Kommt die Pharmakogenomik
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Foto:
van den Heuvel
Pharmakogenomik
Kommt die
maßgeschneiderte Pille?
Margret R. Hoehe
Sascha Sauer
Viele Medikamente wirken von Mensch zu Mensch unter-
schiedlich. Schuld daran ist das unterschiedliche geneti-
sche Make-up von Individuen. Zum einen können Gene,
die die unmittelbaren Zielmoleküle für Pharmaka kodie-
ren, individuell verändert sein, zum anderen Gene, die
die Verstoffwechselung der Pharmaka im Körper steuern.
Eine genaue Kenntnis der betroffenen Gensequenzen
würde zusammen mit Gentests eine individuelle Vorher-
sage der Wirkung sowie Dosierung des Medikamentes
ermöglichen.
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Kommt die ☺☺☺☺ ☺☺☺☺
maßgeschnei- ☺☺☺ ☺☺☺
derte Pille? ☺☺ ☺☺
ährend sich manche
☺Patienten-DNA
☺
W
Kontroll-DNA
nach einem Glas Wein
deutlich angeheitert füh-
len, verspüren andere kaum eine
Wirkung. Ähnlich unterschiedlich
kann auch der Effekt von Medika- Untersuchung von Polymorphismen in Kandidatengenen: Die Allele verschie-
dener Polymorphismen werden in Patienten- und Kontroll-Genomen unter-
menten sein. Die individuelle Arz-
sucht und miteinander verglichen. Allele von Polymorphismen, die lediglich bei
neimitteltherapie wird daher in
Patienten-DNAs auftauchen, können mit einer von der Norm abweichenden
der modernen Genomforschung, Reaktion auf bestimmte Medikation assoziiert sein.
molekularen Medizin und indus- Grafik: Hoehe/Sauer
triellen pharmazeutischen For-
schung ein immer wichtigeres
Gebiet werden. Die Tatsache, dass Arzneimittel Die Erfassung von DNA-Sequenz-
bei verschiedenen Menschen ver- unterschieden durch den Ver-
schieden wirken können, ist lange gleich von Individuen, Populatio-
Arzneistoffwirkung auf molekularer bekannt. Das Spektrum der Beob- nen und Arten wird vorrangiges
Basis: Ein Pharmakon (Bildmitte) bin- achtungen reicht von ungewöhn- Ziel der nun beginnenden Phase
det an einen Rezeptor, hier ein Protein. lich starken Reaktionen auf Medi- der „vergleichenden Genomik“
Die Konzentration der Rezeptormole- kamente über die mangelnde sein. Die Frage ist: Was unter-
küle kann von Mensch zu Mensch Effizienz einer therapeutischen scheidet uns Menschen voneinan-
unterschiedlich sein und zu starken Wirkung bis hin zu schweren und der, nicht nur in Bezug auf äußere
Schwankungen in der Wirkung von im Extremfall sogar tödlichen Eigenschaften, sondern auch auf
Arzneimitteln führen. Nebenwirkungen. Diese indivi- das vererbte Risiko, eine bestimm-
Grafik: Aventis Pharma duell unterschiedliche Reaktion te Krankheit zu entwickeln, oder
auf Arzneimittel wurde bereits auf Arzneimittel mit unerwünsch-
in den 20er- und 50er- Jahren des ten oder gefährlichen Nebenwir-
20. Jahrhunderts mit der genetisch kungen zu reagieren – und wie
bedingten biochemischen Einzig- stellt man eine Beziehung her zwi-
artigkeit des Menschen in Zusam- schen diesen Eigenschaften und
menhang gebracht. der interindividuellen Variabilität
Ziel der Pharmakogenomik ist von Gensequenzen? Erschwert
es, die genetischen Ursachen zu wird diese Aufgabe, da sich die
erforschen, die der individuell genetische Variabilität auf unter-
unterschiedlichen Ansprechbarkeit schiedliche Weise auf die Wech-
auf Therapeutika zugrunde liegen. selwirkungen zwischen Medika-
Langfristig soll dadurch die Arz- ment und Organismus auswirken
neimitteltherapie verbessert und kann, so dass die individuelle Arz-
individuell optimiert werden. Da- neiwirkung auf unterschiedlichen
mit geht die Identifizierung von Ursachen beruht.
