Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis
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Januskinasen-Inhibitoren
bei rheumatoider Arthritis
Signalkaskade des Immunsystems als Angriffspunkt
Januskinasen-Inhibitoren – kurz JAK-Inhibitoren – stellen eine relativ
neue Substanzgruppe dar. Sie wurden 2012 durch die US-amerikani-
sche Food and Drug Administration (FDA) erstmals zugelassen. Seither
gewinnen sie zunehmend an Bedeutung. Durch die Hemmung des JAK/
STAT-Signalweges nehmen sie Einfluss auf gleich mehrere Zytokine und
finden dadurch nicht nur Anwendungsfelder bei den immunvermittel-
ten Erkrankungen wie zum Beispiel der rheumatoiden Arthritis, sondern
auch bei den myeloproliferativen Neoplasien.
Beim Menschen besteht die JAK-Fa- den „nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen“ logie-2-Abschnitt (SH2), welcher die
milie aus vier Isoenzymen, JAK1, JAK2, (nRTKs). Die JAKs sind große Proteine, Verbindungen mit den verschiedenen
JAK3 und Tyrosinkinase 2 (TYK2). Die bestehend aus sieben homologen (JH1 Zytokinrezeptoren ermöglicht. [1-2]
Januskinasen (siehe Abbildung 1), wel- bis JH7) Abschnitten (Abbildung 2).
che zur Gruppe der Tyrosin-Protein- Der JAK/STAT-Signalweg
kinasen (TPKs) gehören, sind mit den Der JH1-Abschnitt ist der Kinase-Ab-
intrazellulären Bereichen von Typ-I- schnitt, welcher eine katalytische Aktivi- Die Januskinasen liegen im Zytosol
und Typ-II-Zytokinrezeptoren verge- tät aufweist und als Ansatzpunkt für die nahe der Zellmembran und sind an
sellschaftet und gehören damit zu JAK-Inhibitoren dient. Daran anschlie- Typ-I- und Typ-II-Zytokinrezeptoren
ßend liegt die Pseudokinase JH2, wel- angelagert (Abbildung 3) [1]. Die Sig-
che spezifisch für die JAKs ist. Obwohl nalkaskade wird durch die Bindung ei-
diese keine katalytischen Eigenschaf- nes Typ-I- oder Typ-II-Zytokins (siehe
Zytokin ten aufweist, hat sie eine essenzielle nächsten Abschnitt) an ihren assoziier-
regulatorische Funktion. Dies kommt ten Rezeptor ausgelöst (1) [2].
zum Beispiel bei einer Punktmutati- Diese Bindung führt zuerst zu einer
Typ-I- bzw. on innerhalb dieser Pseudokinase von Dimerisierung des Rezeptors, was die
-II-Rezeptor JAK2 zum Tragen, welche unter ande- JAKs zusammenführt. Die aktivierten
Zellmembran rem bei einem Großteil der Patientin- Januskinasen trans- und autophos-
nen und Patienten mit Polycythaemia phorylieren sich zunächst gegenseitig
JAK JAK vera, essenzieller Thrombozythämie (2) und anschließend die intrazellulä-
oder idiopathischer Myelofibrose zu ren Tyrosinreste (3). Diese dienen als
finden ist. Die Abschnitte JH5 bis JH7 Andockstelle für den SH2-Abschnitt
entsprechen dem FERM-Abschnitt, der von Mitgliedern der Familie der „Sig-
die Interaktionen mit den Zytokinrezep- naltransduktoren und Aktivatoren der
Abb. 1: Schematische Darstellung eines tor-Untereinheiten vermittelt. Zwischen Transkription“ (STATs) (4). Aktuell sind
Typ-I- beziehungsweise Typ-II-Rezeptors mit dem FERM-Abschnitt und der Pseudo- sieben STAT-Proteine beschrieben,
zwei angelagerten Januskinasen (JAK). kinase liegt schließlich der Src-Homo- STAT1-4, STAT5A, STAT5B und STAT6.
