18 2020 STIKO: Schutzimpfungen während COVID-19, Impfung gegen Japanische Enzephalitis - RKI
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aktuelle daten und informationen
zu infektionskrankheiten und public health
18 Epidemiologisches
2020 Bulletin
30. April 2020
STIKO: Schutzimpfungen während COVID-19,
Impfung gegen Japanische EnzephalitisEpidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 2
Inhalt
Stellungnahme der Ständigen Impfkommission: Durchführung von empfohlenen Schutzimpfungen
während der COVID-19-Pandemie 3
Gerade während einer Pandemie kommt allgemein gültigen Präventionsmaßnahmen zum Schutz der
Gesundheit große Bedeutung zu. Hierzu zählen vor allem die von der STIKO empfohlenen Impfungen. Die
Pandemie sollte keinesfalls zu zusätzlichen Impflücken führen, mit der Gefahr von Ausbrüchen impfpräven-
tabler Erkrankungen.
Wissenschaftliche Begründung für die Empfehlung zur Impfung gegen Japanische Enzephalitis
bei Reisen in Endemiegebiete und für Laborpersonal 5
Die STIKO empfiehlt die Impfung gegen Japanische Enzephalitis als Reiseimpfung für alle Reisenden bei
Aufenthalten in entsprechenden Verbreitungsgebieten unter bestimmten Bedingungen und als beruflich in-
dizierte Impfung für Laborpersonal, das gezielt mit vermehrungsfähigen Japanische-Enzephalitis-Virus-Wild-
typstämmen arbeitet. In Deutschland ist derzeit nur ein inaktivierter Ganzvirusimpfstoff zugelassen.
Erfassung der SARS-CoV-2-Testzahlen in Deutschland (Update vom 29.4.2020) 28
Im Rahmen der COVID-19-Pandemie spielt die Labordiagnostik zu SARS-CoV-2 eine entscheidende Rolle.
Daten zur Anzahl der durchgeführten Testungen zu SARS-CoV-2 sowie zur Anzahl der Personen mit den
jeweiligen Testergebnissen und den Testkapazitäten werden aktuell über verschiedene Netzwerke bzw. Um-
fragen erhoben. Es erfolgt ein Update gegenüber Ausgabe 17/2020.
Zur aktuellen Situation bei ARE/Influenza in der 17. Kalenderwoche 2020 29
Impressum
Herausgeber Allgmeine Hinweise/Nachdruck
Robert Koch-Institut Die Ausgaben ab 1996 stehen im Internet zur Verfügung:
Nordufer 20, 13353 Berlin www.rki.de/epidbull
Telefon 030 18754 – 0
Inhalte externer Beiträge spiegeln nicht notwendigerweise
Redaktion die Meinung des Robert Koch-Instituts wider.
Dr. med. Jamela Seedat
Telefon: 030 18754 – 23 24 Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons
E-Mail: SeedatJ@rki.de Namensnennung 4.0 International Lizenz.
Redaktionsassistenz:
Francesca Smolinski
Telefon: 030 18754 – 24 55 ISSN 2569-5266
E-Mail: EpiBull@rki.de
Claudia Paape, Judith Petschelt (Vertretung)
Das Robert Koch-Institut ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit.Epidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 3
Stellungnahme der Ständigen Impfkommission
Durchführung von empfohlenen Schutzimpfungen während
der COVID-19-Pandemie
Aktuell gilt die öffentliche Aufmerksamkeit der ▶▶ Sollte bei einer Kontaktperson eine SARS-Cov-2-
COVID-19-Pandemie und ihrer Bekämpfung. Viel Infektion nachgewiesen worden sein und diese
wird unternommen, um die SARS-CoV-2-Ausbrei- asymptomatisch verlaufen, sollten Impfungen
tung und damit Infektionen, Erkrankungen und frühestens 4 Wochen nach dem positiven
Todesfälle zu verhindern. Ziel ist es, das Gesund- PCR-Befund erfolgen.
heitssystem nicht zu überlasten und jederzeit eine
suffiziente Versorgung der Betroffenen zu gewähr-
leisten. Gerade während einer Pandemie kommt Priorisierung von Impfungen
allgemein gültigen Präventionsmaßnahmen zum ▶▶ Grundsätzlich können und sollten alle von der
Schutz der Gesundheit große Bedeutung zu. Hierzu STIKO empfohlenen Impfungen altersentspre-
zählen vor allem die von der Ständigen Impfkom- chend durchgeführt werden. Besonders die Grund
mission (STIKO) empfohlenen Impfungen. Die Pan immunisierung mit allen STIKO-empfohlenen
demie sollte keinesfalls zu zusätzlichen Impflücken Impfungen im ersten und zweiten Lebensjahr
führen, mit der Gefahr von Ausbrüchen impfprä- sollte unbedingt zeitgerecht begonnen werden
ventabler Erkrankungen. Folgende Aspekte gilt es (ab 8 Wochen) und möglichst rechtzeitig (mit 15
bei der Durchführung von Impfungen während der Monaten) beendet werden. Da die Kontaktredu
aktuellen Pandemie zu berücksichtigen: zierung zu den wichtigsten Maßnahmen der Be-
kämpfung der COVID-19-Pandemie gehört, kann
es sinnvoll sein, Auffrischimpfungen, die mit
Mögliche Interaktionen von Impfungen einem breiten Zeitfenster empfohlen sind, erst
und COVID-19 bei einem geringerem Pandemiegeschehen
▶▶ Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Aus durchzuführen.
einandersetzung des Immunsystems mit SARS-
CoV-2 durch eine in zeitlicher Nähe verabreichte ▶▶ Bei Personen im Alter ab 60 Jahren muss an die
Impfung negativ beeinflusst wird. altersbedingten Impfempfehlungen zum Schutz
vor Pneumokokken, Herpes zoster und die jähr-
▶▶ Anstehende Routineimpfungen entsprechend liche Influenza-Impfung gedacht werden.
den STIKO-Empfehlungen sollen grundsätzlich
nur bei akuten, schweren Erkrankungen verscho ▶▶ Besonders wichtig ist der Impfschutz bei Immun
ben werden. supprimierten oder Personen mit anderen ge-
sundheitlichen Risikofaktoren. Bitte überprüfen
▶▶ Impfungen bei COVID-19-Patienten sollen erst Sie den Impfstatus für empfohlene Indikations-
nach vollständiger Genesung und frühestens impfungen (s. Tab. 2 in den STIKO-Empfeh
4 Wochen nach dem letzten positiven PCR- lungen). Detaillierte Anwendungshinweise der
Befund erfolgen. STIKO für Impfungen von Patienten mit Im-
mundefizienz bzw. Immunsuppression sind
▶▶ Impfungen von Kontaktpersonen können bei unter folgendem Link verfügbar: www.rki.de/
Symptomfreiheit 14 Tage nach dem letzten immundefizienz.
potenziell infektiösen Kontakt erfolgen.Epidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 4
Organisation der Praxisabläufe ▶▶ Nutzen Sie bitte jeden Patientenkontakt, um den
▶▶ Es sollten Praxisabläufe gewährleistet sein, durch Impfstatus zu überprüfen und holen Sie gegebe-
die die Möglichkeit einer Ansteckung mit SARS- nenfalls versäumte Impfungen nach.
CoV-2 während des Impftermins soweit wie
überhaupt möglich ausgeschlossen wird. ▶▶ Kann ein verabredeter Impftermin nicht einge-
halten werden, weil der Impfstoff nicht verfügbar
▶▶ Es gibt verschiedene Möglichkeiten, das Infek ist, informieren Sie bitte den Patienten rechtzeitig.
tionsrisiko in der Praxis zu vermindern. Diese
richten sich natürlich auch nach den räumlichen ▶▶ Um die Zahl der Impftermine gering zu halten,
Gegebenheiten und den Patienten der Praxis. ist es möglich, mehr als zwei Impfungen an ei-
nem Termin zu verabreichen.
▶▶ Beispielsweise können gesonderte Impfsprech
stunden eingerichtet werden. Impftermine
▶▶ Erinnerungssysteme können dabei helfen,
sollten so organisiert werden, dass die Patien-
Patienten, deren Eltern oder Sorgeberechtigte
ten und deren Begleitpersonen möglichst
bzw. Angehörige aktiv an fällige oder versäumte
keine Wartezeit haben.