Genen und ihren Allelen einher,
die für die Entstehung und den
Verlauf von Krankheiten verant- Verschiedene Gen-
wortlich sind. varianten – dieselben
Das humane Genomprojekt hat Symptome
durch die Veröffentlichung der
nahezu vollständigen Sequenz des
menschlichen Genoms im Jahr Manchmal ist dasselbe Krank-
2001 die Voraussetzung dafür heitsbild durch unterschiedliche
geschaffen, die Grundlagen der genetische Ursachen bedingt
genetischen Variabilität des Men- (man spricht auch von „geneti-
schen systematisch auf der DNA- scher Heterogenität“). Dann eig-
Sequenzebene zu erforschen. net sich das verabreichte Medika-
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ment möglicherweise aufgrund unterschiedlicher Genvarianten in bel, was sich in vielfältigen Funk-
seines Wirkmechanismus nicht, der Bevölkerung vor. Eine Arbeits- tionsveränderungen ihrer Genpro-
die beim betreffenden Individu- gruppe am Max-Planck-Institut für dukte äußert. Große Variabilität ist
um tatsächlich gegebene moleku- Molekulare Genetik fand insge- bei diesen Genen eher die Regel
lare Pathologie zu beeinflussen. samt 15 verschiedene DNA-Se- als die Ausnahme, und viele Arz-
Ein klassisches Beispiel dafür ist quenzunterschiede innerhalb von neimittel zeigen für verschiedene
der Bluthochdruck, der durch eine circa 3100 Basenpaaren, die in Patienten große Unterschiede in
Vielzahl unterschiedlicher Mecha- einer großen Anzahl unterschied- Wirksamkeit und Toxizität. Zum
nismen verursacht werden kann, licher Kombinationen dieser Ein- Beispiel Chemotherapeutika: Sie
angefangen von Variabilität in zelvarianten, sogenannte Haplo- können für manche Patienten auf-
Genen, die die Salzsensitivität typen, resultierten. Eine amerika- grund einer genetischer Variabi-
des Menschen kontrollieren, bis nische Studie konnte zeigen, dass lität in Genen, die den Transport
hin zu seltenen monogenen En- bestimmte Haplotypen dieses des Therapeutikums in das Zielor-
zymdefekten. Mittlerweile gibt es Gens, die die Expression des Re- gan kontrollieren, wirkungslos
ein Spektrum an Medikamenten, zeptors verändern, für Medika- sein. Besondere Bedeutung
die vollkommen unterschiedliche mente wie -2-Antagonisten kommt den Variationen in Genen
molekulare Mechanismen beein- unterschiedlich sensitiv sind. Dies zu, die die Pharmaka- und Fremd-
flussen. Ist der individuell vorlie- führt dazu, dass -2-Antagonisten stoff-abbauenden Enzyme kodie-
gende Mechanismus bekannt, bei der Behandlung von Asthmati- ren. Dazu gehören beispielsweise
könnte somit ein speziell auf ihn kern unterschiedlich wirksam sind. Cytochrom-P450-Enzyme. So wur-
abgestimmtes Medikament ver- Weitere Beispiele sind das Apoli- den bei Patienten mit dem soge-
abreicht werden. Ein weiteres po-Protein E, welches mit einer nannten Debrisoquin-Spartein-
Beispiel ist das klinische Erschei- bestimmten Form der Alzheimer- Polymorphismus bei oder nach
nungsbild der spät ausbrechen- schen Erkrankung korreliert ist der Gabe des Bluthochdruck-Me-
den Form der Alzheimerschen und unterschiedlich gut auf einen dikaments Debrisoquin langdau-
Erkrankung, das immer gleich ist, Cholinesterase-Inhibitor anspricht ernde, gefährliche Blutdruckab-
unabhängig davon, ob Mutatio- je nachdem, welche Genvariante fälle beobachtet. Andererseits
nen im sogenannten „Amyloid- vorliegt. kann es nach der Gabe des Medi-
Precursor-Protein“-Gen oder in
den Genen für die sogenannten
Preseniline 1 und 2 vorkommen.