N-Terminus JH7 JH6 JH5 JH4 JH3 JH2 JH1 C-Terminus
Pseudokinase- Kinase- JAKi
FERM-Abschnitt SH2-Abschnitt
Abschnitt Abschnitt
Abb. 2: Schematische Darstellung der Proteinstruktur einer Janus-Tyrosin-Kinase. Darstellung des Ansatzpunktes der JAK-Inhibitoren (JAKi);
FERM (Protein 4.1, Ezrin, Radixin und Moesin), SH2 (Src Homologie 2); Modifizierte Abbildung [1]
2 3
Kategorisierung der Zytokine
Zytokine sind regulatorische Proteine
(Botenstoffe), die ihre Wirkung über
Zytokinrezeptoren auslösen. Zu dieser
Gruppe von strukturell unterschiedli-
chen Proteinen gehören Interleukine
(IL), Chemokine (CCL oder CXCL),
Kolonie-stimulierende Faktoren (colo-
ny stimulating factor, CSF), Interferone
(IFN), der Transformierende Wachs-
Nachdem diese durch eine Phosphori- Anschließend wandern diese STAT-Di- tumsfaktor (transforming growth factor,
lierung aktiviert wurden, lösen sie sich mere vom Zytoplasma in den Zellkern TGF) und verschiedene Tumornekrose-
vom Rezeptor und bilden entweder und induzieren oder unterdrücken die faktoren (tumor necrosis factor, TNF).
Homodimere oder Heterodimere (5). Transkription von Genen (6). [1] Ein gebräuchlicher Ansatz, um diese
Zytokin
Typ-I- bzw.
-II-Rezeptor
Zellmembran
JAK JAK P JAK JAK P P JAK JAK P
ATP ATP ATP ATP
P P
1. Bindung eines Zytokins an einen 2. Gegenseitige Trans- und Auto- 3. Phosphorilierung der intrazellulären
Typ-I- oder Typ-II-Rezeptor phosphorilierung der aktivierten JAKs Tyrosinreste
P JAK JAK P P JAK JAK P P JAK JAK P
ATP ATP ATP ATP ATP ATP
P P P P P P
P P Zellkern
P P P
STAT-Dimer
P P P
6. Wandern des STAT-Dimers vom Zyto-
5. Lösen der STATs vom Rezeptor und plasma in den Zellkern und Induktion oder
4. Aktivierung der STATs Bildung von Homo- oder Heterodimeren Unterdrückung der Transkription
Abb. 3: Schematische Darstellung des JAK/STAT-Signalweges; Januskinase (JAK), Phosphat (P), Adenosintriphosphat (ATP), Signaltransdukto-
ren und Aktivatoren der Transkription (STAT)3
JAK-abhängige Zytokinrezeptoren und Liganden mit ihren vergesellschafteten Januskinasen
Rezeptor-Familie Ligand/Zytokin Assoziierte Januskinase
Typ I
gemeinsame γ-Kette IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 JAK1, JAK3
IL-4Rα-Untereinheit IL-13 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2
gemeinsame β-Kette IL-3, IL-5, GM-CSF JAK2
gp-130 IL-6, IL-11, IL-27 JAK1, JAK2, TYK2
IL-12, IL-23 JAK2, TYK2
GH, EPO, TPO, Leptin, G-CSF JAK2
Typ II
IFN-Rezeptor Typ I IFNα, IFNβ JAK1, TYK2
IFN-Rezeptor Typ II IFNγ JAK1, TYK2
IFN-Rezeptor Typ III IL-28, IL29 JAK1, TYK2
IL-10-Familie IL-10, IL-19, IL-20, IL-22 JAK1, JAK2, TYK2
IL-24 JAK1
Abb. 4: Auszug von JAK-abhängigen Rezeptoren und Liganden mit ihren vergesellschafteten Januskinasen; Interleukin (IL), Growth Hormone
(GH), Erythropoetin (EPO), Thyreoperoxidase (TPO), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Granulozyten-
Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Interferon (IFN); Modifizierte Tabelle [2]
große Gruppe von Zytokinen zu kate- ren binden [3]. Abbildung 4 zeigt eine Typ-II-Rezeptoren entweder abhängig
gorisieren, betrifft den entsprechenden Übersicht der Typ-I- und -II-Zytokinre- von JAK1 beziehungsweise von JAK2.
