Die MPN Therapie 2018 - Quid Novi? - Universitätsklinikum Halle
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4 SKG MIT TEILUNGSB LAT T W I S S E N S C H A F T LI CH E BE ITR Ä G E
Die MPN Therapie 2018 – Quid Novi?
Haifa Kathrin Al-Ali
Zu den Philadelphia-Chromosom ne Daher sind die Reduktion des Risikos von Aderlasstherapie und/oder einer pro-
gativen myeloproliferativen Erkrank thromboembolischen Ereignissen und gredienten Myeloproliferation (Sple-
ungen gehören die Essentielle Throm der Erhalt der Lebensqualität die obers- nomegalie, Leukozytose, Thrombozy-
bozythämie (ET), Polycythaemia ten Therapieziele. tose) und/or Symptome wie Mikrozirku-
Vera (PV) und Myelofibrose (MF). Ba- lationsstörung trotz ASS sind die oben
sis der Störung ist eine Überaktivität des A) Niedrigrisiko-Patienten genannten Therapien nicht ausreichend
JAK-STAT-Signalwegs. Die JAK2 V617F Neben eine effektive Behandlung von und eine zytoreduktion zusätzlich indi-
Mutation ist bei ca. 95 % der Patienten kardiovaskulären Risikofaktoren (ar- ziert. Die standard Erstlinientherapie ist
mit PV und etwa 50 % der Patienten mit terielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hydroxyurea (HU) 20 – 40 mg/kg/Tag.
ET und MF nachweisbar. Weitere geneti- Hypercholesterinämie und Nikotin Das unter HU nicht völlig ausge-
sche Veränderungen wie Mutationen im abusus) sind bei der PV eine Aderlass schlossene Risiko einer sekundären Leu
Thrombopoietin-Rezeptor-Gen (MPL) therapie (Hämatokrit Zielwert gleich- kämie bzw. anderer Neoplasien (z. B.
oder Calreticulin-Gen (CALR) sind bei mäßig unter 45 % halten) und die Hem- Hauttumoren) führt zur Diskussion ob
Patienten mit ET und MF zu finden. mung der Thrombozytenaggregation die Gabe nichtleukämogener Substan-
durch Acetylsalicylsäure (ASS) 100mg/ zen wie Interferon-alpha bzw. pegylier-
Therapie der ET und PV Tag wichtige Bestandteile der Thera- tes Interferon bei jüngeren Patienten ei-
Bei der ET und PV ist die Überlebens pie. Der eintretende Eisenmangel sollte ne Alternative zu HU darstellen kann.
prognose günstig. Allerdings ist der nicht substituiert werden. Cave: Interferon ist für die Therapie
Krankheitsverlauf durch ein deutlich Bei der ET konnte in einer retrospek- der ET und PV nicht zugelassen. Ggf. ist
gesteigertes Risiko für eventuell lebens tiven Analyse für Niedrigrisiko-Patien- eine vorherige Zusage der Krankenkas
bedrohliche arterielle und venöse ten kein Vorteil für ASS gefunden wer- se einzuholen.
thromboembolische Komplikationen den. Mikrozirkulationsstörungen sind Trotz HU erleidet heute fast jeder
gekennzeichnet. Ferner, liegen bei vie- allerdings eine Indikation für ASS. vierte Patient eine Thrombose. Grün-
len Patienten Symptome wie Fatigue, Cave: bei einer Thrombozytenzahl de hierfür sind mutifaktoriell [ein Hä-
Juckreiz und Zeichen einer Mikrozirku > 1 Mio./µl besteht ein erhöhtes Blu matokrit über 45 % trotz HU (ist so der
lationsstörung [im Bereich der Finger tungsrisikos bedingt durch ein häu Fall bei jedem dritten Patienten mit PV),
und Zehen (Erythromelalgie) oder des fig beobachteter Verlust hochmoleku das Vorliegen einer HU-Resistenz oder
Gehirns (Seh- bzw. Sprachstörungen, larer von-Willebrand-Faktor-Multime HU-Unverträglichkeit]. In 2016 publi-
Schwindel, Migräne)] vor. re! ASS erst dann verabreichen wenn zierte das European LeukemiaNet (ELN)
die Thrombozyten durch eine Zyto modifizierte Kriterien zur Identifikati-
Hauptrisikofaktoren für Thrombo reduktion unter 600.000/µl abgesenkt on von Patienten mit HU-Resistenz bzw.
sen sind ein höheres Lebensalter worden sind. Intoleranz (Abbildung 2). Diese Krite-
(> 60 Jahre) und eine bereits statt rien sind in der alltäglichen Arbeit sehr
gehabte Thrombose. Eine erhöhte B) Hochrisiko-Patienten hilfreich.
