Kolloquium Kardiologie - Onkologie 28.02.2018 Aktuelle onkologische Perspektive und Ausblick - Kantonsspital St ...
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Kolloquium Kardiologie – Onkologie 28.02.2018
Aktuelle onkologische Perspektive und Ausblick
Dr. Martin Fehr
Klinik für Med. Onkologie und Hämatologie
Kantonsspital St. Gallen
Anthrazykline Strategien zur Therapieoptimierungen Hodgkin Lymphome Aggressive B-Zell Non Hodgkin Lymphome Fallbeispiel Neue Wirkstoffe – Neue Probleme Offene Fragen bei Ibrutinib und Carfilzomib Forschung und Entwicklung
Aggressive B-Non Hodgkin Lymphome - DLBCL ANTHRAZYKLINE
Does the omission of vincristine affect outcome and
survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma?
Mörth C 1,2, Valachis A1,2, Hedström G 2, Abu Sabaa A2, Flogegård M3, Enblad G2
1 Center
for Clinical Research Sörmland, Uppsala University, Sweden
2 Institution
for Immunology, Genetics, and Pathology, Uppsala University, Sweden
3Department of Hematology, Falun Hospital, Sweden
• Rituximab-CHOP standard treatment for diffuse large B-cell lymphoma
(DLBCL) including cyclophosphamide (CPM), doxorubicin (DXR), vincristine
(VCR), prednisolone
• Whether the omission of Vincristin jeopardize the survival of patients with
DLBCL has not yet been addressed
• Multi-institutional retrospective cohort study of 4 Swedish centres
(Eskilstuna, Uppsala, Falun, Gävle) between 2000 - 2013
• Multivariable analyses for PFS and OS
• 541 patients were included in the study cohort
Mörth C et al, ESMO 2017 Poster 1006
Does the omission of vincristine affect outcome and survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma? Results II Mörth C et al, ESMO 2017 Poster 1006
Does the omission of vincristine affect outcome and
survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma?
Results III
• Omission of VCR not associated with PFS or OS in multivariate analyses
HR for PFS: 1.21, 95% CI 0.76 - 1.95
HR for OS: 1.12, 95% CI: 0.75-1.69
• For PFS only advanced stage at diagnosis was found to be significantly
associated with worse outcome (p = 0.047).
• In respect of OS, kidney/adrenal involvement (p = 0.014), Doxorubicin –
Relative Dose Intensity < 70% (p = 0.014), age ≥60 years (p = 0.025), and
bulky disease (p = 0.037) were significant predictors of survival.
Mörth C et al, ESMO 2017 Poster 1006
Aggressive B-Non Hodgkin Lymphome - DLBCL THERAPIE-ENTWICKLUNGEN
CHOP Chemotherapy plus Rituximab Compared with CHOP Alone in Elderly Patients
with Diffuse Large-B-Cell Lymphoma
Bertrand Coiffier, M.D., Eric Lepage, M.D., Ph.D., Josette Brière, M.D., Raoul Herbrecht, M.D., Hervé Tilly, M.D., Reda Bouabdallah, M.D., Pierre Morel, M.D.,
Eric Van Den Neste, M.D., Gilles Salles, M.D., Ph.D., Philippe Gaulard, M.D., Felix Reyes, M.D., Pierre Lederlin, Pierre Lederlin, Ph.D., and Christian
Gisselbrecht, M.D.
N Engl J Med 2002; 346:235-242
Rituximab (Mabthera®): Monoklonaler CD20-Antikörper
LYSA/GOELAMS Studie: Kann bei Patienten mit DLBCL in frühen Stadien bei gutem Ansprechen im PET auf R-CHOP auf Radiotherapie verzichtet werden?
