilungen mentellen und rechnerischen Workflow für proteomweite In-vivo-
und -gruppen am ISAS mit biochemischen, physiologischen, spek- Crosslinking-Analysen mittels isotopenmarkierter, über Affinität
troskopischen und bildgebenden Verfahren kombiniert. Ein wich- anreicherbarer und durch CID (collision-induced dissociation) spalt-
tiger Schwerpunkt in diesem Programm sind kardiovaskuläre barer Crosslinking-Reagenzien. Diese Eigenschaften der Crosslinker
Erkrankungen und die dahinterstehenden Mechanismen, von der ermöglichen eine optimierte Probenverarbeitung, Datenerhebung
Herzinsuffizienz bis zur Thrombozytenfunktionsstörung. und Datenanalyse. Isotopencodierung und auf Spaltung basierende
← 26 Wissenschaft und Forschung JAHRESBERICHT 2017 27MS-Signaturen wurden als zusätzliches Feature dem Tool »Percola- Photocrosslinkern begonnen, die an verschiedene Moleküle gekoppelt
tor« hinzugefügt, das auf maschinellem Lernen beruht und über- werden können. Mit diesen Sonden sollen langfristig potenzielle
einstimmende Peptidspektren validiert. Dieses Feature konnte die Wirkstoffe in einem proteomikbasierten Workflow analysiert wer-
Anzahl von zuverlässig identifizierten Crosslinks drastisch steigern. den können.
Das Team erstellte außerdem einen vollständig automatisierten
Datenanalyse-Workflow und testete den Ansatz an intakten Hefemito-
Multiomics: Ein systembiologischer Ansatz
chondrien. Dabei zeigte sich, dass mit der Methode proteomweit
für die kardiovaskuläre Forschung
mehr als 600 Protein-Protein-Interaktionen verlässlich identifiziert
werden konnten. Der Ansatz ist leicht auf andere Modellsysteme In den letzten Jahrzenten ist die Anzahl von verfügbaren Omics-
Arbeitsgruppe Lipidomics
wie zum Beispiel Zellen übertragbar. Analysen für unterschiedliche Moleküle stetig gestiegen. Die Metho-
Dr. Robert Ahrends
T: +49 (0)231 1392-4173 den wurden zu wichtigen Werkzeugen einer modernen Analytik
robert.ahrends@isas.de
und trugen wesentlich zur Aufklärung komplexer biologischer
Molekulare Werkzeuge für die Untersuchung
Systeme bei. Wenn die Ergebnisse dieser Techniken jedoch einzeln
von Proteasen In Kooperation mit:
Arbeitsgruppe Kardiovaskuläre
Pharmakologie
betrachtet werden, bleiben oft wichtige Beziehungen und kausale
In diesem Projekt entwickelt die Arbeitsgruppe Chemical Proteomics Arbeitsgruppe Protein Dynamics Zusammenhänge zwischen den Molekülklassen verborgen. Daher
Arbeitsgruppe Miniaturisierung
Arbeitsgruppe
Chemical Proteomics Werkzeuge, mit denen Proteine markiert werden können, um ihre wird ein kombinierter Ansatz benötigt, der durch die Integration
Prof. Dr. Steven Verhelst Analyse zu ermöglichen oder zu vereinfachen. Dabei konzentrierte der korrespondierenden Daten ein allumfassendes Bild von biolo
steven.verhelst@isas.de
sich die Gruppe bislang vor allem auf Rhomboid-Proteasen. Obwohl gischen Prozessen wie crosstalk in und über Signaltransduktions-
deren Funktion in vielen Organismen noch unbekannt ist, scheinen wegen hinweg gewinnen kann. Die Kombination von zwei oder
sie bei zahlreichen wichtigen biologischen Prozessen eine Rolle zu mehr Omics-Methoden wird als Multiomics-Ansatz bezeichnet.