Impfungen zu erinnern und zur Vereinbarung
▶▶ In der kinder- und jugendärztlichen Versor- von Impfterminen zu ermuntern.
gung können gesonderte Sprechzeiten für Früh
erkennungsuntersuchungen und Impfungen ▶▶ Die STIKO gibt altersabhängige Empfehlungen
von infektfreien Kindern und Jugendlichen zur Verabreichung von Nachholimpfungen
geplant werden. Zu den Kinder- und Säug- (s. Tabellen 9 A–E im Kapitel 6.10 der STIKO-
lingsimpfungen sollten möglichst keine Ge- Empfehlungen: www.rki.de/stiko-empfehlungen).
schwisterkinder mitgebracht werden.
▶▶ Bei der Vereinbarung der Impftermine soll dar-
auf hingewiesen werden, dass diese ggf. verscho-
ben werden müssen, falls der Patient oder die
Begleitperson Erkältungssymptome hat.
Autorinnen und Autoren Vorgeschlagene Zitierweise
Ständige Impfkommission (STIKO) beim Ständige Impfkommission beim RKI: Stellungnahme
Robert Koch-Institut der Ständigen Impfkommission: Durchführung von
empfohlenen Schutzimpfungen während der
Korrespondenz: STIKO-Geschaeftsstelle@rki.de COVID-19-Pandemie
Epid Bull 2020;18:3 –4 | DOI 10.25646/6858Epidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 5
Wissenschaftliche Begründung für die Empfehlung zur
Impfung gegen Japanische Enzephalitis bei Reisen in
Endemiegebiete und für Laborpersonal
Die Ständige Impfkommission (STIKO) hat auf ihrer oder im Abstand von 1 Woche (Schnellschema: d 0
95. Sitzung am 4. März 2020 die Empfehlung der und d 7, zugelassen für die Anwendung von 18 – 65
Impfung gegen Japanische Enzephalitis bei Reisen Jahren). Bei Kindern im Alter von 2 Monaten bis 3
in Endemiegebiete und für Laborpersonal beschlos- Jahren sind 2 Dosen à 3 µg/0,25 ml im Abstand von
sen. Hierzu erfolgten Diskussionen auf mehreren 4 Wochen erforderlich. Ab dem 3. Lebensjahr erhal-
Sitzungen, wobei auch Stellungnahmen des Gemein- ten Kinder bei jeder Impfung die Erwachsenendo-
samen Bundesausschusses (G-BA), der obersten Ge- sis, können jedoch nicht nach dem Schnellschema
sundheitsbehörden der Bundesländer sowie betroffe- geimpft werden. Eine dritte Dosis (erste Auf-
ner Fachgesellschaften Berücksichtigung fanden. frischimpfung) sollte bei einem fortgesetzten oder
wiederholten Expositionsrisiko 12 – 24 Monate nach
der Grundimmunisierung gegeben werden. Auch
Empfehlung bei einer späteren Impfindikation (> 24 Monate
Die STIKO empfiehlt die Impfung gegen Japani- nach Grundimmunisierung) ist von einem ausrei-
sche Enzephalitis (JE) als Reiseimpfung (R) für alle chenden Impfschutz nach einmaliger Auffrischimp-
Reisenden bei Aufenthalten in den unten genann- fung auszugehen. Bei fortbestehender Indikation
ten Verbreitungsgebieten (fortlaufend Endemie- zur Impfung wird die Verabreichung der zweiten
gebiete genannt) unter bestimmten Bedingungen Auffrischimpfung 10 Jahre nach der ersten Auf-
und als beruflich indizierte Impfung (B) für Labor- frischimpfung empfohlen. Ziel der Impfung ist die
personal, das gezielt mit vermehrungsfähigen Japa- Verhinderung von schweren Erkrankungen und
nische-Enzephalitis-Virus-(JEV-)Wildtypstämmen Tod aufgrund einer JEV-Infektion bei Aufenthalten
arbeitet. In Deutschland ist derzeit nur ein inakti- in Endemiegebieten oder bei Arbeit mit vermeh-
vierter Ganzvirusimpfstoff zugelassen, der den rungsfähigen JEV-Wildtypstämmen.
Stamm SA14-14-2 (Genotyp III) enthält, und unter
dem Namen IXIARO vertrieben wird. Die Grund- Ergänzende Abbildungen und Tabellen zu diesem
immunisierung mit diesem Impfstoff besteht bei Dokument finden Sie im Anhang unter:
Erwachsenen aus 2 Dosen à 6 µg/0,5 ml im Abstand www.rki.de/JE_18_20
von 4 Wochen (klassisches Schema: d 0 und d 28)
Auszug aus Tabelle 2 der STIKO-Empfehlungen – Japanische Enzephalitis
Impfung Kate- Indikation Anmerkungen
gegen gorie (Packungsbeilage/Fachinformation beachten)
Japanische R Aufenthalte in Endemiegebieten (Südost-Asien, Grundimmunisierung mit 2 Dosen gemäß Fachin-
Enzephalitis weite Teile von Indien, Korea, Japan, China, formation; eine Auffrischungsdosis vor erneuter
West-Pazifik, Nordaustralien) während der Übertra- Exposition, frühestens 12 Monate nach der Grundi-
gungszeit, insbesondere bei: mmunisierung
• Reisen in aktuelle Ausbruchsgebiete
• Langzeitaufenthalt (> 4 Wochen)
• wiederholten Kurzzeitaufenthalten
• voraussehbarem Aufenthalt in der Nähe von
Reisfeldern und Schweinezucht (nicht auf länd-
liche Gebiete begrenzt)
B Laborpersonal, das gezielt mit vermehrungsfähigen
JEV-Wildtypstämmen arbeitetEpidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 6
Wissenschaftliche Begründung geführt, wobei die gesamte bis zum 31. August 2019
verfügbare Literatur berücksichtigt wurde.63
1. Einleitung
Die Japanische Enzephalitis (JE) ist eine Viruser-
krankung, die durch vornehmlich nachtaktive 2. Erreger und Übertragung
Stechmücken übertragen wird. Sie ist endemisch in Das JEV gehört wie das Gelbfiebervirus (YFV), das
vielen Ländern Asiens, dem West-Pazifik und im Denguevirus (DENV), das West-Nil-Virus (WNV), das
nördlichen Australien. Es wird geschätzt, dass in Zika-Virus (ZIKV) und das Tick-Borne-Encephali-
den Endemiegebieten jährlich etwa 67.900 sympto- tis-Virus (TBEV) zur Familie der Flaviviridae; das
matische Fälle von JE auftreten (Gesamtinzidenz 1,8 Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (FSMEV)
pro 100.000 Einwohner), wobei schätzungsweise gehört zur Gruppe der TBEV. Das JEV ist ein behüll-
nur ca. 10 % der tatsächlich aufgetretenen sympto- tes Virus mit einem Durchmesser von ca. 50 nm und
matischen Fälle der Weltgesundheitsorganisation enthält einzelsträngige RNA mit positiver Polarität
(WHO) übermittelt werden.1 (+ssRNA) bei einer Genomgröße von ca. 11 kB und
nur geringfügigen Längenunterschieden zwischen
Die meisten Infektionen mit dem JE-Virus (JEV) den Genotypen. Es sind 5 verschiedene Genotypen be-
verlaufen bei der lokalen Bevölkerung in den En- kannt, von denen Genotyp I und III epidemiologisch
demiegebieten asymptomatisch. Von den Patien- relevant sind.4 Genotyp IV wurde in Indonesien und
ten, die eine Symptomatik entwickeln, erkranken Malaysia isoliert.5 Genotyp V wurde bislang nur sehr
wiederum die meisten an einer milden Form selten nachgewiesen;6 er gilt als der älteste der Geno-
(grippeähnliche Symptome) und nur ca. einer von typen, der sich von seinem Ursprungsgebiet in der
250 symptomatischen Patienten erkrankt schwer Region Indonesien-Malaysia aus in die heute bekann-
(neurologische Symptomatik).2 Bei schwerem ten Endemiegebiete verbreitet und dabei genetisch
Verlauf stirbt ca. 1/3 der Patienten und bei verändert hat.7 Alle Genotypen gehören zum gleichen
30 – 50 % der Überlebenden persistieren psychia- Serotyp und ihre Virulenz ist vergleichbar.8 Die Impf-
trisch-neurologische Schäden.2 stoffe der neuesten Generation richten sich gegen
den Genotyp III. Neuere Daten zeigen allerdings,
Reisende können sich bei Aufenthalten in Endemie- dass in mehreren Regionen Genotyp I den Genotyp
gebieten infizieren. In der Literatur findet sich keine III ersetzt hat.9-12 Diese Problematik wird in 7.2.2.1.