Thrombozytenzahl hingegen ist Bei Patienten mit einem hohen Throm- Interferon-alpha bzw. pegyliertes
kein Risikofaktor für Thrombosen boserisiko, aber auch bei Patienten mit Interferon (insbesondere bei jüngeren
(Abbildung 1). einer schlechten Compliance unter Patienten) kann eine Zweitlinienthera-
Abbildung 1 Abbildung 2
WISSENSC HAF TLIC HE B E I TRÄ G E S KG M I T T E I LU N G SBLAT T 5
pie bei der PV und ET darstellen. Ana-
grelid kann bei durch andere zytore-
duktive Therapien nicht einstellbarer
hoher Thrombozytenzahl auch einge-
setzt werden.
Mit der Beschreibung der JAK2-Mu-
tation in 2005 wurde die Grundlage
für eine zielgerichtete Therapie bei der
PV mit dem JAK1/2-Inhibitor Ruxoli-
tinb geschaffen. In der Zulassungsstu-
die (RESPONSE) konnte gezeigt wer-
den, dass bei Patienten mit HU-Resis-
tenz oder Unverträglichkeit Ruxolitinib
in Hinblick auf die Kontrolle des Häma-
tokrits sowie der Krankheitsbedingten-
symptome wie der oft quälende Juck-
reiz und Fatigue den herkömmlichen
Therapien überlegen war.
Zusammenfassung
Aufgrund der Heterogenität der Krank-
heitsverläufe, sollte die Behandlung
der ET und PV auf den individuellen
Profil jedes einzelnen Patienten abge-
QbD ist ein wissenschaftsbasierter Ansatz
stimmt erfolgen und ein Kompromiss für die Herstellung von Immunglobulinen. Immunglobulin (10 %),
zwischen der Reduktion des Throm- Das Verfahren wird von der FDA und der
boserisikos und der Symptome einer-
EMA seit 2011 empfohlen. gebrauchsfertig
seits und dem Auftreten medikamen-
tös bedingter Nebenwirkungen ande-
rerseits darstellen.
Therapie der MF
Bei der MF liegen im Krankheitsverlauf
häufig Zeichen einer ineffektiven Hä-
matopoese mit Anämie, Thrombozy-
topenie und Leukozytopenie, Symp-
tome (Fatigue, Fieber, Nachtschweiß,
Gewichtsverlust) sowie Beeinträchti- IQYMUNE® 100 mg/ml Infusionslösung.
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoff: Normales Immunglobulin
gungen durch die Milzvergrößerung vom Menschen (IVIg). Zus.setz.: 1 ml enthält 100 mg norm. Immunglobulin vom Menschen (Reinheitsgr. von mind.
95 % IgG). Verteil. der IgG-Subklassen: IgG1 60 – 70 %; IgG2 30 – 35 %; IgG3 2 %; IgG4 1 – 2 %. Max. IgA-Gehalt 28
vor. Der klinische Verlauf ist heterogen µg/ml. Sonst. Bestandteile: Glycin, Polysorbat 80, H2O für Injekt.zw. Anw.: Substitutionstherapie bei Erw. sowie
mit einer mittleren Lebenserwartung Kdr. und Jugdl. (0 – 18 J.) bei: Primären Immunmangelsyndromen (PID) mit beeinträchtigter Antikörperprod.;
Hypogammaglobulinämie (HGGÄ) und rezidivierenden bakt. Infekt. b. Pat. mit chronischer lymphatischer Leukämie;
von 3,5 bis 5,5 Jahre. bei d. prophylaktisch verabreichte Antibiotika nicht angeschlagen haben; HGGÄ und rezidivier. bakt. Infekt. b. Pat. mit
in der Plateauphase befindl. multiplen Myelom, die nicht auf eine Immunisierung gegen Pneumokokken angesprochen
haben; HGGÄ b. Pat. nach einer allogenen, hämatopoetischen Stammzellentransplant. (HSZT); kongenitales AIDS mit
Eine Prognoseabschätzung mit rezidivier. bakt. Infekt. Immunmodulation bei Erw. sowie Kdr. und Jugdl. (0 – 18 J.) bei: Prim. Immunthrombozytopenie
(ITP) bei Pat. mit hohem Blutungsrisiko oder vor Operationen zur Korrektur der Thrombozytenzahl; Guillain-Barré-
tels Prognose-Scores [IPSS zum
Syndr.; Kawasaki-Syndr. Gegenanz.: Überempf. gegen den Wirkstoff oder sonst. Bestandt. des Produkts, insbes.