spielen, und es gibt bislang kaum selektive Inhibitoren und Sonden
Die Analyseplattform SIMPLEX (simultaneous metabolite, protein,
für diese Enzymklasse. Daher hat die Gruppe bereits 2015 dieses
lipid extraction), die in den vergangenen Jahren von der Arbeits-
Projekt initiiert, um entsprechende Tools zu entwickeln und zu unter-
gruppe Lipidomics entwickelt und aufgebaut wurde, ist ein solcher
suchen. Im vergangenen Jahr konnte das Team die neu etablierte
Multiomics-Ansatz: Sie kombiniert verschiedene Omics-Methoden
markerfreie Bestimmung der Substratspezifität mittels ChaFRAtip-
für unterschiedliche Molekülklassen und wertet die Daten anschlie-
Methode – ChaFRAdic (charge-based fractional diagonal chromatog-
ßend mit entsprechenden Algorithmen aus. Das Ziel ist eine schnelle,
raphy) in der Pipettenspitze – optimieren und verschiedene Sonden
umfassende und effektive Analyse zellulärer Systeme und Gewebe,
auf Basis von nicht spaltbaren Peptiden erzeugen, die das aktive Zent-
um die gegenseitigen Wechselwirkungen zwischen Lipiden, Prote
rum der Protease binden, ohne vom Enzym verarbeitet zu werden.
inen und Metaboliten nachvollziehen zu können. SIMPLEX wurde
So konnte bereits die Verwendung verschiedener Photocrosslinker
ursprünglich für die Analyse von Zellkulturmodellen entwickelt,
implementiert werden; diese Crosslinker können Moleküle verbinden
soll im Multiomics-Projekt aber an komplexe Gewebe wie das Herz
und durch Licht gespalten werden. Zudem fand die Gruppe eine
angepasst werden. Das Projekt ist erst Anfang 2018 gestartet, greift
neue Spezifitätspräferenz von menschlichem Cathepsin G für Aspa-
allerdings auf die umfangreichen Vorarbeiten im Projekt »Lipidom-
ragin in direkter Nachbarschaft der spaltbaren Bindung, die durch → Seite 38
analyse« aus den vergangenen Jahren zurück. So wurde der SIMPLEX-
den Einsatz synthetischer Substrate bestätigt werden konnten. Projekt »Lipidomanalyse«
Workflow bereits auf verschiedene Gewebetypen wie unterschied
Künftig will das Projektteam sich verstärkt darauf konzentrieren, liche Muskelgewebe und Herzmuskel ausgeweitet.
mit Hilfe der in der Gruppe entwickelten Methoden und Tools die
In einem Teilprojekt von »Multiomics« geht es außerdem darum,
Bindungsstellen von Medikamenten oder Medikamentenkandidaten
eine neue kombinierte Injektions- und Ionisierungstechnik zu
zu ihren Zielproteinen und Off-Targets zu identifizieren. Dieser
entwickeln, um die Empfindlichkeit und Nachweisgrenze von
Ansatz ist direkt relevant für die Arzneimittelentwicklung und kann
Lipiden zu verbessern sowie ein neues Fragmentierungswerkzeug
nicht nur dazu verwendet werden, den Wirkungsmechanismus von
für intakte Proteine, Peptide und synthetisch modifizierte Peptide
Arzneimitteln und Naturstoffen zu identifizieren, sondern auch die
bereitzustellen. Die Arbeiten für dieses Teilprojekt haben im März
Proteinpartner zu finden, durch die diese Moleküle ihre Funktion
2017 begonnen, und das Projektteam konnte bereits erfolgreich ein
ausüben. Die ersten Arbeiten zu diesem neuen Projektansatz haben
Nano-ESI (Elektrospray-Ionisierung) mit einem Plasmajet koppeln,
Ende 2017 mit der Synthese von Sondenbausteinen mit Diarizin-
← 28 Wissenschaft und Forschung JAHRESBERICHT 2017 29um so die Vorteile beider Methoden in einem Arbeitsschritt zu Proteogenomics für neue Strategien zur Krebserkennung
vereinen. In ersten Messungen mit einem Gesamtextrakt aus
Im Jahr 2016 hat sich das ISAS mit einigen führenden Forschungs