einheitliche Risikoberechnung für Reisende. Dem ausführlich diskutiert.
insgesamt niedrigen Risiko für den Einzelnen steht
der möglicherweise schwere Verlauf der Erkran- Wat- und Zugvögel sind natürliche Wirte und Träger
kung gegenüber. des JEV. Durch saisonale Wanderung verbreiten sie
das JEV zwischen tropischen, subtropischen und
Aufgrund der Verfügbarkeit eines gut verträglichen gemäßigten Klimazonen. Wilde und domestizierte
und wirksamen Impfstoffs in Deutschland hat sich Schweine spielen als Träger und Amplifikatoren
die STIKO eingehend mit der Risiko-Nutzen-Bewer- eine besondere Rolle in der Infektionskette, da sie
tung dieses Impfstoffs (IXIARO) beschäftigt. Der auch ohne Vektoren das Virus untereinander über-
Totimpfstoff ist bereits seit 2009 als einziger Impf- tragen können. Auch aus Fledermäusen konnte be-
stoff in Deutschland für Erwachsene und seit 2013 für reits das JEV isoliert werden. Ihre Rolle bei der
Kinder > 2 Monate zugelassen. In den letzten Jahren Übertragung ist allerdings noch nicht geklärt.13
sind zusätzlich Studien zur Langzeitimmunogenität
erschienen, die einen Anhaltspunkt für den optima- Die Übertragung des JEV zwischen den Spezies fin-
len Zeitpunkt der Auffrischimpfung liefern können. det saisonabhängig in den Endemiegebieten über
Die STIKO hat die Bewertung nach ihrer Standard- eine Vielzahl von Stechmücken-Spezies statt, wobei
vorgehensweise (SOP) vorgenommen 3 und in diesem Culex-Mücken der Culex vishnui-Gruppe, insb. Culex
Rahmen einen systematischen Review zur Immuno- tritaeniorhynchus, die kompetentesten Vektoren sind.14
genität und Sicherheit des Impfstoffs IXIARO durch- Culex-Mücken brüten in Reisfeldern und stechen
hauptsächlich kurz nach Sonnenuntergang und nachEpidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 7
Mitternacht. Eine Übertragung am Tag ist nicht aus- wie bilaterale, nicht selten hämorrhagische Läsio-
geschlossen.15-17 Der Mensch ist nicht nur ein Fehl-, nen im Thalamus.26
sondern auch ein Blindwirt, der epidemiologisch kei-
ne Rolle spielt. Die Virämie reicht üblicherweise nicht Ungefähr 30 % der Patienten mit schwerer JEV-
aus, um Mücken zu infizieren und zu einer Übertra- Infektion sterben und die Hälfte der Überlebenden
gung auf andere empfängliche Wirte beizutragen.18,19 leidet an persistierenden neurologischen Defiziten.
Dazu gehören schwere motorische Defizite (ca.
Eine Übertragung von Mensch zu Mensch über 30 % der Überlebenden), kognitive und sprachliche
Bluttransfusionen ist prinzipiell möglich.20 Defizite (ca. 20 %) oder rezidivierende Krampfanfälle
(ca. 20 %).27 Eine wirksame spezifische Therapie ge-
In Europa gibt es bisher keine autochthonen Infek- gen die Infektion mit JEV ist bisher nicht verfüg-
tionen trotz des eventuellen Vorkommens einzelner bar.28 Im Falle einer Rekonvaleszenz kann diese Wo-
für die Übertragung notwendiger Faktoren (wie z. B. chen bis zu mehreren Monaten andauern und ein-
stehende Gewässer, Culex-Arten oder anderer Vek- hergehen mit Konzentrationsschwäche, rascher Er-
toren,21 Schweinezucht). müdbarkeit, Persönlichkeitsveränderungen und
z. B. einem Tremor.29 Nach einer durchgemachten
Bei der Laborarbeit mit vermehrungsfähigen Infektion sind lebenslang Antikörper nachweisbar.18
JEV-Wildtypstämmen kann es ebenfalls zu einer Es ist allerdings nicht gesichert, ob diese einen
Übertragung kommen. lebenslangen Schutz vermitteln.
3. Krankheitsbild 4. Risikofaktoren für eine Infektion und
Infektionen mit dem JEV sind in der Region einen schweren Krankheitsverlauf
Asien-Pazifik die Hauptursache für Enzephalitiden Die Möglichkeit für eine Infektion des Reisenden ist
beim Menschen.19 Nach dem Stich einer infizierten in tropischen Gebieten aufgrund des Vorhanden-
Mücke und einer Inkubationszeit von 5 – 15 Tagen seins von Vektor und natürlichen Wirten zwar ganz-
kommt es zu einer plötzlich auftretenden fieberhaf- jährig gegeben, jedoch steigt das Risiko während
ten Erkrankung, zu der auch Symptome wie Kopf- der Regenzeit.30 Während bislang das Risiko einer
schmerzen, Schnupfen, Husten, Übelkeit, Erbre- Infektion auf ländliche Gebiete begrenzt galt, zei-
chen und Durchfall gehören können.22 Ein kleiner gen zahlreiche Studien aus Endemieländern, dass
Teil dieser symptomatisch erkrankten Patienten sich die Verbreitung auf periurbane und urbane
kann im Rahmen einer Mitbeteiligung des zentra- Gebiete ausgebreitet hat.31-34 Entscheidend für eine
len Nervensystems neurologische Symptome entwi- Übertragung ist das Vorhandensein von Reservoir-
ckeln: Meningismus, Verwirrtheit, Verhaltensän- wirten (Schweinezucht) und Brutstätten von Vekto-
derungen, Lähmungen, parkinsonähnliche Sympto- ren (Reisfelder). Bei erhöhter Exposition zum Vek-
me, Krampfanfälle oder Bewusstseinsstörungen.22,23 tor steigt das Infektionsrisiko und deshalb sind wei-
Ebenfalls häufig sind Hirnstammschädigungen.18 tere Risikofaktoren für eine JEV-Infektion der Auf-
enthalt im Freien, kein Auftragen von Repellents
Der diagnostische Nachweis des Virus ist durch mo- oder keine Benutzung von Mückennetzen. Außer-
lekularbiologische Methoden möglich. Der Antikör- dem erhöhen fehlende JEV-spezifische Antikörper
pernachweis im Serum oder Liquor kann durch ver- (bei Menschen, die weder die Infektion durchge-
schiedene Verfahren erfolgen, ist aber teilweise macht haben noch geimpft sind) das Risiko einer
durch kreuzreagierende Flavivirusantikörper er- symptomatischen Infektion.18,30,35 Bei Laborpersonal
schwert. JEV-Antikörper können spezifisch mittels gilt die Exposition gegenüber vermehrungsfähigen
IgM-capture-ELISA und Plaque-Neutralisationstests JEV-Wildtypstämmen als Risikofaktor.
