Japan Encephalitis Doz. Dr. Ursula Hollenstein Traveldoc, Wien - infektiologie.co.at
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Japan Encephalitis
Doz. Dr. Ursula Hollenstein
Traveldoc, Wien
Epidemiologie
• Weltweit wichtigste ARBO-Virus Encephalitis
• Bisher ausschließlich (*) in Asien (und Westpazifik) endemisch
• Transmission ist SEHR dynamisch, Auftreten üblicherweise epidemisch,
daher starke Fluktuation in den Schätzungen der Bedeutung der
Erkrankung
• 2 epidemiologische Muster
• In gemäßigtem Klima große Epidemien im Sommer
Nördliche Hälfte der koreanischen Halbinsel, Japan, China, Nepal, nördliches Indien
• In tropischen Regionen endemisch, mit sporadischen Fällen übers Jahr und einer
Häufung ab Beginn der Regenzeit
Südvietnam, Südthailand, Indonesien, Malaysien, Philippinen, Sri Lanka
Epidemiologie
• Weltweit wichtigste ARBO-Virus Encephalitis
• Bisher ausschließlich (*) in Asien (und Westpazifik) endemisch
• Transmission ist SEHR dynamisch, Auftreten üblicherweise epidemisch,
daher starke Fluktuation in den Schätzungen der Bedeutung der
Erkrankung
• 2 epidemiologische Muster
• In gemäßigtem Klima große Epidemien im Sommer
Nördliche Hälfte der koreanischen Halbinsel, Japan, China, Nepal, nördliches Indien
• In tropischen Regionen endemisch, mit sporadischen Fällen übers Jahr und einer
Häufung ab Beginn der Regenzeit
Südvietnam, Südthailand, Indonesien, Malaysien, Philippinen, Sri Lanka
Das Virus • Einzelstrang RNA Virus • Gehört zur Familie der Flaviviren • Japanische Encephalitis Serokomplex besteht aus 9 nah verwandten Flaviviren: Alfuy Virus, Cacipacore Virus, Japan Encephalitis Virus, Koutango Virus, Murray Valley Encephalitis Virus, Saint Louis Encephalitis Virus, Usutu Virus, West Nil Virus inkl. Kunjin Virus und Yaounde Virus. • Genetische Untersuchungen legen nahe, dass Virus im Malayischen Archipel entstanden ist (vor mehreren tausend Jahren) • 5 Genotypen, mit etwas unterschiedlicher geografischer Verbreitung, aber nicht so getrennt wie bei FSME
Turtle, L. & Solomon, T. (2018) Japanese encephalitis — the prospects for new treatments
Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2018.30
Ausbreitung in Asien
Land Erstbericht Inzidenz Trend Impfprogramm
Japan 1924
Übertragung • Übertragung durch Culex spezies, meist Culex tritaeniorhynchus • Die Spezies bevorzugt outdoor biting und ist vor allem abends und nachts sehr aktiv • In manchen Situationen ev. auch Aedes als Überträgerin möglich
Zoonose • Viele Tiere können infiziert sein, für die Epidemiologie der Erkrankung sind aber nur jene wichtig, die eine hohe Virämie bekommen: • Wasservögel (Reiher), aber auch Geflügel, Schweine • Schweine wichtiger Faktor für menschliche Infektionen, da hohe Virämie, meist nahe beim Menschen gehalten, viele Nachkommen à dauernder Nachschub neuer Wirte • Virämie beim Menschen niedrig und kurz – dead end host • Rinder auch nur geringe oder gar keine Virämie • Pferde und Ferkel (aber NICHT erwachsene Schweine) entwickeln Symptome, ähnlich wie Menschen
Geschichte • Erste klinische Beschreibung 1871 in Japan • 50 Jahre später erste große Epidemie mit >6000 Fällen • Historische Bezeichnung Japan B Encephalitis • Ursprünglich zur Abgrenzung der im Sommer auftretenden JE Epidemien von der winterliche Encephalitis lethargica ECONOMO • 1924 Isolation eines infektiösen Agens aus einem menschlichen Gehirn • Isolation des Virus in Japan 1935 und Beweis der kausalen Bedeutung durch Inokulation von Affenhirnen
Pathophysiologie • Anfänglich Viruspropagation am Ort des Stichs und in regionalen Lymphknoten • Dann Virämie mit entzündlichen Veränderungen in Herz, Lungen, Leber und retikuloendothelialem System. • Die meisten Infektionen werden vom Immunsystem geklärt bevor das Virus das ZNS befällt à subklinischer Verlauf • Überwindung der Blut-Hirnschranke, starke Vermehrung des Virus. Untergang von Neuronen durch direkte Viruswirkung, Immun- mediierte Schäden und Apoptose