Rinderleber konnten die Wissenschaftler zeigen, dass das nESI Arbeitsgruppe Protein Dynamics
instituten Nordamerikas zusammengeschlossen, um neue Strate
nur polare Moleküle ionisiert, während unpolare oder sehr Prof. Dr. Albert Sickmann
T: +49 (0)231 1392-100 gien für die Krebserkennung und -behandlung zu entwickeln. Zu
schwach polare Moleküle mit dem Plasmajet nachionisiert werden albert.sickmann@isas.de
den Partnern zählen neben dem ISAS das US-amerikanische natio
können. So konnte zum Beispiel das zunächst sehr schwache
In Kooperation mit: nale Krebsinstitut NCI (National Cancer Institute) der NIH sowie
Signal für Cholesterol durch die Nachionisierung massiv erhöht Arbeitsgruppe Structural
Proteomics
die kanadischen Universitäten McGill in Montreal, UVic (University
werden. Durch eine entsprechende Einstellung des Plasmajets
of Victoria) in Victoria und UBC (University of British Columbia) in
konnte das Projektteam auch erhöhte Signalwerte für verschie-
Vancouver. Gemeinsam wollen die Kooperationspartner Projekte
dene Lipidspezies erreichen. Im nächsten Schritt will das Team
zur Kopplung von Proteom- und Genomanalysen durchführen, um
das nESI durch ein Injektionssystem ersetzen, das auf einem
Daten zwischen Gen- und Proteinebene zu korrelieren, die Ursachen
miniaturisierten Thermospray basiert. Ziel der Arbeiten ist es,
der Erkrankung aufklären und neue Ansatzpunkte für Therapien
neuartige informationsreiche Fragment-Ionen zu erzeugen, die
aufzuzeigen. Die Zusammenarbeit ist eine von mehreren neu
bislang nicht zuverlässig hergestellt werden konnten.
entstandenen, weltweiten Kooperationen renommierter Forschungs-
einrichtungen, Universitäten und Kliniken im Rahmen der »Cancer
Moonshot«-Initiative der US-Regierung, die die Krebsforschung ent-
scheidend voranbringen soll. Die Ergebnisse der Zusammenarbeit
im Konsortium sollen umgehend international zugänglich gemacht
werden, um die Krebsforschung global voranzutreiben.
Das ISAS steuert zum »Cancer Moonshot« insbesondere seine Exper-
tise bei Untersuchungen im Bereich Proteinabbau und Signalweiter-
leitung bei, die im Prozess der Krebsentstehung und -entwicklung
von großer Bedeutung sind: In Tumorzellen häufen sich in der Regel
Mutationen an, die das Expressionslevel von Proteinen verändern
oder Abbau- und Modifikationsprozesse beeinflussen können. Für
diese Modifikationen gibt es häufig keine antikörperbasierten Assays;
stattdessen greift das ISAS auf massenspektrometrische Assays zurück,
um diese Prozesse zu untersuchen.
Das Proteogenomics-Projekt startete im Jahr 2016, die benötigten
Technologien wurden jedoch bereits in den Vorjahren im Rahmen
eines Vorläuferprojekts aufgebaut, das von 2014 bis 2017 im Leib-
niz-Wettbewerb gefördert wurde (»(Reverse) Proteomics as novel
tool for biodiversity research«). Im Jahr 2017 konnten bereits ver-
schiedene Entwicklungen zur Annotation von Proteogenomics-
Datensätzen veröffentlicht werden. Die Grundidee liegt darin, Massen-
spektren, die mit den verfügbaren Algorithmen nicht zugeordnet
werden können, mit bereits identifizierten Spektren zu clustern
und so einer bekannten Sequenz zuzuordnen. Ein weiterer Ansatz
berücksichtigt Algorithmen zur De-novo-Sequenzierung von S
pekt-
ren mit anschließender Annotation der zugrundeliegenden Genom
informationen. Mit dieser Strategie können neben Punktmuta-
tionen auch Splicevarianten und falsche Exon-Intron-Zuordnungen
beziehungsweise Startcodons aufgeklärt werden. So wird die Analyse
der Daten zusätzlich validiert.