nachgewiesen werden.24
Es ist bisher nicht bekannt, welche Faktoren dazu
In der MRT finden sich bei Infektion mit Arboviren führen, dass der überwiegende Teil der infizierten
oft ein asymmetrischer Stammganglienbefall 25 so- Menschen keine Erkrankung und nur eine Minder-Epidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 8
Abb. 1 | Geografische Ausbreitung des Japanische Enzephalitis Virus 2019*
*
Quelle: Robert Koch-Institut, adaptiert nach CDC, 2019 24
heit einen schweren Krankheitsverlauf entwickelt. dehnt.44-46 Kürzlich wurde ein erster autochthoner Fall
Grundsätzlich gehören zu den Risikofaktoren für in Afrika (Angola) registriert.47 Des Weiteren konnte
einen schweren Krankheitsverlauf verschiedene das Virus aus Culex pipiens Stechmücken sowie aus
Wirtsfaktoren wie z. B. höheres Alter,35,36 Schwan- Knochenmarkszellen von Vögeln in Italien isoliert
gerschaft 37,38 und fehlende Immunität (JE-naiv), werden.48 Es erscheint demnach möglich, dass sich
auch gegen andere Flaviviren, wie z. B. dem Den- das JEV sogar noch weiter auf andere Kontinente aus-
guevirus.36,39,40 Infektionen und Erkrankungen kom- breiten könnte.19 JEV-Infektionen wurden früher
men deutlich häufiger im Kindesalter vor, während nicht in Gebieten beobachtet, die 1.200 m oder höher
das Risiko für eine neuroinvasive schwere JEV- liegen. Neuere Studien zeigten jedoch, dass es dem
Erkrankung mit dem Alter steigt. Das Vorhanden- Virus auch in großen Höhen wie zum Beispiel in
sein zerebraler Läsionen bei einer Infektion mit Tibet (2.900 m) gelingt, zwischen Moskitos und Ver-
dem Schweinebandwurm zählt in Endemieländern tebraten zu zirkulieren.49
als weiterer Risikofaktor für einen schweren Ver-
lauf.41 Bei tödlich verlaufenden JE-Fällen wurde in Durch das Zusammenspiel von Vektoren, Wirten,
einer Studie in Indien eine erhöhte Prävalenz von Umwelt und Wetter kommen humane Infektionen
zerebraler Zystizerkose beobachtet.42 insbesondere in Gegenden bzw. Zeiten mit hoher
Vektordichte, stehenden Gewässern und Schweine-
zucht vor.50 Während früher die Erkrankung fast
5. Epidemiologie ausschließlich mit einem Infektionsrisiko im länd-
5.1. Epidemiologie in Endemieländern lichen Raum assoziiert war, wurde durch die Zunah-
Abbildung 1 zeigt die geografische Verbreitung des me an Schweinezucht sowie die rasche Größenzu-
JEV. Betroffen sind fast alle Länder Südost-Asiens so- nahme von Städten in vielen asiatischen Ländern
wie weite Teile von Indien, Korea, Japan und China. ein erhöhtes Risiko in periurbanen oder urbanen
Mehr als 3 Milliarden Menschen leben in Endemie- Gebieten festgestellt.31-34 Abhängig von der geografi-
oder Epidemiegebieten und haben damit ein perma- schen Lage findet die Übertragung in den Tropen
nentes oder sporadisches Infektionsrisiko.43 In den ganzjährig und in den subtropischen und gemäßig-
letzten Jahrzehnten hat sich die JEV-Aktivität bis nach ten Klimazonen saisonal statt.51
Nord-Australien (Torres Strait, Queensland) ausge-Epidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 9
Die Jahreszeit mit den höchsten JEV-Inzidenzen ist Da der Mensch ein Fehl- und ein Blindwirt ist, wird
von Region zu Region unterschiedlich: In den ge- die Präsenz des Virus im Tierreservoir durch humane
mäßigten Klimazonen von Japan und Korea liegt sie Impfprogramme nicht wesentlich beeinflusst. Das
zwischen Mai und September, in Thailand, Kambod- bedeutet auch, dass das JEV-Infektionsrisiko für
scha und Vietnam zwischen April und Oktober, in nicht-immune Personen (inklusive Reisende) durch
Nepal und Nord-Indien zwischen September und das Vorhandensein eines nationalen Impfprogramms
Dezember.18 in einer endemischen Region nicht beeinflusst wird.
Die Inzidenz von JEV-Infektionen und JEV- Vor Implementierung eines Impfprogramms lag
Enzephalitiden ist in den einzelnen Endemiegebie- die altersspezifische Inzidenz von JEV-Erkrankun-
ten sehr unterschiedlich. Da die Surveillance der gen in Thailand zwischen 8 – 11/100.000 für Kinder
Erkrankung in vielen Ländern nicht gut etabliert ist unter 4 Jahren, 7 – 10/100.000 für Kinder im Alter
und auch die Labordiagnostik eine Herausforde- von 5 – 9 Jahren, 5 – 9/100.000 für Kinder im Alter
rung darstellt, kann die tatsächliche Krankheitslast von 10 – 14 Jahren und unter 2/100.000 für Erwach-
nicht sicher eingeschätzt werden.43 Es ist davon aus- sene.18 Die Seroprävalenz für die JE steigt mit dem
zugehen, dass nur etwa 10 % der in den JEV-ende- Alter und liegt zum Beispiel bei den 13- bis 14-Jähri-
mischen Ländern auftretenden Erkrankungen der gen in Indonesien, Vietnam und den Philippinen
WHO gemeldet werden.1 bei > 70 %.32 Diese Altersverteilung beruht vermut-
lich auf immunologischen Aspekten, möglicherweise
In einer Übersichtsarbeit wurden 12 geeignete Stu- auch auf einer Kreuzprotektivität durch anti-
dien ausgewertet, die 7 von 10 Inzidenzgruppen in DENV Antikörper, die einen Einfluss auf die Schwere
24 JEV-endemischen Ländern repräsentieren (Stu- von JEV-Infektionen haben können.39,40 Zu betonen
dienzeitraum 1985 – 2008).1 Die geschätzten jährli- ist, dass es sich bei diesen Inzidenzen um die Erkran-
chen Inzidenzraten zwischen den einzelnen Ende- kungshäufigkeit handelt. Der überwiegende Anteil
mieländern variieren stark, wobei die Spannbreite von Infektionen mit dem Virus verläuft jedoch asym-
von 0,003/100.000 Einwohnern in Japan bis zu ptomatisch und es findet nur eine Antikörper-Sero-
25,6/100.000 in Thailand reicht. Ca. 67.900 Fälle konversion statt. In einer Studie in Nord-Thailand
traten dabei im Studienzeitraum im Jahresdurch- wurde ein Verhältnis von symptomatischer zu asym-
schnitt auf (Gesamt-Inzidenz 1,8 pro 100.000/Jahr). ptomatischer Infektion von 1:300 beobachtet.53
Ungefähr 33.900 (50 %) dieser Fälle traten in Fest-
landchina auf und ca. 51.000 (75 %) bei Kindern im
Alter von 0 – 14 Jahren (Inzidenz: 5,4 pro 100.000). 5.2. Epidemiologische Daten zu Reisenden
Geschätzte 55.000 Fälle (81 %) traten in Gebieten Während in den Endemiegebieten ca. 75 % der
auf, in denen Impfprogramme bereits gut etabliert JE-Fälle bei Kindern ≤ 14 Jahren festgestellt werden 1
oder in Entwicklung sind, während ca. 12.900 (19 %) und daher in der frühen Erwachsenenzeit nahezu
der Fälle in Gebieten festgestellt wurden, in denen mi- bei allen eine natürliche Immunität besteht, geht
nimale oder keine Impfprogramme etabliert waren.1 man davon aus, dass diese fehlende Immunisie-
Dies verdeutlicht, dass die Durchführung der beste- rung durch frühere Infektion(en) bei erwachsenen
henden Impfprogramme noch weiter verbessert wer- Reisenden zu einem erhöhten Risiko im Vergleich
den muss, um die Krankheitslast in den am stärksten zur lokalen Bevölkerung gleichen Alters für eine
betroffenen Ländern wirkungsvoll zu senken. symptomatische Erkrankung beiträgt. Unter immu-
nologisch JEV-naiven amerikanischen Soldaten in
In einer Analyse für 14 Länder mit endemischer JE Korea entwickelte zum Beispiel einer von 25 infi-