Rezeptor, an den sie sich binden. Dabei zeptorfamilien, mit einem Auszug von TYK2 tritt dahingegen nur gemeinsam
weisen von den verschiedenen Rezep- Liganden und ihren assoziierten Janus- mit JAK1 oder JAK2 auf. JAK3 ist im Ver-
torgruppen die Typ-I- und die Typ-II-Re- kinasen. gleich zu den anderen drei Mitgliedern
zeptorfamilie eine JAK-Abhängigkeit relativ selten. [1]
auf. [1] Die Typ-I- und -II-Zytokinrezeptoren
können entweder eines oder verschie- Signalkaskade
Zytokine, die sich an Typ-I- und Typ-II- dene Isoenzyme der JAK-Familie für die als Ansatzpunkt
Zytokinrezeptoren binden, lösen durch Signalübermittlung benötigen (Abbil-
ihre Rezeptorbindung einen JAK/ dung 5). Die Bedeutung der JAKs und STATs in
STAT-Signalweg aus. Aktuell sind ins- der Signalkaskade des Immunsystems
gesamt 29 Faktoren beschrieben, die Die Januskinasen treten dabei entweder sowie der bereits erfolgreiche Einsatz
an Typ-I-Zytokinrezeptoren und 28 als Homodimer oder als Heterodimer von Biologika zur Hemmung von Zyto-
Faktoren, die an Typ-II-Zytokinrezepto- auf. Generell sind aber alle Typ-I- und kinen sind zwei der Gründe, warum die
Schematische Darstellung der Typ-I- (grün) und Typ-II- (orange) Zytokinrezeptoren
mit den verschiedenen Mitgliedern der JAK-Familie
JAK 1 JAK 3 JAK 1 TYK 2 JAK 2 JAK 2 TYK 2 JAK 2 TYK 2 JAK 1 JAK 2 JAK 1
JAK 2
Abb. 5: Schematische Darstellung der Typ-I- (grün) und Typ-II- (orange) Zytokinrezeptoren mit den verschiedenen Mitgliedern der JAK-Fa-
milie; Modifizierte Abbildung [2, 3]4
Übersichtstabelle über JAK-Inhibitoren
Wirkstoff (Handelsname) Studienlage/Zulassung (EU) Assoziierte Januskinase
Erste Generation
Ruxolitinib (Jakavi) [8] Zugelassen für MF, PV JAK1, JAK2
Tofacitinib (Xeljanz) [9] Zugelassen für RA, PsA, CU JAK1, JAK2, JAK3
Baricitinib (Olumiant) [10] Zugelassen für RA, AD JAK1, JAK2
Zweite Generation
Upadacitinib (Rinvoq) [11] Zugelassen für RA, PsA, SpA JAK1
Filgotinib (Jyseleca) [12] Zugelassen für RA JAK1
Itacitinib Phase III JAK1
Abrocitinib Phase III JAK1
Ritlecitinib Phase III JAK3
BMS-986165 Phase III TYK2
Brepocitinib Phase II JAK1, TYK2
Ausblick: Auszug von weiteren Indikationen, die in Studien geprüft werden
Juvenile Arthritis Alopecia areata Leukämie
Vaskulitis Vitiligo Sklerodermie
Morbus Crohn Lupus erythematodes Graft-versus-Host-Erkrankung
Uveitis Sjögren-Syndrom Malignom solider Organe
Acne inversa Chron. Handekzem Psoriasis
Abb. 6: Übersichtstabelle über JAK-Inhibitoren; Myelofibrose (MF), Polycythaemia vera (PV), rheumatoide Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis
(PsA), Colitis Ulcerosa (CU), Atopische Dermatitis (AD), Spondylitis ankylosans (SpA), grün: in der EU
zugelassen, gelb: es gibt mindestens eine laufende Phase-III-Studie, orange: es gibt mindestens eine laufende Phase-II-Studie
Hemmung des JAK/STAT-Signalweges Gegensatz zu Biologika, die gentech- pan-JAK-Inhibitoren bezeichnet (Ab-
als Ansatzpunkt bei der Behandlung nisch hergestellt werden und in der Re- bildung 6). Mit den JAK-Inhibitoren
von Autoimmunerkrankungen sowie gel subcutan oder intravenös appliziert der zweiten Generation wird versucht,
entzündlichen Erkrankungen dient, werden. durch eine isoformselektivere Hem-
bzw. Gegenstand von aktuellen For- mung Nebenwirkungen zu reduzieren
schungsprojekten ist (Abbildung 6). [3] Selektive Wirkung und dabei die Behandlungseffektivität
zu erhalten bzw. zu verbessern.