Zeitpunkt der Diagnose und DIPSS b. Pat. mit Antikörpern gegen IgA. Nebenw.: Häufig: Neutropenie, Kopfschm., Hypertonie, Fieber, Schüttelfrost,
Ermüd.. Gelegentlich: Leuko-, Lympho-, Monozytopenie, Anaphylaktoide Reaktion, Asept. Meningitis, Schwindelgefühl,
beim Verlauf (Abbildung 3)] ist Vertigo, Periphere Gefäßerkrankung, Übelk., Erbr., Abdominalschmerz, Ausschlag, Schwitzen, Haut-, Rücken-,
sinnvoll zur Abschätzung der in Knochenschmerzen, Arthralgie, Schmerz in einer Extremität, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend,
Unwohlsein, Grippeähnl. Erkrank., Kältegefühl, Schmerzen an der Katheterstelle, Periph. Ödem, Kreatininclearance
dividuellen Prognose anhand von vermind., Kreatinin im Blut u./o. Körpertemperatur erhöht, Infusionsbedingte Reak. Warnh.: Arzneimittel
Risikofaktoren und dient als Hilfe hergestellt aus dem menschlichen Plasma. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verkaufsabgr.: Ver-
schreibungspflichtig. Inhaber der Zul.: Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies, 3 Avenue
für eine individuelle Therapieent des Tropiques, ZA de Courtaboeuf, 91940 Les Ulis, Frankreich.
scheidung. Stand: 03/2017
Inhaber der Zulassung u. Vertrieb: LFB Biomedicaments – 3, avenue des Tropiques, 91958 Courtaboeuf Cedex,
Die therapeutischen Möglichkeiten rei- Frankreich.
chen von einer alleinigen Verlaufsbe-
obachtung (bei asymptomatischen Pa-
tienten im initialen Stadium) bis hin
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Abbildung 3
zur allogenen Stammzelltransplanta- chere Therapie unerlässlich. Auch auf Kombinationstherapien werden aktu-
tion, die die einzige kurative Therapie- virale und bakterielle Infektionen muss ell in Studien getestet mit dem Ziel die
form darstellt. Ob diese Therapiemaß- geachtet werden. Behandlung dieser Erkrankungen wei-
nahme angebracht ist, muss allerdings ter zu optimieren.
streng abgewogen werden (nicht un- Weitere Therapien bei MF
erhebliche Morbidität und einer trans- Zur Kontrolle einer Hyperproliferation Literatur bei der Verfasserin
plantationsassoziierte Mortalität von (Thrombozytose, Leukozytose) kann
20 – 30 %). Zielgruppe sind jüngere Pa- HU eingesetzt werden.
tienten in körperlich guter Verfassung Zur Behandlung einer therapiebe-
mit Intermediär-Risiko-2 und Hochri- dürftigen Anämie können, insbeson-
siko im IPSS oder DIPSS Score. dere bei Hämolysezeichen (niedriges
Neu ist die gezielte orale Therapie Haptoglobin und evtl. positiver Co-
mit den JAK-Inhibitoren unabhängig ombs-Test) Kortikosteroide eingesetzt
vom JAK2V617F Mutationsstatus. Mit werden (0,5 mg/kg über 3 Wochen,
Ruxolitinib ist erstmals ein oral wirk- dann Reduktion). Auch Erythropoetin
sames Medikament zur Behandlung (3x 10.000 I. E./Woche) bzw. pegylier-
der krankheitsbedingten Splenome- tes Erythropoetin kann bei der MF-be-
galie und der Symptome bei Patien- dingten Anämie bei ca. der Hälfte der
ten mit MF zugelassen. Die klinische Patienten wirksam sein. Ein Serumery-
Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxo- thropoetin-Spiegel
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