wurde für die Jahre 2007 – 2021 geschätzt, dass zierten Erwachsenen eine symptomatische Erkran-
durch Impfkampagnen und Routineimpfungen die kung.54 Außerdem verläuft unabhängig davon, ob
Anzahl der Erkrankungen um 193.676 Fälle, 43.446 man im Endemiegebiet dauerhaft oder nur kurzzei-
Tote, 77.470 Fälle mit bleibenden Schäden, 6.622.932 tig exponiert war, die Erkrankung im Alter schwer-
disability-adjusted life years (DALYS) sinken würde.52 wiegender. Das Durchschnittsalter der Reisenden
liegt bei > 50 Jahren.35,36 Die Angaben zum JEV-Epidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 10
Referenz/Literaturangabe JEV-Erkrankungsrisiko Bemerkungen
CDC Yellow Book, 2019 24
6 – 11/10.000/Jahr für Langzeitreisende und Aus- Annahme, dass das Risiko dem Risiko von Kindern in
wanderer; sonst < 1/1 Mio. im Durchschnitt Endemiegebieten entspricht
Halstead, Plotkin 2018 55 1/50.000 – 1/200.000 pro Woche Extrapoliert von jährl. Inzidenzraten der päd. Bev. im
Endemiegebiet während Transmissionszeit: 0,1-2/10.000
Buhl et al., 2009 35 Minimale Ereignisrate pro Reise: ca. 1/400.000 Hochgerechnet von 14-Jahres-Beobachtungsperiode bei
Reisen auch außerhalb der Regenzeit, schwedischen Reisenden (die Hälfte der Reisenden hatte einen
unabhängig von Art oder Dauer der Reise Aufenthalt im Endemiegebiet von < 4 Wochen)
Hatz et al., 2009 56 1,3/Jahr/7,1 Millionen Reisen Hochrechnung aus 40 weltweit gemeldeten Fällen zwischen 1972
(bei 17 Mio. europäischen Reisenden) und 2008 und Daten von Reisenden aus UK und der Schweiz
Lehtinen et al., 2008 57 1/257.000/Reisen Hochrechnung nach Beobachtungszeitraum von 5 Jahren und
(durchschnittlich 1 – 2 Wochen) Anzahl finnischer Reisender nach Thailand
CDC Yellow Book, 1993 58 1/5.000/Woche – 1/200.000/Woche Extrapoliert von jährl. Inzidenzraten der gesamten Bev. im
Endemiegebiet während Transmissionszeit: 10/10.000
Tab. 1 | Schätzungen des JEV-Erkrankungsrisikos bei Reisenden
Erkrankungsrisiko für Reisende schwanken in der belle 1 genannten Zahlen wahrscheinlich eine Un-
Literatur beträchtlich und sind untereinander terschätzung dar. Umso wichtiger ist es, alle Fakto-
schwer vergleichbar aufgrund verschiedener Mess- ren einer Impfindikation zu berücksichtigen, um
verfahren (Extrapolation auf der Basis von im Vorfeld diejenigen Reisenden zu identifizieren,
Inzidenzraten der lokalen Bevölkerung, Hochrech- die von einer Impfung profitieren.
nung nach Anzahl gemeldeter und sicher diagnos-
tizierter Fälle bei Reisenden in verschiedenen Zeit- Faktoren, die einen Einfluss speziell auf das Infek-
räumen, Erkrankungsfälle pro 10.000/Woche, Er- tionsrisiko von Reisenden haben, sind das Ziel, der
krankungsfälle pro Reise ohne Zeitangabe oder pro Zeitpunkt, die Dauer und die Art der Reise, das in-
Million Reisende, Berechnung für Reisende im dividuelle Risikoverhalten (Aufenthalt in Endemie-
ländlichen Bereich während der JE-Saison; s. Tab. 1). gebieten, Exposition durch Aktivitäten im Freien
Die Gesamtinzidenz für eine symptomatische JE oder mangelnder Mückenschutz) und der Serosta-
für Menschen, die nicht aus Endemiegebieten stam- tus in Bezug auf Flaviviren. Generell kann man da-
men und nach Asien reisen, wurde 1993 von den von ausgehen, dass aufgrund der Kumulation der
US-amerikanischen Centers for Disease Control and Expositionszeit Langzeitreisende ein höheres Risiko
Prevention (US-CDC) auf < 1 pro 1 Million Reisende für eine JEV-Infektion haben als Kurzzeitreisende,
geschätzt. Allerdings muss einschränkend festge- das Risiko in der Regenzeit aufgrund erhöhter Vek-
stellt werden, dass vermutlich Kurzzeitreisende in tordichte größer ist, Infektionen dort gehäuft auftre-
urbane Gegenden mit niedrigerem Infektionsrisiko ten, wo Wirt und Vektor vorkommen (auch in peri-
zum größten Teil des Nenners beigetragen haben.22 urbanen oder urbanen Gebieten, wenn sie in der
Es ist davon auszugehen, dass Auswanderer und Nähe von Schweinezucht und Reisfeldern liegen),
Reisende, die sich eine längere Zeit (> 4 Wochen) in wenn kein adäquater Mückenschutz erfolgt.35 Aller-
Gegenden mit andauernder Transmission aufhal- dings konnte in einer Fallserie von 21 reiseassoziier-
ten, vermutlich ein ähnlich hohes Risiko haben wie ten JEV-Fällen in den Jahren 1992 – 2008 gezeigt
die empfängliche pädiatrische Population im Ende- werden, dass mehr als die Hälfte der Fälle Kurzzeit-
miegebiet (6 – 11 Fälle/100.000 Kinder pro Jahr 24 reisende betraf (d. h. Aufenthalt im Endemiegebiet
bzw. 0,1 – 2 Fälle/10.000/Jahr 55). < 1 Monat), mehrere Reisende sich außerhalb der
Regenzeit infiziert haben und kein Fall durch einen
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Ausbruch bedingt war.35 Von diesen 21 Fällen hatten
Erkrankungsrisiko für Reisende insgesamt sehr 13 Reisende einen schwerwiegenden Verlauf (dauer-
niedrig ist. Da JEV-Infektionen in den meisten Fäl- hafte neurologische Folgeschäden oder Tod). Auch
len asymptomatisch verlaufen und nicht alle Ärzte bei einigen in den letzten Jahren beschriebenen Im-
in Europa differentialdiagnostisch eine JE-Erkran- portfällen nach Deutschland handelte es sich um
kung in Betracht ziehen, stellen die in Text und Ta-Epidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 11
zum Teil kürzere touristische Aufenthalte in Ost- lichkeitsreaktionen (17/10.000 Geimpften).61 Beide
bzw. Südostasien.59,60 Impfstoffe waren zwar über Importapotheken verfüg-
bar, aber in Deutschland formal nicht zugelassen.
Es muss betont werden, dass auch innerhalb eines
Landes aufgrund unterschiedlicher ökologischer Be- Im März 2009 wurde durch die europäische Arznei-
dingungen das Risiko für eine JEV-Infektion nicht in mittelbehörde EMA der erste JEV-Impfstoff in Europa
allen Gebieten gleich hoch ist. So ist zum Beispiel zugelassen: Der Impfstoff wurde von der österreichi-
der Norden Thailands (und hier typischerweise die schen Intercell AG entwickelt und erhielt daher in
Täler) weitaus mehr betroffen als der Süden.18 Aus Studien den firmeninternen Namen IC51. Da dieser
der Anzahl an gemeldeten Erkrankungsfällen im je- Name auch in der Literatur gebräuchlich ist, wird er
weiligen Land kann nicht auf das Risiko für den ein- hier an einigen Stellen verwendet. Später wurde der
zelnen Reisenden geschlossen werden, da u. a. nati- Impfstoff von Novartis Behring unter dem Han-
onale Impfprogramme in vielen Ländern zur deutli- delsnamen IXIARO vertrieben. Initial bestand die
chen Reduktion der Krankheitslast geführt haben, Zulassung des Impfstoffs nur für Erwachsene. Seit
das Virus aber weiterhin im Tierreservoir zirkuliert. 2013 ist er auch für Kinder ab einem Alter von 2 Mo-
naten zugelassen, wobei für Kinder von 2 Monaten
bis 3 Jahren besondere Dosierungsvorschriften gel-
6. Impfziel ten 62 (s. 7.2.1). Seit 2015 wird der Impfstoff durch die
Ziel einer Impfung gegen das JEV ist die Verhinde- Firma GlaxoSmithKline (GSK) vertrieben.