Turtle, L. & Solomon, T. (2018) Japanese encephalitis — the prospects for new treatments
Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2018.30Pathophysiologie • Neuroinvasion durch Wachstum des Virus durch vaskuläre Endothelzellen • Große Gehirnareale betroffen: Thalamus, Basalganglien, Hirnstamm, Kleinhirn (v.a. Purkinjezellen des Kleinhirns), Hippocampus und Großhirnrinde • Schädigung von Neuronen • Verhindert die Entwicklung neuer Zellen aus neuralen Stammzellen. Diese Zellen haben wichtige Funktionen bei der Reparatur nach Schäden à Disruption von neuralem Stammzellwachstum propagiert Morbitität und Mortalität. • Außer Neuronen kann Virusreplikation auch in Astrozyten und Microgliazellen stattfinden, was in einer Störung der Blut-Hirn-Schranke resultieren kann
Verdachtsdiagnose Fälle Getestet JE IgM positiv
Japan Encephalitis 117 (4,2) 112 63 (56,3)
Virusencephalitis 914 (32,5) 709 49 (6,9)
Virusmeningitis 157 (5,6) 129 7 (5,4)
Virusmeningoencephalitis 123 (4,4) 105 9 (8,6)
Andere Encephalitis 645 (22,9( 544 49 (9,0)(
Meningokokkenmeningitis 13 (0,5) 12 0
Eitrige Meningitis 190 (6,7) 163 7 (4,3)
Zerebrospinale Meningitis 5 (0,2) 5 0
TB Meningitis 101 (3,6) 73 1 (1,4)
TB Meningoenzephalitis 26 (0,9) 19 0
Andere Meningitis 44 (1,6) 33 0
Andere Diagnose 466 (16,6) 378 27 (7,1)
Diagnose fehlt 14 (0,5) 12 1 (8,3)
GESAMT 2815 (100) 2294 213 (9,3)
150 nicht erkanntEpidemiologie • In Endemiegebieten: Vor allem eine Erkrankung von Kindern und jungen Erwachsenen • Inzidenz (Nordthailand) symptomatischer Fälle: 5-25 Jahre : 40 / 100 000, >35 Jahre: praktisch 0 • Bei Kindern
JE bei Reisenden • Da in endemischen Länder einen Erkrankung von Kindern à wenig bis keine Daten zum Vergleich des Schweregrads kindlicher und adulter Infektionen • Serokonversion bei Reisenden beschrieben, aber selten • Erkrankung noch seltener, Publikation Hatz JTM schätzt auf 1 Fall pro 5,4 Mio Asienreisen! • Aber SEHR unterschiedlich verteilt: Publikation aus Korea 1958 definiert das Risiko für Erkrankung (nicht nur Infektion) auf 3.7 per 1000 in einem 3-Monatszeitraum (US-Truppen)
Klinischer Verlauf
• Inkubationszeit 5-15 Tage
• Große Bandbreite von klinischen Verläufen
Encephalitis
Asymptomatisch Krampfanfälle
Tod
• Progressive Symptomentwicklung
Gastrointestinale Neurologische
Fieber
Symptome SymptomeJE klinisches Bild • Einige Tage unspezifische fieberhafte Erkrankung, uU. mit Schnupfen, Diarrhoe, Schüttelfrost, Myalgien, Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen • Dann Bewußtseinsveränderung, von milder Verwirrtheit, über Agitiertheit bis zum Koma, oft von Krampfanfällen begleitet, vor allem bei Kindern (bei bis zu 85% der klinisch symptomatischen Kinder) • Gelegentlich (v.a. ältere Kinder und Erwachsene) Verhaltensauffälligkeiten als einziges Präsentationssymptom (Fehldiagnosen Psychiatrie, „Kriegsneurose“) • Spontane Remission = abortive Encephalitis bei einigen Patienten
Outcome
• Mortalität in Gebieten MIT Intensivkapazitäten: 5-10%, OHNE >35%
• Ursachen: Aspiration, Krampfanfälle, ↑Hirndruck, Hypoglykämie
• Bei 30-50% der Überlebenden ausgeprägte neurologische Sequelae:
• 30% motorische Defizite (motorische Schwäche, cerebellare und
extrapyramidale Symptome)
• Beugedeformation der Arme, Hyperextension der Beine mit Spitzfuß
• 20% kognitive Defekte und Sprachstörungen
• 20% Krampfanfälle
• 50% aller als geheilt entlassenen PatientInnen hat Lernschwierigkeiten,
Verhaltensveränderungen und subtile neurologische Symptome
• 5 Jahre nach der akuten Symptomatik haben 75% der Patienten
niedrigere Scores in Standardtests als Kontrollpersonen.Fallberichte • ‘More than devastating’— patient experiences and neurological sequelae of Japanese encephalitis • Lance Turtle, Ava Easton, Sylviane Defres, Mark Ellul, Begona Bovill, Jim Hoyle, Agam Jung, Penny Lewthwaite and Tom Solomon • Journal of Travel Medicine, 2019, 1–7