Das Potenzial, die Hemmung der Ja- Von den sieben homologen Abschnit-
nuskinasen als Therapieansatz zu ver- ten (JH1 bis JH7) der Januskinase dient Kontrollen vor
wenden, wurde bereits in den 1990ern aktuell der Abschnitt JH1 als Hauptan- Therapiebeginn
erkannt. 2011 und 2012 wurden die ers- satzpunkt der JAK-Inhibitoren. Die
ten zwei JAK-Inhibitoren von der FDA meisten JAK-Inhibitoren hemmen dort Vor dem Beginn einer Therapie mit ei-
zugelassen, Ruxolitinib für die Behand- kompetitiv die Bindungsstellen der nem JAK-Inhibitor muss unter anderem
lung der Myelofibrose und Tofacitinib Adenosintriphosphate. Da die JH1-Ab- auf gewisse Faktoren geachtet werden.
für die Behandlung der rheumatoiden schnitte der JAK-Isoformen eine große Zum einen sollten eine virale Hepatitis,
Arthritis (RA). [2] Wobei Tofacitinib erst Homologie untereinander aufweisen, eine aktive oder latente Tuberkulosein-
2017 die EU-Zulassung erhielt. Bis heu- wirken die JAK-Inhibitoren zwar selektiv fektion sowie eine bestehende Schwan-
te folgten viele weitere Phase-II- und aber nicht spezifisch. [4] gerschaft ausgeschlossen werden und
Phase-III-Studien zu neuen JAK-In- zum anderen ist es wichtig, dass bei
hibitoren. Aktuell sind insgesamt fünf Die ersten JAK-Inhibitoren weisen eine den Patientinnen und Patienten keine
JAK-Inihibitoren (Tofacitinib, Baricitinib, hemmende Wirkung auf jedes der vier aktiven Infektionen – einschließlich lo-
Ruxolitinib, Upadacitinib und Filgotinib) JAK-Mitglieder auf, jedoch in unter- kaler Infektionen – bestehen. Weiters
in der EU zugelassen (Abbildung 6). schiedlicher Intensität. Diese ist abhän- müssen vor Beginn und dann regelmä-
gig von der Dosierung, dem Zelltyp, der ßig während der Therapie die absolute
Während Biologika spezifisch den Gewebsdurchgängigkeit sowie von der Lymphozyten- sowie Neutrophilenzahl,
JAK-Signalweg komplett hemmen, re- Genetik des Individuums. [4] Dadurch das Hämoglobin und die Leberparame-
duzieren JAK-Inhibitoren reversibel ergeben sich unterschiedliche Wir- ter kontrolliert werden. Ergänzend sollte
die Aktivität von einem oder mehre- kungen sowie Nebenwirkungen. Die davor der Impfstatus überprüft und ent-
ren JAK-Isoformen [4]. JAK-Inhibito- JAK-Inhibitoren der ersten Generation sprechend den aktuellen Impfempfeh-
ren werden chemisch hergestellt und werden aufgrund der Hemmung von lungen die erforderlichen Impfungen
können oral eingenommen werden, im gleich mehreren Januskinasen auch als nachgeholt werden. Ergänzend muss5
TYP-I-Zytokine TYP-II-Zytokine JAK-
unabhängige
Zytokine
IL-2, IL-4, IL-7, IL-6 EPO, TPO, IL-12, IL-23 IFNα, IFNβ IFNγ TNFα, TNFβ,
IL-9, IL-15, IL-21 GM-CSF, GH, TGFβ, EGF, CCL,
IL-3, IL-5 IL-1, IL-17, IL-18
JAK1 JAK3 JAK1 TYK2 JAK2 JAK2 TYK2 JAK2 TYK2 JAK1 JAK2 JAK1
JAK2
T-Zellen- Akute-Phase- Hämatopoese Th-1- und Th-17- Antivirale Th-1- Wirkung über
Wachstum, Reaktion Wachstum Differenzierung Antwort Differenzierung andere
-Differenzierung Lymphozyten- Anabolismus NK zytolytische Makrophagen- Signalwege
und -Gedächtnis Wachstum und Aktivität Aktivierung
NK-Wachstum -Aktivierung NK und CD8
und zytolytische Katabolismus zytolytische
Aktivität Fettstoffwechsel Aktivität
B-Zellen- Knochenresorption
Funktion
Potenzielle Nebenwirkungen:
Infektionen, thrombembolische Ereignisse, Blutbildveränderungen,
Leberwerterhöhung, Dyslipidämien, Maligne Erkrankungen
Abb. 7: Schematische Darstellung von wichtigen Typ-I- und Typ-II-Zytokine gemeinsam mit ihren Signalwegen sowie ein Auszug von einigen
JAK-unabhängigen Zytokinen; Chemokine (CCL), Cluster of Differentiation (CD), Epidermal-Growth-Factor (EGF), Erythropoetin (EPO),
Growth Hormone (GH), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Interferon (IFN), Interleukin (IL), natürliche
Killerzelle (NK), Transformierender Wachstumsfaktor (TGF), T-Helferzelle (Th), Tumornekrosefaktor (TNF), Thyreoperoxidase (TPO); Modifi-
zierte Abbildung[1-3].