rung von schweren Erkrankungen und Tod durch eine
JEV-Infektion bei Reisen in Endemiegebieten oder bei 7.2. IXIARO
beruflicher Exposition im Labor. Die Verhinderung 7.2.1. Zusammensetzung und Applikation
von milden Erkrankungen zählt zwar nicht zum Impf- Eine Dosis des inaktivierten Impfstoffs (0,5 ml) ent-
ziel, ist aber ein zusätzlicher positiver Effekt. hält 6 µg des JE-Virusstamms SA14-14-2, der zum
Genotyp III gehört. Im Gegensatz zu den oben ge-
nannten JEV-Impfstoffen werden die in IXIARO
7. Impfstoffe gegen Japanische Enzephalitis enthaltenen Viren in Verozellen (Affennierenzellen)
7.1. Übersicht Impfstoffe gegen Japanische hergestellt. Aluminiumhydroxid (0,25 mg) ist in
Enzephalitis diesem Impfstoff als Adjuvans enthalten. Sonstige
Neben der Expositionsprophylaxe in Form eines Bestandteile sind: Natriumchlorid, Kaliumdihydro-
konsequenten Mückenschutzes stehen verschiedene genphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat und
Impfstoffe zum Schutz vor einer JEV-Infektion zur Wasser für Injektionszwecke.62
Verfügung. In Deutschland kamen bis 2009 vor-
nehmlich zwei Totimpfstoffe in der Reisemedizin Die Grundimmunisierung von Erwachsenen be-
zur Anwendung, die beide auf Grundlage des steht aus zwei Dosen (jeweils 0,5 ml), die im Ab-
Nakayama Erregerstamms vom Genotyp III herge- stand von vier Wochen intramuskulär in den Ober-
stellt wurden: Der Impfstoff JE-VAX (produziert arm injiziert werden. Wenn nur noch wenig Zeit bis
durch BIKEN, Japan und vertrieben durch Sanofi zur Abreise zur Verfügung steht, kann bei Erwach-
Pasteur, Lyon, Frankreich) und der Impfstoff Japa- senen zwischen 18 und 65 Jahren auch auf ein
nese Encephalitis Vaccine GCC der südkoreani- Schnellimmunisierungsschema ausgewichen wer-
schen Green Cross Corporation (GCC). Beide enthal- den. Die beiden genannten Dosen werden hierbei
ten formalininaktivierte Viren, die in Mäusehirnen in einem (Mindest-)Abstand von 7 Tagen verab-
gezüchtet und anschließend aufgereinigt wurden. reicht. Kinder im Alter von 2 Monaten bis 3 Jahren
Japan beendete jedoch im Mai 2005 das Routine- erhalten zwei Dosen von je 0,25 ml in den lateralen
Impfprogramm mit JE-VAX aufgrund eines im zeit- Oberschenkel, ab dem dritten Lebensjahr entspricht
lichen Zusammenhang mit der Impfung aufgetre- die Impfstoffmenge pro Dosis der von Erwachsenen
tenen Falls von akuter disseminierter Enzephalomye- (0,5 ml). Unabhängig vom angewendeten Schema
litis und eines gehäuften Risikos von Überempfind- sollte die Grundimmunisierung ca. 1 Woche vorEpidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 12
Erreichen des Endemiegebietes abgeschlossen sein, tifizierten, die Einschlusskriterien erfüllenden Stu-
um einen optimalen Schutz zu gewährleisten. dien, wurden die relevanten Daten extrahiert und in
tabellarischer Form zusammengefasst. Das Verzer-
In Ausnahmefällen kann IXIARO bei Patienten mit rungsrisiko wurde mit Hilfe der Cochrane Risk of Bias
Thrombozytopenie oder Blutungsstörungen auch sub- Tools für randomisierte und nicht-randomisierte
kutan verabreicht werden, da nach intramuskulärer Studien bewertet.64,65 Aufgrund der ausgeprägten
Verabreichung vermehrt Blutungen auftreten können. Heterogenität der eingeschlossenen Studien wurde
Eine subkutane Verabreichung kann zu einer verrin- keine Metaanalyse durchgeführt.
gerten Immunantwort auf den Impfstoff führen.62
Die systematische Literatursuche führte zur Identi-
Eine dritte Dosis (erste Auffrischimpfung) sollte bei fikation von 32 Studien (s. PRISMA-Chart im An-
einem fortgesetzten Expositionsrisiko im Jahr nach hang). In 22 Studien wurde die Immunogenität un-
der Grundimmunisierung gegeben werden (also tersucht, in 27 die Sicherheit und Verträglichkeit
zwischen Monat 12 und 24 nach Abschluss der Erst- des Impfstoffs. Insgesamt gab es bei den Studien
vakzination). Entsprechend wird die Verabreichung zur Immunogenität nur 2 randomisierte klinische
der zweiten Auffrischimpfung 10 Jahre nach der ers- Studien (randomised clinical trials, RCT) mit einem
ten Auffrischimpfung empfohlen. niedrigen Verzerrungsrisiko, während bei 18/27
Studien zur Sicherheit (RCT und Beobachtungsstu-
Es bestehen folgende Gegenanzeigen:62 Überemp- dien) ein hohes Verzerrungsrisiko vorlag. Details
findlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der können aus den beigefügten Tabellen 3 und 4 erse-
sonstigen Bestandteile (z. B. Protaminsulfat). Perso- hen werden. Studien zur Wirksamkeit oder Effekti-
nen, die nach der ersten Dosis Überempfindlich- vität des Impfstoffs in Bezug auf die Verhinderung
keitsreaktionen gezeigt haben, soll keine zweite Do- einer JE wurden nicht gefunden.
sis verabreicht werden. Bei Personen mit akuten,
fieberhaften Infektionen muss die Verabreichung 7.2.2.1. Immunogenität
verschoben werden.62 Im Folgenden werden die Daten zur Immunogenität
des Impfstoffes IXIARO aus den in unseren Review
7.2.2. Immunogenität und Sicherheit eingeschlossenen Studien dargestellt. Als qualitativ
Zur Untersuchung der Immunogenität und Sicher- hochwertiger Surrogatmarker für den Impfschutz
heit von IXIARO wurde durch die Geschäftsstelle wurde die Serokonversion nach IXIARO-Gabe ver-
der STIKO in enger Abstimmung mit der STIKO wendet,66,67 die in der Regel 3 – 8 Wochen nach der
AG Reiseimpfungen ein systematischer Review letzten Impfung der Grundimmunisierung bzw. nach
durchgeführt.63 Hierzu wurde eine systematische Applikation der Auffrischimpfung im Plaque-Reduk-
Literatursuche in den Datenbanken Medline, Embase tions-Neutralisationstest (PRNT) bestimmt wurde.
und Pubmed durchgeführt (Datum der letzten Die PRNT-Antikörperkonzentration wird berechnet,
Suche: 31.8.2019). indem Serumverdünnungen mit Standardviruskon-
zentrationen gemischt und die Neutralisation an-
Entsprechend der PICO (Population, Intervention, hand der Plaquereduktion bestimmt wird. Ein anti-
Comparator, Outcome) – Fragen wurden Studien un- JEV Antikörperwert ≥ 1:10 gilt als protektiv. Wegen
abhängig vom Design eingeschlossen, welche Grun- der allgemein niedrigen Inzidenz symptomatischer
dimmunisierungen oder Auffrischimpfungen mit Erkrankungen sind keine Daten aus IXIARO-
IXIARO (alle Altersgruppen) alleine oder im Ver- Wirksamkeitsstudien verfügbar, weshalb man auf die
gleich zu anderen JEV-Impfstoffen untersuchten Serokonversionsraten nach Impfung mit IXIARO zu-
bzw. seine Immunogenität oder Verträglichkeit in rückgreifen muss, um auf die Verhinderung schwe-
Co-Administration mit anderen reisemedizinisch rer klinischer Infektionen zu schließen.
relevanten Impfstoffen verglichen. Einzig individu-
elle Falluntersuchungen wurden nicht berücksich- Tabelle 2 im Anhang gibt eine Übersicht über die
tigt. Relevante Endpunkte waren die Immunogeni- eingeschlossenen Studien. Die Studien zur Im-
tät und die Sicherheit des Impfstoffs. Aus den iden- munogenität sind nicht einheitlich strukturiert, soEpidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 13
dass eine Vergleichbarkeit untereinander erschwert Schutz ausreicht bzw. dass eine ausreichende Tei-
ist. In einigen Studien wurde die Immunogenität limmunität zu einem abgeschwächten Krankheits-
von IXIARO im Vergleich zu anderen JEV-Impfstof- verlauf führt und evtl. auftretende subklinische In-
fen gemessen,68-73 in anderen Studien wurde die Im- fektionen nicht diagnostiziert und demzufolge nicht
munogenität von IXIARO bei Co-Administration registriert werden.