Positronen-Emissions-Tomographie
Patient mit DLBCLInterim PET-CT:
• 2 Wochen nach 4. Zyklus
• CR: FDG–Aufnahme < als
Mediastinum (= DS1, DS2)
IFRT:
• 40 Gy (20 x 2Gy)
• 1 Monat nach letztem R-CHOP
Lamy, Blood 20185-Jahres EFS nicht statistisch signifikant
unterschiedlich (p = 0.18)
• 89% + 2.9% R-CHOP
• 92% + 2.4% R-CHOP + RT
5-Jahres OS nicht statistisch signifikant
unterschiedlich (p = 0.28)
• 92% + 2.5% R-CHOP
• 96% + 1.7% R-CHOP + RT
Rezidive
R-CHOP:
• 13 Rezidive, davon 5 Stelle der
Primärläsion
R-CHOP + RT:
• 10 Rezidive, davon keines im RT-Feld
Lamy, Blood 2018Konklusionen und Empfehlungen
• EFS und OS identisch in beiden Behandlungsarmen
• Bei Patienten mit DLBCL Stadium I oder II, ohne Bulk, die im PET-CT eine
CR nach 4 Zyklen R-CHOP-14 erreichen kann auf die Radiotherapie
verzichtet werden
4 Zyklen R-CHOP für mIPI1 = 0 wenn PET-CR
6 Zyklen R-CHOP für mIPI1 > 1 wenn PET-CR
• Konsistent mit Interim Daten von ähnlicher Studie der DSHNHL
(OPTIMAL>60 im historischen Vergleich zu RICOVER-60)2
Bei mehreren Patienten 2 Zyklen eingespart (ca. 50%)
Bei Grossteil der Patienten RT erspart (> 80%)
1stage-modified IPI 2Pfreundschuh, ASCO 2017 Lamy, Blood 2018Hodgkin Lymphome – Frühe und Fortgeschrittene Stadien THERAPIE - ENTWICKLUNGEN
Hodgkin-Lymphom
Altersverteilung Hodgkin Lymphom Mantelfeld & umgekehrtes Y
Krebsregister Robert Koch InstitutKardiovaskuläre Langzeitfolgen Hodgkin Lymphom
Van Leeuwen, Hemat Oncology 2017Therapieoptimierungsstudien und -deeskalation
Hodgkin-Lymphom UK Rapid Trial
PET pos: 1 x ABVD 30 Gy IF RT
3 x ABVD PET
PET neg: Keine weitere Therapie
Radford, New Engl J Med 2015Positronen-Emissions-Tomographie
Verlauf Hodgkin Lymphom
Initial Nach 3 x ABVD Nach 4 x ABVD + RTTherapieoptimierung und -deeskalation
High-grade B-NHL und HL Zusammenfassung
• Zunehmende Individualisierung und Anpassung je nach
initialem Stadium,
Risikostratifizierung
Therapieansprechen gemäss interim-PET
• Bei gutem metabolischen Ansprechen gemäss interim-PET
Reduktion der (Chemo-)Therapiedauer möglich
Weglassen der Radiotherapie
möglich ohne relevante Nachteile bei Gesamtüberleben
• Radiotherapie
Bessere Bildgebung und Planung
Technische Weiterentwicklung und kleinere BestrahlungsfelderFallbeispiel Herceptin/Trastuzumab
2001 ED Mamma-Ca li (pT1cN0,M0,G2,Er+/Prg+/Her2+)
→ Lumpektomie/Axilladissektion, Doxorubicin/Cyclophosphamid
2002 Lokalrezidiv Mamma li
→ Lokalrezidivexzision, RT Mamma li, Zoladex, Tamoxifen
2004 Retrosternales Rezidiv mit Sternuminfiltration, Lebermetastasen
→ Herceptin/Taxol → komplette Remission
2004 – 2010 Herceptinerhaltungstherapie
2011 Mediastinaler Metastasierung mit progredienter Recurrensparrese
→ Herceptin/Navelbine bis 03/2011
→ im Verlauf Herceptin-Erhaltungstherapie
06/2012 Gemäss Patientenwunsch Herceptin stopp (Abgeschlagenheit, Heiserkeit)Hospitalisation 2013: Atemnot mit Erstickungsgefühl, Hängendes Augenlid re, Progrediente Heiserkeit
Pathologie Pleuraerguss / Perikardergruss
Koronarangiographie vom 18.5.2013: - schwer eingeschränkte systolische Funktion (21%) - stressinduziertes apikales Ballooning; Koronararterien stenosefrei Diagnose: Akute inverse Takotsubo-Kardiopathie - DD akute Herceptin-Toxizität (?) […Herceptin ist bis auf Weiteres absolut kontraindiziert] - Herzinsuffizienztherapie mit klinisch rascher Besserung - Kontrollecho 24.05.13: EF 50%