bei der Anwendung von zweimal täglich tion und Fertilität bei Männern bzw. de- ventional synthetic Disease Modifying
10 mg Tofacitinib (Indikation: Colitis Ul- ren Reversibilität sind aktuell noch unbe- Antirheumatic Drugs). [7]
cerosa) ein erhöhtes Risiko für eine Lun- kannt. Daher sollte das potentielle Risiko
genembolie ausgeschlossen werden. einer verringerten Fertilität oder Infertili- Blutbild und Veränderungen
tät mit den Patienten vor Therapiebeginn der Leberwerte
Nebenwirkungen besprochen werden. [12] Diese Thematik
ist Gegenstand laufender Studien. Durch die Therapie mit einem JAK-In-
Die Nebenwirkungen der für die RA zu- hibitor kann es zu Veränderungen des
gelassenen JAK-Inhibitoren lassen sich Infektionen Blutbildes sowie zu einer Erhöhung der
teilweise von der Hemmung der ent- Leberwerte kommen. Zwischen den
sprechenden Zytokine ableiten (siehe Durch die Hemmung mehrerer Zytokine einzelnen Inhibitoren zeigen sich in den
Abbildung 7). Für den klinischen Alltag sind Infektionen eine zu erwartende Ne- Zulassungsstudien Unterschiede. Ins-
spielen unter anderem Infektionen, benwirkung von JAK-Inhibitoren. Dabei gesamt konnte bei allen zugelassenen
Blutbildveränderungen, Leberwerter- ist zu beachten, dass die Anzahl an In- JAK-Inhibitoren Lymphopenien vom
höhungen (Cave: Leberzirrhose), Dysli- fektionen in Studien abhängig von Do- Grad 4 sowie Anämien beobachtet wer-
pidämien, maligne Erkrankungen sowie sis, Erkrankung und Patientenpopulati- den, daher werden diesbezüglich Kont-
thromboembolische Ereignisse eine on ist. Insgesamt werden am häufigsten rollen empfohlen. Eine Neutropenie vom
wichtige Rolle. [9-12] Infektionen der oberen Atemwege fest- Grad 3 wurde bei Tofacitinib, Baricitinib
gestellt. Die am häufigsten beobachtete sowie Filgotinib gelegentlich und bei
Zudem zeigten sich bei Filgotinib in schwerwiegende Infektion ist bei Filgo- Upadacitinib häufig beschrieben. Zu-
tierexperimentellen Studien eine ver- tinib und Upadacitinib die Pneumonie, dem konnte bei allen für die Indikation
ringerte Fertilität, eine eingeschränkte welche bei Tofacitinib sowie Baricitinib RA zugelassenen JAK-Inhibitoren, außer
Spermatogenese sowie histopathologi- ebenso zu den häufigsten zählt. [9-12] bei Filgotinib, gelegentlich bis häufig ein
sche Auswirkungen auf die männlichen Zudem scheint, dass die Inzidenz von Transaminasenanstieg (GPT und GOT)
Fortpflanzungsorgane. Die potentiellen Herpes Zoster höher ist als bei den ak- über das Dreifache des oberen normalen
Auswirkungen auf die Spermienproduk- tuellen Biologika oder csDMARDs (con- Grenzwertes beobachtet werden. [9-12]6
Keine Kontraindikation gegen MTX Kontraindikation gegen MTX
Klinische Diagnose einer RA
Beginn mit MTX + Kurzzeitige Kombination mit GC + Beginn Leflunomid oder Sulfasalazin
PHASE I
Verbesserung nach 3 Monaten
oder Zielerreichung ja Therapie beibehalten
nach 6 Monaten?
Bei anhaltender Remission
Dosisreduktion
nein
JAKi
Ungünstige Keine ungünstigen
Prognosefaktoren* Prognosefaktoren*
bDMARD oder JAKi Zweites csDMARD
dazugeben (Wechsel oder Zugabe)
PHASE II
Verbesserung nach 3 Monaten
oder Zielerreichung ja Therapie beibehalten
nach 6 Monaten?