← 30 Wissenschaft und Forschung JAHRESBERICHT 2017 31Das Projekt liefert zudem neue Methoden und Ansätze für weitere beeinflusst werden können, da das Peptid keinen negativen Einfluss
Projekte innerhalb des ISAS, zum Beispiel Assays zur einfachen auf das Überleben der Herzmuskelzellen hat. Zudem wurden die
und quantitativen Darstellung von Signalkaskaden. Diese ermög molekularen Hintergründe der RKIP-Effekte weiter aufgeklärt und
lichen die Analyse der Signalübertragung unter anderem im Herz, die Interaktion der G-Protein-gekoppelten Rezeptorkinase GRK2
im Skelettmuskel sowie in Thrombozyten und Adipozyten, aber mit RKIP genauer definiert. Aus diesen Studien konnte in Zusammen-
auch den direkten Zugriff auf die Daten vieler zentraler Signal arbeit mit Wissenschaftlern der Universität Chicago und der Universität
kaskaden bei Tumorerkrankungen und damit potenziell interes- Würzburg auch ein genereller Salzbrücken-Aktivierungsmechanis-
santer Kandidaten für andere Erkrankungen. mus abgeleitet werden, der zur Freilegung neuer Protein-Protein-
Interaktionsflächen führt. Die Expressionslevel von RKIP wurden in
verschiedenen Patientengruppen mit Herzinsuffizienz untersucht, um
Molekulare Mechanismen der Herzinsuffizienz
einen Einblick in die Regulationsmechanismen von RKIP zu bekom-
Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehen mit einer hohen Mortalität und men. Für die weiteren Schritte im Projekt wurden ähnliche Sig-
Arbeitsgruppe
Kardiovaskuläre Pharmakologie Morbidität einher. Die oft schweren und chronischen Krankheits- nalwege in anderen experimentellen kardiovaskulären Ansätzen
Prof. Dr. Kristina Lorenz verläufe belasten die Patienten, das Gesundheitssystem und letztlich untersucht und so neue Regulationsmechanismen beta-adrenerger
T: +49 (0)231 1392-103
kristina.lorenz@isas.de auch die Gesellschaft, da sie zu häufigen Krankheitsausfällen, Rezeptoren (β-AR) im Zusammenhang vor allem mit Arrhythmie
Krankenhausaufenthalten und damit auch hohen Kosten führen. und Blutdruckregulation gefunden.
In Kooperation mit:
Arbeitsgruppe Miniaturisierung Trotz aller pharmakologischen Fortschritte steigt die Zahl von Herz-
Kreislauf-Patienten zudem nach wie vor an. Um diesem Trend
effektiv entgegenzuwirken, müssen die molekularen Ursachen und
Marker identifiziert werden, die es ermöglichen, eine Krankheit
frühzeitig zu erkennen und effektiv in den Krankheitsprozess einzu-
greifen. Die Arbeitsgruppe Kardiovaskuläre Pharmakologie hat es
sich deshalb zum Ziel gesetzt, die molekularen Schlüsselsignale
bei der Entstehung und Kompensation von Herz-Kreislauf-Erkran-
kungen zu identifizieren und zu charakterisieren; ein besonderer
Fokus der Arbeiten liegt dabei auf der Herzinsuffizienz. Durch eine
Kombination aus klassischen Methoden der Molekulargenetik 001 Herzinsuffizienz kann viele Ursachen haben. Ganz oben auf der
Liste der Verursacher steht allerdings, wie bei allen kardiovasku-
und Biochemie mit am ISAS bereits etablierten Hochdurchsatzme- lären Erkrankungen, das so genannte »tödliche Quartett«: Hoher
Blutdruck, starkes Übergewicht, Diabetes und hohe Blutfettwerte.
thoden deckt die Gruppe die ganze Bandbreite der Analyse ab – von Diese Faktoren wirken entweder direkt aufs Herz – wie zum Beispiel
der Blutdruck – oder schädigen die Gefäße durch Ablagerungen.