Her2/Erb2 Kardial
Chien, New Engl J Med 2006Tyrosinkinaseinhibitoren bei B-Zell Lymphomen “NEUE“ KARDIOTOXIZITÄTEN
B-Zell-Rezeptor Signalweg
BTK – Inhibition bei B-Zell Lymphomen
Ibrutinib
Oral, tägliche Einnahme
NW: Hautveränderungen, Diarrhoe,
Gelenks- und Muskelschmerzen,
Blutungsneigung
Gilt als gut verträglich
Starke Emesis, Alopezie, Infekte in
Aplasie, starke Abgeschlagenheit
Phase 2 Studie rel/ref MCL
5 Blutungsereignisse (Grad 3) bei 111 Pat
- 4 SDH nach Trauma
- Alle 4 Aspirin oder VKA
Wang, New Engl J Med 2013Ibrutinib bei chronisch lymphatischer Leukämie CLL
Byrd, New Engl J Med 2014Ibrutinib und Vorhofflimmern
Inzidenz
3.3/100 Patientenjahre ... gepoolte Analyse Studienpatientenmit Ibrutinib1
0.84/100 Patientenjahre ... Studienpatienten Kontrollarm1
1.0/100 Patientenjahre ... allg. Bevölkerung 65 Jahre2
1.8/100 Patientenjahre ... allg. Bevölkerung 74 Jahre2
1Leong, Blood 2016 2Schnabel, Lancet 2015 3Wiczer, Blood advances 2017Ibrutinib und Vorhofflimmern
BTK und TEC regulieren PI3K-Akt Signaltransduktionsweg
PI3K-Akt Signalweg kritischer Regulator der Kardioprotektion unter Stress1
Höhere Anfälligkeit für VHFli bei reduzierter PI3K-Akt Aktivität im Tiermodel2
Erhöhte atriale Expression von BTK und TEC bei VHFli3
1McMullen, Proc Natl Acad Sci USA 2007 2Pretorius, Am J Pathol 2009 3McMullen, Blood 2014Ibrutinib und Vorhofflimmern
BTK und TEC regulieren PI3K-Akt Signaltransduktionsweg
PI3K-Akt Signalweg kritischer Regulator der Kardioprotektion unter Stress1
Höhere Anfälligkeit für VHFli bei reduzierter PI3K-Akt Aktivität im Tiermodel2
Ibrutinib reduziert PI3K-Akt Aktivität und Expression im Tiermodel3
1McMullen, Proc Natl Acad Sci USA 2007 2Pretorius, Am J Pathol 2009 3McMullen, Blood 2014Signaltransduktionswege
www.researchgate.netIbrutinib und Vorhofflimmern
Management
Retrospective Analyse Ohio N=582 Management VHFlimmern
Medianes Alter: 65 Jahre Frequenzkontrolle 62% (39/63)
7.4/100 Patientenjahre Rhythmuskontrolle 22% (14/63)
7.5% nach 1 Jahr, 10.3% nach 2 Jahren
Wiczer, Blood advances 2017Ibrutinib und Vorhofflimmern
Antikoagulation, Blutungsrisiko, CVI
Retrospective Analyse Ohio N=582
Neues VHFli unter Ibrutinib N=63
St.n. VHFli, Re-VHFli unter Ibrutinib N=13
Antikoagulation: 29% (22/76)
Antikoagulation bei 19% der
Patienten mit CHADS2 Score > 1
Antiaggregation: 53% (40/76)
Wiczer, Blood advances 2017Ibrutinib und Vorhofflimmern
Antikoagulation, Blutungsrisiko, CVI
Retrospective Analyse Ohio N=582
Neues VHFli unter Ibrutinib N=63
St.n. VHFli, Re-VHFli unter Ibrutinib N=13
Blutungen Cerebrovaskulärer Insult
8 Major bei 7 Patienten 1 Patient (von 76) mit CVI
4 unter Aspirin
Keine unter Antikoagulation
26 CRNMB “Minor“ bei 19 Patienten
12 (48%) unter Aspirin
7 (27%) unter Antikoagulation
15/40 Patienten (38%) unter Aspirin
5/22 Patienten (23%) unter Antikoagulation
Wiczer, Blood advances 2017Ibrutinib
Antikoagulation, -aggregation, Therapiefortsetzung
Zusammenfassung
Kaum prospektive Daten
Patienten mit Aspirin und VKA grösstenteils nicht in Studien eingeschlossen
Heterogenes Management
Stark unterschiedliche Expertenmeinungen
Individuelle Abwägung
Therapiefortsetzung – Alternativen, Lebenserwartung?