Bei anhaltender Remission
Dosisreduktion/Intervalls-
Verlängerung
nein
JAKi
Wechsel auf bDMARD Verbesserung nach 3 Monaten
oder JAKi oder Zielerreichung ja fortsetzen
(andere oder selbe Substanzklasse) nach 6 Monaten?
PHASE III
Bei anhaltender Remission
Dosisreduktion/Intervalls-
nein
Verlängerung
Abb. 8: Vereinfachte Darstellung des Therapiealgorithmus für die rheumatoide Arthritis (RA) aus dem 2020 veröffentlichten EULAR-Update
[17]; * siehe angegebene Quelle [17], biologisches DMARD (bDMARD), konventionell synthetisches DMARD (csDMARD), Glucocorticoide
(GC), Januskinasen-Inhibitoren (JAKi), Methotrexat (MTX)
Venöse Thromboembolie citinib bei Personen, die ein erhöhtes Eine aktuelle Meta-Analyse zeigte, dass
Risiko für Lungenembolien aufweisen, es unwahrscheinlich ist, dass die aktuell
In einem Review der EMA zeigte sich, kontraindiziert [9]. Es wurden auch die für die bei RA zugelassenen JAK-Inhibi-
dass Patientinnen und Patienten, die mit anderen JAK-Inhibitoren auf ein erhöh- toren im Vergleich zu Placebo das Risiko
Tofacitinib behandelt werden, dosisab- tes Thromboembolierisiko untersucht. einer venösen Thromboembolie (VTE)
hängig ein erhöhtes Risiko haben eine In den Studien zeigten sich zwar throm- substanziell erhöhen [18]. Inwieweit die
schwere venöse Thromboembolie, ein- boembolische Ereignisse, man muss JAK-Inhibitoren das Risiko nun tatsäch-
hergehend mit einer Pulmonalembolie, aber beachten, dass auch die Grunder- lich erhöhen, bleibt aber noch offen.
zu entwickeln [13]. Daher ist die Anwen- krankung, z. B. eine aktive rheumatoide Bei allen vier JAK-Inhibitoren wurde ein
dung von zweimal täglich 10 mg Tofa- Arthritis, das Thromboserisiko erhöht. Warnhinweis in der Fachinformation7
nisch-entzündliche systemische Au-
toimmunerkrankung mit Synovialitis
und konsekutiver Polyarthritis sowie ex-
traartikulären Manifestationen an inne-
ren Organen, Augen und Gefäßen [16].
Der Krankheitsverlauf und die Ausprä-
gung der Symptomatik können dabei
sehr unterschiedlich sein. Entscheidend
für die weitere Prognose sind dabei eine
frühzeitige Erkennung und eine leitlini-
engerechte Therapie. Dieser Abschnitt
gibt einen Überblick über den Einsatz
der JAK-Inhibitoren in der rheumatoi-
den Arthritis.
Kurzer Rückblick
vermerkt und es wird empfohlen, die die mit einem TNFα-Hemmer behandelt
Patientinnen und Patienten auf Zeichen wurden, erhöht. Unter zweimal täglich In den späten 1990ern setzte Me-
einer Thromboembolie zu überwachen. 5 mg erkrankten 62 von 1.455 (4,26 %) thotrexat (MTX), welches bereits seit
bzw. bei zweimal täglich 10 mg 60 von 1950 als Chemotherapeutikum An-
Maligne Erkrankungen 1.456 (4,12 %) der Patientinnen und Pa- wendung fand, als konventionell syn-
tienten an Krebs im Vergleich zu 42 von thetisches DMARD (csDMARD) einen
Studien zeigten, dass Patientinnen und 1.451 (2,89 %) unter den TNFα-Hemmern. Meilenstein in der Therapie der rheu-
Patienten mit rheumatoider Arthritis im (Hazard Ratio lag bei der gemeinsamen matoiden Arthritis. In den Folgejahren
Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ei- Auswertung beider Dosierungen bei erweiterten Biologika (bDMARD) wie
nerseits ein mäßig erhöhtes Risiko haben 1,48; 95 % Konfidenzintervall 1,04-2,09 TNFα-Blocker, IL-1-Rezeptor-Antago-
generell eine maligne Erkrankung zu ent- im Vergleich zu TNFα-Hemmern). [14] nisten, IL-6-Rezeptor-Antikörper und
wickeln, speziell ein erhöhtes Risiko für ein Bei Baricitinib, Upadacitinib sowie Fil- Antikörper gegen das CD20-Oberflä-
Lungenkarzinom und Lymphom, ande- gotinib laufen derzeit Langzeitevaluie- chenantigen von B-Zellen sowie deren
rerseits aber unter anderem ein vermin- rungen zur Sicherheit. [10-12] Biosimilars die therapeutischen Opti-
dertes Risiko für kolorektale Karzinome. onen. [5] MTX als Monotherapie sowie
Gastrointestinale als Kombinationstherapie mit einem
Um die zugrundeliegenden Mechanis- Perforationen bDMARD bilden hierbei wichtige Säulen
men für das erhöhte bzw. verminderte in der Therapie der RA.