mit anderen Impfstoffen (Hepatitis A, Tollwut,
Meningokokken) verglichen 74-76 und/oder die Im- Kontrollierte Studien zur Immunogenität und/oder
munogenität der Auffrischimpfung zu verschiede- Sicherheit der Impfung bei Stillenden oder Schwan-
nen Zeitpunkten nach der Grundimmunisierung geren stehen nicht zur Verfügung. Ebenso ist bisher
bestimmt.68,69,77-80 Die meisten publizierten Studien nicht untersucht, ob der Impfstoff in die Mutter-
zu IXIARO wurden unter Einschluss von Teilneh- milch gelangt. Präklinische Studien bei schwange-
mern aus Nichtendemieländern durchgeführt, 68,69,71- ren Ratten zeigten keinen schädigenden Einfluss
78,80-91
einige wenige auch mit Probanden aus Ende- auf Reproduktion, Geburtsgewicht, Überleben und
mieländern.70,79,92-94 Entwicklung beim Nachwuchs. Allerdings wurde
eine unvollständige Ossifikation des Skeletts in Ab-
Im Kontext unserer Übersichtsarbeit fiel auf, dass 18 hängigkeit von der Anzahl der verabreichten Dosen
von 20 Studien (90 %), die die Immunogenität des beobachtet, deren klinische Relation zum Impfstoff
Impfstoffs untersuchen, für ihre Analyse aus- unklar ist.62
schließlich den JEV-Stamm SA14-14-2 vom Genotyp
III (GIII) benutzten, der auch in IXIARO enthalten 7.2.2.1.1. Immunogenität bei Erwachsenen
ist. Dies wirft die Frage auf, ob die hierdurch getrof- In insgesamt 7 Studien wurde die Immunogenität von
fenen Aussagen auf alle Fälle von JEV-Infektionen IXIARO bei Erwachsenen untersucht.68,72,75,76,85,87,91 In
übertragbar sind, da inzwischen in den meisten en- den betreffenden Studien wurden entweder verschie-
demischen Regionen der JEV-Genotyp I (GI) vor- dene Dosierungen bzw. Schemata angewandt oder
herrschend ist. IXIARO wurde mit einem anderen Impfstoff gegen
die JE verglichen. In zwei Studien wurde die Immuno-
Nur in zwei Studien wurde eine mögliche Kreuzpro- genität bei Co-Administration mit Hepatitis A bzw.
tektion von GIII-Impfstoffen gegen GI-Genotypen Tollwut untersucht. In den genannten 7 Studien wur-
untersucht.69,83 Ergebnisse der zweiten Follow-up-Stu- de letztendlich nur jeweils ein Studienarm als bestver-
die zeigten bei einer kleinen Anzahl Probanden fügbare Evidenz zur Immunogenität ausgewertet, da
(n = 15), dass 2 Jahre nach Grundimmunisierung kein Placebo-Arm inkludiert war (s. Tab. 2, S. 12).
mit IXIARO eine ca. 73 %-ige Kreuzprotektion ge-
gen GI besteht.69 Daraus wurde geschlossen, dass Die Zulassung des Impfstoffs beruht im Wesentli-
bei fortgesetztem Expositionsrisiko eine Auffri- chen auf einer Phase-3-Vergleichsstudie (sog.
schimpfung nicht später als nach 2 Jahren gegeben non-inferiority Studie) mit 867 Probanden, von de-
werden sollte. Auch wenn es in mehreren Studien nen 430 den neuen JEV-Impfstoff IXIARO (an den
bereits Bedenken gab, dass die Immunogenität der Tagen 0 und 28) und 437 den außerhalb Europas li-
lebendattenuierten GIII-basierten Impfstoffe ge- zenzierten Impfstoff JE-VAX erhielten (an den Ta-
genüber GI-Viren vermindert sein könnte,95-97 ist bei gen 0, 7 und 28).72 Der primäre Endpunkt der Stu-
der aktuellen Datenlage davon auszugehen, dass ein die war die Immunogenität, die durch den Nach-
GIII-basierter Impfstoff wie IXIARO eine gute kurz- weis von JEV-spezifischen Antikörpern im PRNT
zeitige Kreuzprotektivität zwischen den Geno- nachgewiesen wurde. Die Serokonversionsrate (SCR)
typen induziert.98-100 Daten zur Langzeitprotektion zum Tag 56 lag nach der Applikation von IXIARO bei
sind noch ausstehend, bislang gibt es nur eine einzige 98 % und bei der Vergleichsvakzine bei 95 % (95 %
(bereits erwähnte) Studie, die die Kreuzprotektivität Konfidenzintervall (KI) des Unterschiedes:
bis 2 Jahre nach Grundimmunisierung untersucht.69 -1,33 – 3,43). Der geometrische Mittelwert (GMT) der
Antikörperkonzentrationen für JEV-Antikörper un-
Es ist vorstellbar, dass eine Kreuzreaktivität zwi- ter Probanden, die IXIARO verabreicht bekamen,
schen einzelnen Genotypen für einen vollständigenEpidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 14
lag im Neutralisationstest signifikant höher als bei in Mäusehirn gezüchtetem Impfstoff gegen JEV er-
Probanden mit JE-VAX (244 vs. 102).72 halten hatten und 59 seronaiv waren.91 In der Gruppe
der bereits früher gegen JEV geimpften Probanden
In einer früheren randomisierten, open-label Phase-2- zeigte sich sowohl an Tag 28 (nach der ersten Dosis)
Dosisfindungs-Studie 85 waren bei 68 Probanden mit als auch an Tag 56 (nach der zweiten Dosis) eine
verschiedenen Dosierungen folgende Serokonversi- Serokonversion zu 100 %. Im Vergleich dazu wiesen
onsraten 4 Wochen nach der Gabe von 2 Impfstoff- 46 % (27/59) der seronaiven Probanden nach der
dosen IXIARO nachgewiesen worden: 2 Dosen mit ersten Dosis eine schützende Antikörperkonzentra-
jeweils 6 µg im Vergleich zu 2 Dosen mit jeweils 12 tion auf, nach der zweiten Dosis waren es 93 %
µg führten nach 56 Tagen bei 95 % bzw. 100 % der (53/57). Hier konnte auch gezeigt werden, dass eine
Probanden zur Serokonversion, nach 365 Tagen wa- Auffrischimpfung mit dem Verozell-Impfstoff bei
ren in beiden Vergleichsgruppen in 100 % JEV-spezi- vorheriger Impfung mit einem anderen Impfstoff ge-
fische neutralisierende Antikörper nachweisbar.85 gen JEV hohe Serokonversionsraten zur Folge hat.91
Eine weitere randomisierte, kontrollierte Phase-3- In einer finnischen Studie mit 4 Armen wurden in
Studie hatte untersucht, ob eine Einzeldosis mit einem Arm 31 seronaiven Erwachsenen 2 Dosen
doppelter Antigenmenge (12 µg) einen ähnlichen Ef- IXIARO verabreicht. Die Bestimmung der Antikör-
fekt hat wie das Standard-Regime mit 2 Impfstoff- perkonzentration 4 – 8 Wochen nach der zweiten
dosen von jeweils 6 µg.87 Die hochdosierte Einzelap- Dosis ergab für den JEV-Stamm SA14-14-2 eine Sero-
plikation führte innerhalb von 28 Tagen bei 66 % konversion bei 97 % (30/31) und für den Nakaya-
der Probanden (n = 114) zu einer Serokonversion im ma-Stamm bei 95 % (29/31).68
Vergleich zu 40 % nach der 6 µg-Applikation vor der
zweiten Dosis (n = 113). Nach der Verabreichung der In zwei Studien wurde die Immunogenität von
zweiten Dosis im Standard-Regime am Tag 28 wie- IXIARO bei Co-Administration mit Hepatitis-A-Vak-
sen 97 % (95 % KI: 94,4 – 100,0) der Probanden am zine (Havrix 1440) bzw. mit einer Tollwutvakzine
Tag 35 nach Beginn der Immunisierung eine Sero- (Rabipur) untersucht.75,76 Aus diesen Studien wer-
konversion auf, während in der Gruppe mit einer den hier ausschließlich die Daten derjenigen Arme
hochdosierten Einzelimpfung diese signifikant berichtet, in denen IXIARO alleine verabreicht wurde.