der detaillierten Untersuchung einzelner Komponenten bis zur Das »tödliche Quartett« wird wiederum von einer ungesunden
Lebensweise begünstigt. Fast genauso schlecht für das Herz ist
Betrachtung ganzer zellulärer Systeme. aber auch übertriebener Gesundheitswahn, etwa zu viel Ehrgeiz
beim Sport: Wer zum Beispiel mit einem grippalen Infekt joggen
Diabetes geht, riskiert eine Myokarditis, eine Herzmuskelentzündung, die
Das Projekt startete Anfang 2016 mit der Einrichtung der Arbeits- das Herz im schlimmsten Fall auf Dauer schwächt. Und auch
Herzrhythmusstörungen oder schwere Vorerkrankungen wie ein
gruppe Kardiovaskuläre Pharmakologie. Zunächst führte das Projekt- Hohe Blutfettwerte Herzinfarkt können eine Herzinsuffizienz verursachen.
team einige Arbeiten fort, die Projektleiterin Kristina Lorenz und
ihre ehemalige Gruppe an der Universiät Würzburg begonnen hatten: Herzrhythmusstörungen
So untersuchten die Wissenschaftler zwei extrazellulär regulierte
Kinasen namens ERK 1 / 2, die adaptive und maladaptive Funktionen
im Herzen übernehmen, und erforschte ein Protein namens RKIP Herzinfarkt
(Raf-Kinase-Inhibitorprotein) sowie dessen Effekte auf das Herz. Beide
Fragestellungen wurden auch im Jahr 2017 weiter verfolgt: Im Starkes Übergewicht
Rahmen der Arbeiten zu ERK 1 / 2 konnte das Projektteam ein Peptid
charakterisieren, das selektiv mit einer Protein-Protein-Interaktion Übertriebener Ehrgeiz beim Sport
interferiert, die für die ERKThr188-Phosphorylierung notwendig
und für das das pathologische Wachstum des Herzens verantwort- Hoher Blutdruck
lich ist. Diese Studie zeigt, dass einzelne Kinasefunktionen selektiv
← 32 Wissenschaft und Forschung JAHRESBERICHT 2017 33Weitere Teilvorhaben des Projekts sind im Verlauf des vergangenen zellbiologische In-vitro- und In-vivo-Systeme zur Identifikation
Jahres gestartet; dazu gehört etwa die Charakterisierung von ver- pathophysiologischer Kaskaden. Die Kooperationen mit nationalen
schiedenen Patientenentitäten mit Aortenklappenstenose, die der und internationalen Partnern in Grundlagenforschung und
Suche nach einem diagnostischen Biomarker dient und für die das Klinik ermöglichten eine effiziente Ursachenforschung an diesen
Team unter anderem mit der Universität Würzburg und am ISAS seltenen Erkrankungen, deren Ergebnisse wiederum als Grund-
mit der Arbeitsgruppe Protein Dynamics kooperiert. Mit Hilfe von lage für therapeutische Interventionskonzepte dienen sollen. Das
Laser-Mikrodissektion und LC-MS-Analysen wurden Aortenklappen Projektteam testete unter anderem die Pathogenität möglicher
aus verschiedenen Patientenentitäten untersucht und die ersten »ungünstiger« (maladaptiver) Protein-Mutationen, zum Beispiel
immunhistologischen Validierungen abgeschlossen. Zudem werden die G56S-Mutation in Caveolin-3. Caveolin-3 ist ein Membran-
zusammen mit den Arbeitsgruppen Standardisierung und Protein protein, in dem Mutationen die sogenannte Caveolae-Funktion
Dynamics quantitative und qualitative massenspektrometrische und damit die Signaltransduktion in Muskelzellen stören können,
Assays für Schlüsselsignalwege der Hypertrophie und Herzinsuffi was wiederum Rippling-Muskelerkrankung (rippling muscle
zienz und auch neuromuskuläre Erkrankungen aufgebaut. disease, RMD), Muskeldystrophie, Lipodystrophie und kardiale
Funktionsstörungen verursachen kann. Für die G56S-Mutation in
In einem weiteren Teilprojekt dieses Vorhabens wollen die Wissen-
Caveolin-3 wurde ein erhöhtes Risiko für myopathische Änderun-
schaftler die Nutzung kalter atmosphärisher Plasmen (CAPs) bei der
gen gezeigt. Außerdem gelang dem Team die Identifikation patho-
Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen erforschen. Solche Plas-
physiologischer Kaskaden, unter anderem beim Marinesco-Sjörgren-
men wurden bislang vor allem auf dem Gebiet der Wundheilung,
Syndrom, sowie die Identifikation krankheitsmodifizierender
der Behandlung von infektiösen Hauterkrankungen, der Zahnheil-
Faktoren wie zum Beispiel SIL1 als neuroprotektives Protein. Im
kunde und der Anti-Krebs-Behandlung erprobt; sie könnten jedoch
Jahr 2017 wurde zudem ein integratives Forschungsprojekt initiiert
auch dazu dienen, die Nitritkonzentration im Blut durch eine Blut-
(siehe Strategiefonds, Projekt »Integration von Proteomics und
plasmabehandlung zu erhöhen und damit einen kardiovaskulären → Seite 60
Projekt »Integration von Lipidomics zur Aufklärung abberanter Lipidmetabolismen und
Risikofaktor zu verringern. Die Arbeiten zu diesem Teilprojekt haben Proteomics und Lipidomics zur
geeigneter Biomarker für neuromuskuläre Erkrankungen«), das
Anfang 2017 begonnen; zunächst hat das Team in Zusammenarbeit Aufklärung abberanter Lipid-
metabolismen und geeigneter klinische und internationale Kooperationen auf dem Gebiet der
mit dem Institut für Pathophysiologie des Universitätsklinikums Biomarker für neuromuskuläre
Erkrankungen« neuromuskulären Erkrankungen stärken und die Weiterführung des
Essen erste Versuche mit simulierten Herzinfarkten an isolierten
Projekts »Pathologie neuromuskulärer Erkrankungen« auf Dritt-
Rattenherzen durchgeführt, die erste vielversprechende Ergebnisse
mittelbasis ermöglichen soll. In diesem Projekt wird ein Assay
zeigten. In den kommenden Jahren sollen diese Untersuchungen
entwickelt, der es gestatten soll, Biomarker für neuromuskuläre
systematisch fortgesetzt und dabei auch das am besten geeignete
Leiden gezielt in einem einzigen Tropfen getrockneten Blutes zu
Plasma für die Behandlung von Blut gesucht werden.
detektieren. Diese Arbeiten werden durch massenspektrometrische
Screening-Analysen von Serumproben weiterer Patienten mit
Pathologie neuromuskulärer Erkrankungen neuromuskulären Leiden unterstützt.
Dieses Projekt konzentriert sich auf die Entschlüsselung der mole-
Arbeitsgruppe
Kardiovaskukäre Pharmakologie kularen Ursachen von neuromuskulären Erkrankungen und
Dr. Andreas Roos nutzt dafür massenspektrometriebasierte Omics-Technologien. Da
andreas.roos@isas.de
Prof. Dr. Kristina Lorenz
zahlreiche neuromuskuläre Erkrankungen wie zum Beispiel die
T: +49 (0)231 1392-103 Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) mit einer erhöhten Häufigkeit
kristina.lorenz@isas.de
kardialer Begleiterkrankungen einhergehen, sind auch gemein
same Therapieansätze bei kardiovaskulären und neuromuskulären
Erkrankungen denkbar.
Seit dem Jahr 2014 wurden in diesem Projekt proteomische Arbeits-
verfahren aufgebaut und molekulargenetische Untersuchungen von
Patientenproben zusammen mit klinischen Kooperationspartnern
begonnen. Außerdem etablierte das Projektteam biochemische und
← 34 Wissenschaft und Forschung JAHRESBERICHT 2017 35Targeted und non-targeted Metabolomics
BIOMARKER Arbeitsgruppe
Grenzflächenprozesse
Dr. Roland Hergenröder
T +49 (0)231 1392-178
NMR-Spektroskopie (nuclear magnetic resonance) ist eine wichtige
und zukunftsweisende chemische Charakterisierungsmethode. Sie
eignet sich insbesondere für Metabolomstudien, da mit ihr eine Viel-
roland.hergenroeder@isas.de zahl unterschiedlicher Molekülarten bestimmt werden kann. Die
Arbeitsgruppe Grenzflächenprozesse entwickelt und optimiert NMR-
In Kooperation mit:
Arbeitsgruppe Lipidomics
Methoden sowohl für zielgerichtete Ansätze (targeted metabolomics)
als auch für nicht gerichtete Ansätze (non-targeted metabolomics).