Malignomrisiko besser zu verstehen, In klinischen Studien zeigten sich bei Die JAK-Inhibitoren stellen nun als
werden weitere Studien benötigt, wel- Tofacitinib und Baricitinib Fälle von zielgerichtete synthetische DMARDs
che spezifischen Aspekte wie zum gastrointestinalen Perforationen. Daher (tsDMARD) eine weitere Substanzgrup-
Beispiel Behandlungen, Rauchen und sollten diese Wirkstoffe bei Patientin- pe für die Behandlung der rheumatoiden
andere Lifestyle-Faktoren berücksich- nen und Patienten mit einem erhöhten Arthritis dar. Sie sind die erste oral einzu-
tigen. [19] Risiko für gastrointestinale Perforati- nehmende Langzeittherapie, die von der
onen bzw. einer bereits bestehenden Wirksamkeit vergleichbar mit den bereits
Nun zeigten Ende Jänner 2021 Ergeb- Divertikel-Erkrankung mit Vorsicht an- bekannten bDMARDs ist. Aktuell sind mit
nisse der ORAL-Surveillance-Studie, gewendet werden. [9, 10] den Wirkstoffen Baricitinib (Medikament:
dass Tofacitinib das Krebsrisiko (mit Olumiant), Tofacitinib (Medikament: Xel-
Ausnahme von nicht melanozytärem Rheumatoide Arthritis janz), Filgotinib (Medikament: Jyseleca)
Hautkrebs) bei Patientinnen und Pati- sowie Upadacitinib (Medikament: Rin-
enten mit rheumatoider Arthritis im Ver- Die rheumatoide Arthritis (RA) ist voq) vier JAK-Inhibitoren für die Therapie
gleich zu Patientinnen und Patienten, eine ätiologisch noch unklare, chro- der RA in der EU zugelassen worden.8
EULAR-Empfehlungen
Das American College of Rheumatolo-
gy (ACR) sowie die European League
Fazit
Against Rheumatism (EULAR) haben
übereinstimmende Leitlinien für die JAK-Inhibitoren bieten durch die Hemmung des JAK/STAT-Signalweges und
Therapie der RA erarbeitet, die auf Da- einer damit einhergehenden Reduktion von multiplen Zytokinen eine neue,
ten systemischer Literaturrecherchen vielversprechende Therapieoption für immunvermittelte Erkrankungen,
und daraus resultierender Experten- wie z. B. rheumatoide Arthritis, myeloproliferative Neoplasien, Atopische
meinungen basieren (Abbildung 8) [5]. Dermatitis, Spondylitis ankylosans, Psoriasis-Arthritis oder Colitis Ulcerosa.
Aufgrund der Tatsache, dass es sich um eine relativ neue Medikamenten-
2020 erhielten die JAK-Inhibitoren gruppe handelt, fehlen im Vergleich zu bereits etablierten Medikamenten
im veröffentlichten Update der EU- Langzeitdaten für ein noch besseres Verständnis über deren Wirkungen
LAR-Empfehlungen im Vergleich zu und Nebenwirkungen.
2016 einen höheren Stellenwert. Unter
anderem gab es zwei wichtige Ände- JAK-Inhibitoren werden chemisch hergestellt und können oral eingenom-
rungen, welche für Patientinnen und men werden.