Dies ist aber wichtig zu wissen,
um gezielt ein Alzheimer-Medika-
ment zu entwickeln und effizient
einzusetzen.
Genvarianten reagieren
auf Medikamente unter-
schiedlich sensitiv
Das durch das Medikament un-
mittelbar beeinflusste Zielmolekül
(zum Beispiel ein Rezeptor oder
ein Enzym) liegt bei der Bevölke-
rung in individuell unterschied-
lichen Genvarianten vor, die
gegenüber dem Medikament
unterschiedlich sensitiv sind. Ein
optimaler therapeutischer Effekt
ist in diesem Fall nur bei einem
Teil der behandelten Patienten
möglich.
Ein Beispiel dafür ist das -2-
adrenerge Rezeptor-Gen, dessen Mutationen stören In der klassischen Pharmazie galten
Genprodukt Zielmolekül für be- Stoffwechselwege Alter und Gewicht als Hauptfaktoren
sonders häufig verschriebene Arz- für die Dosierung von Arzneistoffen.
neimittel ist, wie beispielsweise Die Gene, die den Transport und Die Pharmakogenomik erweitert die
für Betablocker gegen Bluthoch- die Verstoffwechslung von phar- Palette um die genetische Ausstat-
druck. Dieses Gen ist sehr variabel mazeutischen Wirksubstanzen tung eines Menschen.
und liegt in Form vieler individuell steuern, sind teilweise sehr varia- Foto: Bezjak/Aventis Pharma
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CAGCTGGGGCAGTGGTGGGGGGCCTTGGCG DIELIEBE
Kommt die C A G C T G G G G C A G T G GA G G G G G G C C T T G G C G D I EH I E B E
maßgeschnei- Q L G QWWG A L A
derte Pille? Q L G QW R G A L A
Ein SNP ist ein Basenaustausch innerhalb der DNA-Sequenz. Der Buchstabencode
kaments Spartein an Patienten mit der DNA ist wie folgt: G bedeutet Guanin, A Adenin, C Cytosin und T Thymin. Drei
Herzrhythmusstörungen zu Thera- DNA-Basen kodieren eine bestimmte Aminosäure. Die dickgedruckten Buchstaben
pieversagen kommen. Diese Aus- entsprechen Aminosäuren, den Bausteinen der Proteine. W ist die Abkürzung für
wirkung von Genvarianten ist be- die Aminosäure Tryptophan und R steht für Arginin. Wie analog zur deutschen
sonders bedeutsam, da auch zahl- Sprache gezeigt ist, kann ein SNP an entsprechender Stelle in der Gensequenz zu
reiche andere Pharmaka mit Hilfe einem Aminosäure-Austausch und gegebenenfalls zu gravierenden Veränderungen
von P450-Enzymen abgebaut wer- in Struktur, Funktion oder Expression des Gen-Produktes, des Proteins, führen.
den müssen, zum Beispiel tricyc- Grafik: Hoehe/Sauer
lische Antidepressiva oder Beta-
blocker – mit entsprechenden
Nebenwirkungen. dramatische quantitative Unter- kodieren. Ein individuelles gene-
Unerwartete Medikamenten- schiede im Stoffwechsel (Konzen- tisches Profil wichtiger Wirkstoff-
wirkungen können auch durch trationsunterschiede) und in der Ziele könnte dem behandelnden
Wechselwirkungen auftreten, die Wirkung von Arzneimitteln sind Arzt eine wichtige Entscheidungs-
durch die gleichzeitige Einnahme eher die Regel als die Ausnahme. hilfe bei der Verschreibung des
mehrerer Medikamente verursacht Im Gegensatz dazu sind unge- bestmöglichen Medikaments für
werden, oder durch eine Wechsel- wöhnlich verstärkte Wirkungen den einzelnen Patienten geben.
wirkung mehrerer individuell vari- und Nebenwirkungen von Arznei- Um die Reaktion des Patienten auf
abler Gene im Zuge der Verstoff- mitteln, wie sie oben beschrieben Medikamente vorherzusagen und
wechslung entstehen. wurden, nicht allzu häufig und fol- gegebenenfalls zu optimieren, be-
gen den Mendelschen Gesetzen ziehungsweise schädliche Neben-
der Vererbung. wirkungen zu verhindern, sind zu-
Medikamente setzen sätzlich Informationen über die in-
komplexes Räderwerk in dividuelle genetische Variabilität
Gang Das Übel der Gene für die verstoffwechseln-
an der Wurzel packen den Enzyme und Transportprotei-
ne notwendig.