Gezielte Analysen von festgelegten Metaboliten-Sets können etwa
zur Frühdiagnose von Krankheiten oder zur Überwachung von Thera-
pieerfolgen nützlich sein, während nicht zielgerichtete Analysen
bei der Untersuchung biochemischer Netzwerke und unbekannter
Stoffwechselwege Anwendung finden.
In den vergangenen Jahren entwickelte das Projektteam unter
anderem einen Mikrostreifenleiterprobenkopf zur Durchführung
zeitaufgelöster NMR-Experimente an Zellkulturmodellen. Für die
Analyse von metabolischen Störungen, die durch exzessive Fett
akkumulation in der Leber hervorgerufen werden, nutzten die
Wissenschaftler ein Mausmodell für die Fettlebererkrankung und
quantifizierten die Metabolite mittels HR-MAS-NMR (hochauflö
sende Magic-Angle-Spinning-NMR).
2017 standen weitere Arbeiten im Bereich Non-targeted Metabolo-
mics im Vordergrund des Projekts. Unter anderem konnte das Team
anhand einer Metabolit- und Lipidquantifizierung zeigen, dass für
viele Metabolite die Unterschiede zwischen Tumoren größer sind
als die Unterschiede innerhalb eines Tumors, so dass die Analyse
Die molekulare Grundlage von Krankheiten zu verstehen und zu
einiger weniger Proben eines Tumors ausreicht, um zu verlässlichen
erklären, ist nur der erste Schritt, um Diagnostik- und Therapiekon-
Aussagen über das Tumormetabolom zu kommen. Außerdem ent-
zepte zu verbessern. Eine weitere wichtige Herausforderung ist es,
wickelten die Wissenschaftler einen weiteren Probenkopf mit einem
zuverlässige Marker zu finden, um unterschiedliche Krankheiten
Mikrostreifenleiter als Sender und Detektor, der über eine dreiecks-
sicher zu identifizieren und zu unterscheiden. Wegen der enormen
förmige Erweiterung in seiner Struktur verfügt. Diese Struktur
Menge an potenziellen Analyten in biologischen Systemen ist es
generiert wegen der Ortsabhängigkeit der Stromdichte ein linear mit
zudem notwendig, höchst präzise Messmethoden im Bereich der
dem Ort veränderliches B1-Feld. Mit diesem Probenkopf wird ein
Biomarkerforschung anzuwenden.
Bereich von Feldstärken abgedeckt, der das Zwölffache des nomina
Deswegen konzentrieren sich die Projekte im Forschungsprogramm len B1-Feldes abdeckt. Derzeit arbeitet das Projektteam unter anderem
Biomarker sowohl auf die Identifikation und Validierung von Biomar- an einer mikrofluidischen Vorrichtung zur Fixierung und Vitalisie-
kern als auch auf die Detektion solcher Moleküle in einer komplexen rung von Sphäroiden sowie an Messungen der Konzentrationsver-
biologischen Matrix. Die Ergebnisse dieser Forschung werden ergänzt teilungen von Metaboliten in Sphäroiden aus HT29-Adenokarzinom-
durch die entsprechenden Techniken, die in den Forschungsprogram- Kolonzellen mit dem neuentwickelten Probenkopf.
men Imaging und Biogrenzflächen entwickelt werden, um zukünftig
validierte Biomarker in kleinsten Probenvolumen und in Point-of-
Care-Situationen zu identifizieren.
← 36 Wissenschaft und Forschung JAHRESBERICHT 2017 37Sie können auch lesen