Antiaggregation, Antikoagulation – CVI-Risiko, Blutungsrisiko?Proteasomeninhibitor Carfilzomib bei Plasmazellmyelom “NEUE“ KARDIOTOXIZITÄT
Carfilzomib und Kardiotoxizität
“Studien-Daten“
Carfilzomib
Proteasomeninhibitor 2. Generation
Geringere Neurotoxizität und bessere Wirksamkeit als Bortezomib bei
rezidiviertem/refraktären Plasmazellmyelom
Dimopoulos, Lancet Oncol 2016 & Dimopoulos, Lancet 2017Carfilzomib und Kardiotoxizität
“Real-life Daten“ und “Studien-Daten“
Kohorte aus Würzburg mit 22 Patienten Multiplem Myelom
“European Carfilzomib Access Programm“
23% Linksherzinsuffizienz (Grad 3 und 4)
Erhöhtes Risiko nach vorhergehender Bestrahlung der Wirbelsäule und
bei Doxorubicin-Gabe
Endeavour – Studie: Herzinsuffizienz < 3% (Grad 3, 4 und 5)
ABER: 6% Dyspnoe Grad 3 unter Carfilzomib
26% Dyspnoe Grad 1-2 unter Carfilzomib
Dimopoulos, Lancet 2017
Danhof, Eur J Haematol 2016Carfilzomib und Kardiotoxizität
“Real-life Daten“ und “Studien-Daten“
Kohorte aus Würzburg mit 22 Patienten Multiplem Myelom
“European Carfilzomib Access Programm“
23% Linksherzinsuffizienz (Grad 3 und 4)
Erhöhtes Risiko nach vorhergehender Bestrahlung der Wirbelsäule und
bei Doxorubicin-Gabe
Endeavour – Studie: Herzinsuffizienz < 3% (Grad 3, 4 und 5)
ABER: 6% Dyspnoe Grad 3 unter Carfilzomib
Dimopoulos, Lancet Oncol 2016 & Dimopoulos, Lancet 2017
Danhof, Eur J Haematol 2016Carfilzomib und Kardiotoxizität
Mögliche Pathophysiologische Mechanismen
• Bolus vs. 30 min Infusion?
• Dosis 20 resp. 27 mg/m2 vs. 56 mg/m2?
• Induktion Apopotose und Schädigung Kardio-Myozyten?
• Modulation endotheliale NO-Synthase und NO-Level?
Shah, Leukemia & Lymphoma 2018
Kim, J Oncol Pharm Pract 2017
Hasinoff, Cardiovasc Toxicol 2017Carfilzomib und Kardiotoxizität
Forschung in St. Gallen MFZ
Kontraktilität und Synchronisation
Ohne Carfilzomib
Courtesy of M Mendez, unpublished Inkubation mit CarfilzomibCarfilzomib und Kardiotoxizität
Forschung in St. Gallen MFZ
Calcium-Flux bei Kontraktion
Ohne Carfilzomib
Courtesy of M Mendez, unpublished Inkubation mit CarfilzomibCarfilzomib und Kardiotoxizität
Review und Meta-Analyse
• Kumulative Inzidenz
8.7% (overall) und 4.9% (höhergradig, G 3 – 5)
Höher als bei anderen Proteasomeninhibitoren (Bortezomib)
• Kardio-tox. assoziierte Mortalität: 0.91%
• Risikofaktor: Konkomittierende Immunmodulation (Revlimid)
Odds Ratio 2.03
• Keine Unterschiede für
Hohe vs. niedrige Dosis
Neudiagnostiziert vs. fortgeschrittene Therapielinien
• Kardiale Ischämien, Herzinsuffizienz, verschiedene Arrhythmien, Arrest, ...