Schließlich ist es wichtig zu be- Die Aufklärung von Krankheits-
rücksichtigen, dass viele Krank- mechanismen verspricht zugleich
heiten, besonders die wichtigen die Identifizierung neuer Zielmo- Das Signal vom
Volkskrankheiten Krebs, Bluthoch- leküle für Therapeutika. Diese sol- Rauschen trennen
druck, Diabetes, Fettsucht, Depres- len es dann ermöglichen, optima-
sion, Schizophrenie etc., sowie die le, das heißt spezifisch auf die Die weitaus häufigsten Varianten
weitaus meisten pharmakogene- individuelle Krankheitsursache im menschlichen Genom sind die
tisch relevanten Krankheitssymp- zugeschnittene Medikamente zu sogenannten Einzelnukleotid-Poly-
tome multifaktoriell bedingt sind. entwickeln und somit „das Übel morphismen (SNPs), bei denen
Sie sind das Ergebnis von Gen- direkt an seiner Wurzel zu pa- eine DNA-Base mit einer anderen
Gen-Umwelt-Interaktionen, bei cken“. In Verbindung mit der Ent- ausgetauscht worden ist. Für die
denen mehrere Gene eine Rolle wicklung einer verbesserten und Pharmakogenomik sind besonders
spielen. Jedes Gen ist in seiner differenzierten Diagnostik könnte solche SNPs von großer Bedeu-
Funktion notwendig, jedoch nicht so im Idealfall die genetische Dis- tung, die potentiell einen signifi-
hinreichend. Der von einem Medi- position bereits vor dem Eintritt kanten Einfluss auf die Struktur,
kament ausgelöste Effekt basiert der Erkrankung festgestellt und Funktion und Regulation der Ex-
in der Regel auf einer ganzen Ket- die Entwicklung der Erkrankung pression von Proteinen haben.
tenreaktion zwischen Molekülen, durch frühzeitige pharmazeu- Nach den ersten systematischen
an deren Ende schließlich eine zel- tische Intervention verhindert Genanalysen zeigt sich, dass Gene
luläre Reaktion steht. Außerdem werden. und das menschliche Genom sehr
können Umweltfaktoren wie Er- Alle Aspekte einer modernen viel variabler sein können als ur-
nährung, Tabakkonsum, Alkohol- Pharmakogenomik erfordern im- sprünglich angenommen. Was das
genuss etc. die Wirkung von Me- mer die Kenntnis der Variabilität Ausmaß der interindividuellen
dikamenten beeinflussen. Mehr von Genen, die für Zielmoleküle DNA-Sequenzvariabilität anbe-
oder weniger ausgeprägte, wenig pharmakologischer Substanzen trifft, so unterscheiden sich zwei
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SNP 1 2 3 senpaare). Die große Herausforde- zu identifizieren, die mit den Phä-
rung besteht nun darin, die wich- notypen assoziiert sind. Solche
Genotyp C/G T/A C/G
tigen von den unwichtigen Varian- „Assoziationsanalysen“ werden
Haplotyp 1 C T C ten zu trennen, das „Signal“ aus gegenwärtig als Strategie der
Haplotyp 2 G T C dem „Rauschen“ einer hohen Zukunft in der Erforschung gene-
: gegebenen natürlichen Variabilität tisch komplexer Erkrankungen
zu filtern. bzw. Merkmalsbereiche angese-
Haplotyp 8 G A G
Der erste Schritt im Gesamt- hen. Die „ultimative“ Strategie
prozess der Analyse von Genotyp- könnte darin bestehen, alle Gene
Aus n SNPs ergeben sich 2n Haplo- Phänotyp-Beziehungen besteht in des Genoms simultan in Gesun-
typen. Bei 3 SNPs würde dies 8 ver- der Identifizierung von sogenann- den und Kranken zu untersuchen.