niedriger bei 59 % (95 % KI: 49,7 – 67,8 %) lag.87 In der Studie mit Co-Administration mit Hepatitis
A 75 lag die Serokonversionsraten für IXIARO alleine
In einer vom Militär durchgeführten Studie war 103 bei 98,2 % (57/58), in der Studie mit Co-Administ-
US-Marine-Soldaten IXIARO verabreicht worden, ration mit Tollwutimpfstoff die Rate für
wobei 44 Soldaten bereits vorherige Impfungen mit IXIARO alleine bei 100 % (56/56).76
Studie Probanden § (n) Serokonversionsrate (%) GMT
(Bestimmung 28 Tage nach 2. Impfung)
Tauber et al., 2007 72 361 352 (98 %) 244 (Spanne 5 – 19.783)
Lyons et al., 2007 85
22 21 (95 %) 327 (95 % KI: 253.3 – 422.8)
Schuller et al., 2009 87 113 110 (97,3 %) 218 (95 % KI: 179.81 – 264.41)
Woolpert et al., 2012 91 57 57 (93 %) 79 (95 % KI: 54 – 114)
Erra et al., 2012 68
31 29 (94 % Nakayama), 120 Nakayama,
30 (97 % SA14-14-2) 499 SA14-14-2*
(beide 4 – 8 Wochen nach letzter Impfung gemessen)
Kaltenböck et al., 2009 75
58 57 (98,2 %) 192 (95 % KI: 147.9 – 249.8)
Jelinek et al., 2015 76 49 49 (100 %) > 300 (Daten nur in Abbildung)
Tab. 2 | Immunogenität von IXIARO (2 x 6 µg an d 0, 28) bei Erwachsenen aus Nicht-Endemiegebieten ohne Co-Administration
anderer Impfstoffe
§verwendet wurden die ‚per protocol populations‘; GMT = Geometric Mean Titre; KI = Konfidenzintervall; *Weder Spanne noch KI
angegebenEpidemiologisches Bulletin 18 | 2020 30. April 2020 15
Falls bei einer Basisimmunisierung die zweite Do- Impfung gegen FSME SCR wie bei Kindern oder
sis vergessen wurde, konnte in einer Studie gezeigt jüngeren Erwachsenen erreicht.82 Ohne vorherige
werden, dass auch bei Gabe der zweiten Dosis 23 positive Impfanamnese gegen FSME ist die SCR der
Monate nach der ersten Dosis eine fast 100 %-ige älteren Generation nach JE-Impfung vergleichbar
SCR erreicht werden kann.77 mit derjenigen nach Impfungen gegen Hepatitis A
(Hep A), Hepatitis B (Hep B) oder Influenza.
7.2.2.1.2. Immunogenität bei Kindern
Zur Immunogenität bei Kindern aus einem 7.2.2.1.4. Immunogenität bei Co-Administration mit
Nicht-Endemiegebiet wurde in der systematischen anderen Impfstoffen
Literatursuche nur eine Studie gefunden:84 In dieser In drei Studien wurde die gleichzeitige Anwendung
einarmigen Studie wurde bei Probanden von 2 Mo- von IC51 mit MenACWY-Konjugatimpfstoff, Toll-
naten – 18 Jahren die Immunogenität zu den beiden wutimpfstoff und Impfstoff gegen Hep A oder einer
Zeitpunkten 2 Wochen und 7 Monate nach Ab- Kombination davon untersucht.74-76 In einer Studie
schluss der Grundimmunisierung mit 2 Dosen nach gleichzeitiger Anwendung von Tollwutimpf-
IXIARO untersucht. Bei Kindern > 2 Monaten bis 3 stoff mit oder ohne quadrivalenten Meningitisimpf-
Jahren wurden im Abstand von 28 d jeweils 0,25 ml stoff betrug die SCR für JEV 99 % bei gleichzeitiger
(3 µg), ab 3 Jahren je 0,5 ml (6 µg) pro Dosis verab- Tollwut- und 98 % bei gleichzeitiger Tollwut- und
reicht. Die Daten zur Immunogenität zeigten 2 Wo- quadrivalenter Meningitis-Impfung.74 Die Studie,
chen nach Grundimmunisierung bei allen 62 Pro- die nicht nur die gleichzeitige Verabreichung von
banden (100 %) eine ausreichende Anzahl protekti- IC51 und Tollwutimpfstoff untersuchte, sondern
ver Antikörper (PRNT50 Antikörperkonzentration auch das klassische mit dem fortgeschrittenen
≥ 10); nach 7 Monaten bestand diese noch bei 31/34 Impfschema beider Impfstoffe verglich, ergab, dass
Probanden (91,2 %). 28 Tage nach der zweiten Impfdosis für JEV 99 %
der Standardschemagruppe und 100 % der Gruppe
Im Vergleich dazu zeigten Studien aus Verbrei- mit dem beschleunigten Schema PRNT-Antikörper-
tungsgebieten, dass bei fast allen Kindern 28 Tage konzentrationen ≥ 10 erreichten.76 Die Studie mit
nach Abschluss der Grundimmunisierung mit 2 Co-Administration von IC51 und Hep-A-Impfstoff
Dosen eine ausreichende Seroprotektion erreicht ergab eine SCR von 100 % für die Gruppe mit Imp-
werden konnte (in 2 Studien SCR > 95 %)70, 94. fung gegen Hep A und IC51 und 98 % für die Gruppe
mit IC51 und Placebo.75
7.2.2.1.3. Immunogenität bei Älteren
Zur Immunogenität bei Älteren gibt es nur eine 7.2.2.1.5. Einfluss von Antikörpern gegen andere
Studie in einer Bevölkerungsgruppe eines Nicht-En- Flaviviren auf die Immunogenität
demiegebietes von 2016.82 In dieser multizentri- In 6 Publikationen, die auf 5 Studien basierten, wur-
schen einarmigen Studie erhielten 200 Probanden de der Einfluss einer vorherigen Impfung gegen
im Alter von 64 – 83 Jahren 2 Dosen IXIARO im Ab- TBEV auf die Immunantwort bei JEV-Impfung un-
stand von 28 Tagen. Die 42 Tage nach der zweiten tersucht.69,71,73,80,82,89 Eine multizentrische Phase-4-
Dosis gemessene Serokonversionsrate (SCR) betrug Studie 82 fand bei Probanden > 65 Jahren eine Sero-
65 %, der GMT lag bei 37 (95 % KI: 29,2 – 47,8). In konversionsrate von 61 % (n = 168) ohne vorherige
dieser Studie wurde eine Subgruppe von 29 Proban- TBEV-Impfung und von 90 % (n = 29) bei vorheriger
den analysiert, die in den 5 Jahren vor der JEV-Imp- TBEV-Impfung (wie bereits unter 7.2.2.1.3. berichtet).
fung eine Vakzination gegen TBEV erhalten hatten
(FSME immun oder Encepur als Impfung gegen In einer Phase-3-Studie wurde die SCR bei Proban-
FSME). Das FSME-Virus gehört wie das JE-Virus den mit vorbestehenden, Impfstoff-induzierten An-
ebenfalls zur Familie der Flaviviridae, und anti-FSME tikörpern gegen TBEV nach Gabe der ersten und
Antikörper können potenziell die Immunantwort der zweiten Dosis IXIARO getrennt untersucht.73
eines JEV-Impfstoffes beeinflussen. Die Serokon- Eingeschlossen wurden 81 Probanden mit und 339
versionsrate der FSME-vorgeimpften Subgruppe lag Probanden ohne vorbestehende anti-TBEV Antikör-
bei 90 %. Somit werden nach vorangegangener per im Serum. Nach Verabreichung der ersten DosisSie können auch lesen