Shah, Leukemia & Lymphoma 2018Carfilzomib und Kardiotoxizität
Review und Meta-Analyse
Offene Fragen von klinischer Seite – Monitoring bei Carfilzomib?
• Wiederholte Echokardiographien?
Limitierte Effektivität
• Serielle Messungen proBNP und Herzenzyme?
Unklar
Shah, Leukemia & Lymphoma 2018BESTEN DANK FÜR DIE AUFMERKSAMKEIT
BACKUP SLIDES
Nationales Register Dänemark
1 x R-CHOP = 50 mg/m2 Doxorubicin
Arzneimittel-Kompendium:
• Kumulative Dosis > 300 mg/m2
Baech J, ASH 2017 Abstract 2843Proposal for Prospective Cohort Study – SAKK Population (in short): High-grade Lymphoma-patients after anthracycline
Kardiovaskuläre Risikofaktoren und Herzinsuffizienz
Nach Non-Hodgkin-Lymphom
Salz T et al, Clin Oncol 2017Kardiovaskuläre Risikofaktoren und Herzinsuffizienz
Nach Non-Hodgkin-Lymphom
Salz T et al, Clin Oncol 2017Comparison of a Standard Regimen (CHOP) with Three Intensive Chemotherapy Regimens for
Advanced Non-Hodgkin's Lymphoma
Richard I. Fisher, Ellen R. Gaynor, Steve Dahlberg, Martin M. Oken, Thomas M. Grogan, Evonne M. Mize, John H. Glick, Charles A. Coltman, Jr., and Thomas P. Miller
N Engl J Med 1993; 328:1002-1006 April 8, 1993
• Randomized phase III trial SWOG and
ECOG
• 1138 patients registered
• 899 eligible
• CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone)
• MACOP-B (+methotrexate & leucovorin, +bleomycin)
• m-BACOD (+ ld methotrexate & leucovorin, +bleomycin, x dexamethasone)
• ProMACE-CytaBOM (+etoposide; +cytarabine, +bleomycin +methotrexate)Comparison of a Standard Regimen (CHOP) with Three Intensive Chemotherapy Regimens for
Advanced Non-Hodgkin's Lymphoma
Richard I. Fisher, Ellen R. Gaynor, Steve Dahlberg, Martin M. Oken, Thomas M. Grogan, Evonne M. Mize, John H. Glick, Charles A. Coltman, Jr., and Thomas P. Miller
N Engl J Med 1993; 328:1002-1006
Fatale akute Toxizitäten: CHOP 1%, MACOP-B 6%, m-BACOD 5%, ProMACE-CytaBOM 3%
Standard: CHOPTherapieoptimierungsstudien und -deeskalation
Hodgkin-Lymphom HD18
ne
g
HD-18 Studienprotokoll, Version 6.0HD 18 Studie
3 Jahres-PFS 3 Jahres-Gesamtüberleben
iDS 1-2: 92,2% iDS 1-2: 97,6%
iDS 3: 95,9% iDS 3: 99,0%
iDS 4: 87,6% iDS 4: 96,8%
Multivariat iDS 4 vs. iDS 1 – 3 Multivariat iDS 4 vs. iDS 1 – 3
HR 2,3 (95%CI 1,3 – 3,8), p=0,002 HR 3,2 (95%CI 1,3 – 8,2), p=0,02
Borchmann, ASH 2017, Abstract 737HD 18 Studie – Radiotherapie und PET-CT
nach Chemotherapie
PET nach Chemotherapie bei Radiotherapie nach Chemotherapie
residuellen Läsionen (PET-4/-6) bei residuellen FDG-aviden Läsionen
iDS 1-2: 38% iDS 1-2: 4%
iDS 3: 76% iDS 3: 33%
iDS 4: 80% iDS 4: 46%
-> Kein Abschluss PET-4/-6 notwendig wenn PET-2 negativ
und im Abschluss-CT residuelle Läsionen < 2.5 cm
Borchmann, ASH 2017, Abstract 737Sie können auch lesen