Patienten mit ungünstigen Prognosefak- Im 2020 veröffentlichten EULAR-Update werden JAK-Inhibitoren in der
toren gelten. Wenn im Falle einer unge- Indikation rheumatoide Arthritis Biologika gleichgestellt.
nügenden Zielerreichung unter einem
konventionell synthetischen DMARD Folgende Kontrollen müssen unter anderem vor der JAK-Therapie durchge-
(csDMARD) ein biologisches DMARD führt werden:
(bDMARD) oder ein zielgerichtetes • Ausschluss einer viralen Hepatitis sowie einer aktiven oder latenten
synthetisches DMARD (tsDMARD) da- Tuberkulose
zugegeben wird, wird nun keinem der • Ausschluss aktiver Infektionen
neuen Kombinationspartner Priorität • Ausschluss einer bestehenden Schwangerschaft
gegenüber dem jeweils anderen einge- • Kontrolle der absoluten Lymphozyten- und Neutrophilenzahl, des
räumt. Als zweite Neuerung wird nun die Hämoglobins und der Leberparameter
Zugabe eines bDMARD oder tsDMARD • Leitliniengerechte Überprüfung des Impfstatus
explizit empfohlen anstatt wie bisher nur
„erwogen“ und stützt daher die Kombi- Die einzelnen JAK-Inhibitoren unterscheiden sich durch die unterschiedli-
nationstherapie stärker, als dies zuvor der che Hemmung des JAK/STAT-Signalweges in ihren Nebenwirkungen.
Fall war. [17]
Wichtige potenzielle Nebenwirkungen sind:
Aktuell gibt es aber noch keine direkten • Infektionen
Vergleichsstudien zwischen den einzel- • thromboembolische Ereignisse
nen JAK-Inhibitoren. Die Zulassungsstu- • Blutbildveränderungen
dien belegen aber die Wirksamkeit im • Leberwerterhöhung
Vergleich zu Placebo, MTX (csDMARD) • Dyslipidämien
sowie Adalimumab (bDMARD) [5]. • gastrointestinale Perforationen (Tofacitinib und Baricitinib)
Insgesamt zeigen alle vier JAK-Inhi- • maligne Erkrankungen
bitoren, Tofacitinib (ORAL-Strategy), • Infertilität (Filgotinib)
Baricitinib (RA-BEAM), Upadacitinib
(SELECT-COMPARE) und Filgotinib Die JAK-Inhibitoren unterscheiden sich im Preis (Abbildung 9). Bitte ver-
(FINCH 1), die aktuell für die rheuma- wenden Sie bei der Verordnung von JAK-Inhibitoren das Ökotool.
toide Arthritis zugelassen sind in Kombi- TNFα-Blocker sind in der Indikation rheumatoide Arthritis mit Ausnahme
nation mit MTX, zu Adalimumab + MTX von Cimzia, Simponi kostengünstiger als JAK-Inhibitoren.
vergleichbare Ansprechraten. [9-12]9
Ökonomietabelle modellen ökonomisch gereiht. Die aktu- Rezeptiersoftware-Lösungen berück-
elle Reihung finden Sie auch im Ökotool sichtigt und monatlich aktualisiert.
In der unten angeführten Tabelle wer- des Dachverbandes der Sozialversiche- Aktuell ist die Gruppe der JAK-Inhibito-
den die in der EU für die Indikation RA rungsträger (www.erstattungskodex.at). ren auf Basis des Preisstandes Mai 2021
zugelassenen JAK-Inhibitoren auf Basis Seit dem 01.10.2020 werden Preismo- in der Indikation rheumatoide Arthritis
des Preisstandes Mai 2021 sowie unter delle im Ökotool und den auf Daten- teurer als die TNFα-Blocker (Ausnah-
Berücksichtigung von aktuellen Preis- basis des Dachverbandes beruhenden men: Cimzia und Simponi).
Ökonomietabelle zu JAK-Inhibitoren
Medikamente im EKO Wirkstoff Stärke Packungsgröße Dosierung Preisreihung
Jyseleca PM Filgotinib 200 mg 30 Stk. 1 x tägl.
Olumiant PM Baricitinib 4 mg 28 Stk. 1 x tägl.
Rinvoq PM Upadacitinib 15 mg 28 Stk. 1 x tägl.
Xeljanz PM Tofacitinib 5 mg 56 Stk. 2 x tägl. teurer
Abb. 9: Ökonomietabelle über die für die rheumatoide Arthritis zugelassenen JAK-Inhibitoren; Preisstand: 05/2021, Preismodell (PM)
Lecture Board: [6] Kerschbaumer A, Sepriano A, Smolen JS, et [15] Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for
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Priv.-Doz. Dr. Rudolf Puchner, MSc MBA rheumatoid arthritis: a systematic literature What can we learn from their use in rheu-
FA für Innere Medizin, Rheumatologie und research informing the 2019 update of the matoid arthritis, spondyloarthritis, systemic
Gastroenterologie EULAR recommendations for management lupus erythematosus, psoriasis, Crohn‘s
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