Krampfanfälle • Häufig (85% der Kinder und 10% der Erwachsenen) • Bei Kindern manchmal einzelner Anfall mit rascher Erholung (Fehldiagnose als Fieberkrampf) • Generalisierte tonisch-klonische Anfälle häufiger als fokale motorische • Bei Kindern gelegentlich subtile motorische Anfälle (zucken eines Fingers, Auges, des Munds, Augenabweichung, vermehrter Speichelfluss, unregelmäßige Atmung), die leicht übersehen werden. • Multiple oder prolongierte Anfälle sind mit schlechter Prognose assoziiert
Schlaffe Lähmung • Neuere Arbeiten beschreiben auch schlaffe Lähmungen bei einem Subset der PatientInnen • Nach Prodromalsymptomen Auftreten der Lähmungen in einer oder mehr Extremitäten, bei normaler Bewußseinslage. Beine > Arme, meist symmetrisch • 1-2 Jahre später bei Follow-up immer noch Schwäche und geringe Muskelmasse der betroffenen Glieder. • Nervenleitgeschwindigkeit: reduzierte motorische Amplitude, EMG chronische partielle Denervierung à Vorderhorschädigung (auch histologisch verifiziert) • Auch bei 5-20% der komatösen JE PatientInnen werden schlaffe Lähmungen berichtet im MRT bestätigt sich die Vorderhornschädigung (abnorme Signalintensität in T2 gewichteten Bildern) • Assoziation mit Guillain-Barré Syndrom ebenfalls beschrieben
Fokale neurologische Zeichen • Abhängig von involvierter Region • Basalganglien: Parkinson-artige Symptome: Maskenartige starre Gesichtszüge, Tremor • Andere Bewegungsanomalien: Schmatzen, Zähneknirschen, Choreoathetose, Hemiballismus • Hirnnerven: Facialisparese, Ptose, abnorme Augenbewegungen • Vorderhorn des Rückenmarks: schlaffe Lähmung
Bildgebende Befunde • Läsionen beschrieben in den Basalganglien, Medulla, Pons, Cortex, Rückenmark, aber nur die thalamischen sind spezifisch • CT: hypodense Läsionen im Thalamus: 100% spezifisch in JE endemischen Gebieten, aber nur 23% sensitiv • NMR: hohe Signalintensität in T2 gewichteten Bildern im Thalamus, den Hemisphären und im Cerebellum (DD von Herpes simplex Encephalitis mit frontotemporalen Läsionen)
Photo T. Solomon; figure adapted with permission from Dung, N. M. et al. Dr. Sumer Sethi An evaluation of the usefulness of neuroimaging for the diagnosis of Japanese encephalitis. J. Neurol. 256, 2052–2060 (2009), Springer.
Case courtesy of Dr Pulkit Rangarh, Radiopaedia.org, rID: 55290
Axial fluid-attenuated inversion recovery magnetic resonance imaging of Japanese encephalitis. A case demonstrating typical MRI findings including bilateral hyperintensities in the (A) medial thalamus, (B) hippocampal tail, and (C) body. (D) Midbrain lesions involving the substantia nigra as well as hippocampal tail lesions are noted in another case. (E) A case showing extensive brain lesions. High-signal lesions involving the medial frontal cortex, insular cortex, caudate nucleus, basal ganglia, thalamus, and hippocampal tails are noted. (F) In addition, hyperintensities in the substantia nigra are seen.
Diagnose • Blut: erhöhte BSG, moderate Leukozytose, erniedrigtes Serumnatrium (SIADH) • 50% haben erhöhten Öffnungsdruck (hoher Druck – schlechte Prognose) • Liquor: moderate Pleozytose (100-1000 Zellen /mm3) mit Überwiegen der Lymphozyten (in der Frühphase auch vermehrt Granulozyten möglich), geringe Proteinerhöhung 50-200 mg/dl, normale Glucose • Beweisend sind JE-spezifische IgM im Liquor mittels ELISA (ab Tag 7 bei praktisch 100% der PatientInnen vorhanden) • Direkter Virusnachweis oder RNA-Nachweis aus Liquor möglich, aber seltener positiv • CAVE: wenn Liquor nicht verfügbar – Serum Ig nicht beweisend (in Endemiegebieten Koinzidenz möglich, zudem Kreuzreaktionen mit anderen Flaviviren häufig)
Therapie
Randomisierte Therapiestudien
Study Drug schedule tested No. of patients No. of patients with Intervention of
randomly confirmed Japanese benefit?