schiedene Haplotypen mit 36 ver- ten „Kandidatengenen“, d. h. von
schiedenen Genotypen ergeben. In Genen, die aufgrund ihrer Funk-
der Regel entdeckt man nur einen tion und/oder aufgrund ihrer chro- Die Zukunft muss
Bruchteil der theoretisch möglichen mosomalen Lokalisation eine Rol- erarbeitet werden
Anzahl an Haplotypen im mensch- le bei der Krankheitsentstehung
lichen Genom. spielen oder Zielmolekül für Phar- Das Genom und seine kodierten
Grafik: Hoehe/Sauer maka sein könnten. Diese Gene Proteine sind Funktionseinheiten,
sind als Kandidaten für eine syste- die den Phänotyp beeinflussen
matische Variationsanalyse be- und letztlich auch erste Schlussfol-
nichtverwandte Menschen in ihrer sonders interessant. Der Schlüs- gerungen auf die zugrundeliegen-
Genomsequenz insgesamt in 0,1 selschritt für die Identifikation von de Pathologie zulassen. Daher ist
Prozent der Sequenz, d. h. in ca. Krankheitsgenen schlechthin ist es zwingend, die gesamten Se-
3 Millionen der insgesamt 3 Milli- der systematische Vergleich von quenzen (und nicht Bruchstücke)
arden Basen. Je nach Art der Se- Kandidatengen-Sequenzen in gro- der individuellen Gene einschließ-
quenz können SNPs alle 300 bis ßen Gruppen von Gesunden und lich ihrer regulierenden, exoni-
3000 Basen auftreten, wenn man Kranken oder Individuen, die sich schen und wichtigen intronischen
zwei haploide Genome vergleicht. hinsichtlich ihrer Reaktion auf Regionen zu analysieren. Darüber
Betrachtet man systematisch Pharmaka unterscheiden, um die hinaus ist es essentiell, in den di-
Gene und ihre regulatorischen Se- jeweiligen spezifischen Varianten ploiden Organismen, zu denen der
quenzen in einigen hundert Indivi-
duen, so tritt ca. alle 200 bis 300 a
Basenpaare ein SNP in kodieren- Polymorphes Spektrum
den Genregionen auf. Eine größe- für den µ Opiat-Rezeptor
re Dichte von SNPs zeigt sich in
den regulatorischen Sequenzen
(ein SNP ca. alle 100 bis 200 Ba-
Darstellung der wesentlichen Schrit-
te/Ergebnisse einer umfangreichen
Kandidatengen-Studie: Es wurde das b
Gen für den menschlichen µ Opiatre- Das menschliche Gen für den µ Opiat
zeptor in 250 Individuen (Suchterkran-
kungen und Kontrollen) vergleichend
Rezeptor: Haplotypen
sequenziert. Insgesamt wurden 43
unterschiedliche Genvarianten in ca.
6700 Basenpaaren regulierender, exoni-
scher und intronischer Sequenzen iden-
tifiziert (a). Bezieht man diejenigen 25
Varianten in die weiteren Analysen mit
ein, die mit einer Frequenz von min-
destens 1% vorkamen, so konnten in
einer Untergruppe von 172 gesunden
und kranken Individuen 81 verschiede-
ne Genotypen (die Summe aller ,Geno-
typen’ an den 25 polymorphen Stellen)
beobachtet werden, deren zugrundelie-
gende Haplotypenpaare mittels eines
entsprechenden Haplotyp-Programmes
durch 52 verschiedene Haplotypen er-
klärt werden konnten (b).
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c
Kommt die Einteilung von Haplotypen
maßgeschnei-
derte Pille?