assigned to encephalitis
treatment
Dexamethasone 0.6 mg/kg followed by
Hoke et al. (1992)56 65 55 No
0.2 mg/kg every 6 h for 5 days
IFNα2a 106 U/m2 body surface area for
Solomon et al. (2003)59 112 87 No
7 days
Kumar et al. (2009)62 Ribavirin 10 mg/kg daily for 7 days 153 153 No
Rayamajhi et al. IVIG (ImmunoRel) 400 mg/kg daily for 5
22 13 No
(2015)45 days
Minocycline 5 mg/kg daily followed by
2.5 mg/kg daily (agePotentielle Therapiekandidaten
Compound Evidence and comments
Anti-JEV monoclonal AB 82% of mice protected, antibody given 5 days post-infection, when virus is detected in the brain
Rosmarinic acid 80% of mice protected by 25 mg/kg from day 1 post-infection
Minocycline 70% of mice protected at 90 mg/kg daily from 6 days post-infection
Arctigenin 100% of mice protected by 20 mg/kg daily from day 1 post-infection. no data in children
Pentoxifylline 100% of mice protected at >200 mg/kg daily given immediately after JEV infection
Fenofibrate 80% of mice protected by 100 mg/kg daily from day 4 pre-infection to day 9 post-infection
Nitazoxanide 100% of mice protected at 100 mg/kg daily from day 1 post-infection
Etanercept 80% survival with 100 μg etanercept (30% without) on days 3 and 5 post-infection
Ivermectin Inhibited JEV, yellow fever, dengue and West Nile virus replication
Niclosamide Inhibited JEV and ZIKA replication in vitro
Cilnidipine Inhibited JEV replication; no data in children
Eritoran TLR4 antagonist. Protects mice against influenza. TLR4knockout reduces Japanese encephalitis lethality
Tocilizumab Anti-IL-6 antibody: IL-6 levels in CSF correlate with mortality in Japanese encephalitis in humans
Natalizumab Anti-VLA4 antibody: protective in a mouse model of West Nile virus
PGL5001 JNK inhibitor: different compound protective in a mouse model of JEV
Turtle, L. & Solomon, T. (2018) Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2018.30Impfung
Description Type Virus strain Common name Country of origin, manufacturer
and/or developer
Early vaccines, no longer in use
Mouse brain Inactivated Nakayama BIKEN Japan, BIKEN
Mouse brain Inactivated Nakayama Green Cross Korea, Green Cross
Mouse brain Inactivated Beijing-1 NA Japan
Primary hamster kidney Inactivated P3 NA China
Currently available vaccines
Vero cell Inactivated P3 NA China
Primary hamster kidney Live attenuated SA14-14-2 CDJevax China, Chengdu Biological Products
Vero cell Inactivated Beijing-1 JEBIKV Japan, BIKEN
Vero cell Inactivated Beijing-1 ENCEVAC Japan, Kaketsuken
Vero cell Inactivated SA14-14-2 IXIARO, JESPECT Valneva
Vero cell Inactivated Kolar-821564XY JENVAC India, Bharat Biotech
Yellow fever 17D SA14-14-2
Live attenuated Imojev, Chimerivax JE Acambis, Sanofi Pasteur
recombinant vectored (envelope)Impfung
Description Type Virus strain Common name Country of origin, manufacturer
and/or developer
Early vaccines, no longer in use
Mouse brain Inactivated Nakayama BIKEN Japan, BIKEN
Mouse brain Inactivated Nakayama Green Cross Korea, Green Cross
Mouse brain Inactivated Beijing-1 NA Japan
Primary hamster kidney Inactivated P3 NA China
Currently available vaccines
Vero cell Inactivated P3 NA China
Primary hamster kidney Live attenuated SA14-14-2 CDJevax China, Chengdu Biological Products
Vero cell Inactivated Beijing-1 JEBIKV Japan, BIKEN
Vero cell Inactivated Beijing-1 ENCEVAC Japan, Kaketsuken
Vero cell Inactivated SA14-14-2 IXIARO, JESPECT Valneva
Vero cell Inactivated Kolar-821564XY JENVAC India, Bharat Biotech
Yellow fever 17D SA14-14-2
Live attenuated Imojev, Chimerivax JE Acambis, Sanofi Pasteur
recombinant vectored (envelope)Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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