Mensch gehört, die jeweils spezi-
fischen Kombinationen der Genva-
rianten der väterlichen und mütter-
lichen Chromosomen des Genes
(die sogenannten Haplotypen) zu
bestimmen. Nur eine solche exak-
te Bestimmung macht es möglich,
diejenigen Varianten eines Genes
herauszufiltern, die den potentiell d
veränderten Funktionen eines Pro- Das menschliche Gen für den
teins zugrunde liegen. Die Identifi- µ Opiat Rezeptor
zierung dieser Varianten stellt eine
besondere Herausforderung dar,
wenn die Anzahl der gegebenen
Varianten und die Anzahl der hete-
rozygoten Positionen in einem
Gen sehr hoch sind. Die große
Zahl erfordert auch die Entwick-
lung neuer Bioinformatik-Algorith-
men, um unter Berücksichtigung
der gesamten gegebenen natür-
lichen Variabilität Assoziations-
analysen durchführen zu können.
Die entscheidenden Vorausset-
zungen für eine individualisierte
Arzneimitteltherapie, nämlich die
Analyse und Etablierung von Ge- Auf der Basis einer Klassifizierung der Haplotypen mittels hierarchischer Cluster-
notyp-Phänotyp-Beziehungen vor analyse (c) konnte schließlich eine Gruppe von Haplotypen ermittelt werden, die
dem Hintergrund einer hohen signifikant höher bei Suchtpatienten beobachtet wurden, und denen eine spezifi-
natürlichen genomischen Variabi- sche Konstellation von 5 Varianten gemeinsam war (d). Diese Variantenkombina-
lität, können erst durch nachhal- tion könnte potentiell ein Risikoprofil für Suchterkrankungen darstellen.
tige Fortschritte auf dem Gebiet
der Pharmakogenomik realisiert
werden. Diese betreffen die Ent- beitet werden. Vieles liegt ferner, Hoehe, M.R., Köpke, K., Wendel, B., Flach-
meier, C., Kidd, K.K., Berrettini, W.H.,
wicklung entsprechend effizienter als heute im Zuge der Genom- Church, G.M.: (2000) Sequence variability
und kostengünstiger Hoch-Durch- Begeisterung suggeriert wird, and candidate gene analysis in
complex disease: Association of µ Opioid
satz-Technologien, die Entwicklung manches wird nicht lösbar oder Receptor Gene Variation with Substance
entsprechender Bioinformatik- umsetzbar sein. Auf der anderen Dependence. Hum. Mol. Genet. 19:
2895–2908
Algorithmen und -Kapazitäten Seite jedoch liegen auf dem Gebiet Hoehe, M.R., Timmermann, B., Lehrach, H.:
ebenso wie die Bereitstellung her- der Pharmakogenomik bereits (2002) Haplotypen und die systematische
Analyse genetischer Variation: Krank-
vorragend charakterisierter Patien- wichtige und wertvolle Ergebnisse heitsgene, „Drug Targets“ und Pharma-
tenkohorten in hinreichender An- vor, deren unmittelbare Umset- kogenomik. Biospektrum Sonderausgabe
2002, 8. Jahrgang, 478-485
zahl und die Generierung der not- zung bereits eine deutliche Verbes- Licinio, J., Wong, M.-L.: (2002, Hrsg.) Phar-
wendigen Datenmengen. Am Ende serung der Qualität der derzeitigen macogenomics. The Search for Individu-
alized Therapies. Wiley-VCH, Weinheim
steht schließlich die Notwendigkeit Arzneimitteltherapien zur Folge
der Validierung von Ergebnissen hätte – zum Wohle der Patienten. Internettipps:
durch funktionelle Analysen und
Übersichtsartikel über Pharmakogenomik
die Frage der Umsetzbarkeit durch Literaturhinweise: im Web:
pharmazeutisch-industrielle Pro- – http://www.nature.com/nsu/981015/
McCarthy, J.J., Hilfiker, R.: (2000) Nature 981015-4.html
gramme. Mit anderen Worten, die Biotechnology, 18, 505-508 – http://www.jpharmacogenetics.com
Gut, I.G.: (2001) Pharmakogenetik und Mas- – http://www.lifescience.de/ratgeber/mit-
Zukunft der individualisierten Arz- senspektrometrie, Medizinische Genetik, te/index2.html
neimitteltherapie muss erst erar- 13, 281-284
44 mensch+umwelt spezial 16. Ausgabe 2003Sie können auch lesen
