Lynch-Syndrom Hereditäres nicht-polypöses Kolon-Karzinom HNPCC - Fachinformation für Ärzte - genetikum
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Lynch-Syndrom Hereditäres nicht-polypöses Kolon-Karzinom HNPCC Fachinformation für Ärzte Neu-Ulm I Stuttgart I München I Singen I Prien I Künzelsau
Darmkrebs stellt bei Frauen die am (MSI) eine entscheidende Rolle zu.
zweithäufigsten und bei Männern HNPCC ist das häufigste vererbte, für
die am dritthäufigsten diagnostizier- kolorektale Karzinome prädisponierende
te Krebserkrankung dar. Etwa jede 18. Tumorsyndrom mit einer Häufigkeit von
Frau und jeder 15. Mann erkranken 3 % bezogen auf alle neu diagnostizier-
im Laufe ihres Lebens an Darmkrebs. ten kolorektalen Karzinome.
Gebärmutterkrebs ist wiederum die
viert-häufigste Krebserkrankung bei
Frauen. Etwa jede 50. Frau erkrankt Genetische Ursache
hieran. Die meisten dieser Krebs-Fäl- des HNPCC
le treten sporadisch auf. Jedoch fin-
det sich bei 20 % der an Darmkrebs Ursächlich bei HNPCC sind Mutatio-
Erkrankten eine familiäre Häufung. nen in den Genen MLH1 (37 %), MSH2
Typisch für familiär bedingten Darm- (41 %), MSH6 (13 %) und PMS2 (9 %). Diese
krebs ist das Auftreten in jungen Jahren Gene kodieren für DNA-Reparatursys-
oder wenn bei mehreren Familienmit- teme, die das Einschleichen repetitiver
gliedern Darmkrebs oder auch andere Sequenzen in das Genom verhindern
Tumore wie z. B. der Gebärmutter oder bzw. korrigieren. Ein ungesunder Le-
des Magens aufgetreten sind. bensstil (u. a. Rauchen) und eine unge-
sunde Ernährung (u. a. viel rotes Fleisch,
Bei den hereditären Syndromen mit Alkohol) begünstigen solche DNA-Schä-
Prädisposition für kolorektale Karzino- digungen. Die entsprechenden Gene
me werden Polyposis-Syndrome von liegen in doppelter Ausführung vor.
dem hereditären nicht-polypösen Ko- Dementsprechend kann – normaler-
lon-Karzinom (HNPCC, Lynch-Syndrom) weise – trotz Veränderung einer der
unterschieden. Bei familiärer adeno- beiden Genkopien durch karzinogene
matöser Polyposis (FAP) und MUTYH- Substanzen die Funktion der DNA-
assoziierter Polyposis liegen vorwiegend Reparatur-Proteine aufrecht erhalten
adenomatöse Polypen vor, bei Peutz- werden. Bei HNPCC-Mutationsträgern
Jeghers-Syndrom, Cowden-Syndrom oder liegt allerdings nur eine intakte Genko-
familiärer juveniler Polyposis hamarto- pie vor, sodass hier bereits eine einzelne
matöse Polypen. Bei HPNCC finden sich DNA-Schädigung für die Karzinogenese
dagegen in der Regel keine gehäuften ausreichen kann (siehe Abbildung).
Darmpolypen. Hier kommt der histolo-
gischen Untersuchung des Darmkrebs-
gewebes auf MikrosatelliteninstabilitätTwo-Hit-Hypothese
Sporadische Tumorentstehung
Normales 1. Mutation 2. Mutation
Zellwachstum
Wachstumsvorteil Vollständiger
Erbliche Tumorentstehung der Tumorzellen Tumor
1. Mutation in allen 2. Mutation
Zellen enthalten
Quelle: Zirn B, Mehnert K. Handbuch für die Genetische Sprechstunde. Springer-Verlag Deutschland 2018.
Erkrankungsrisiken 30 - 75 %. Frauen bekommen zu 40 - 50 %
ein Endometriumkarzinom. Das Risiko
Patienten mit Mutationen in den für Magen-, Ovar-, Pankreas-, Urothel-,
HNPCC-Genen MLH1, MSH2, MSH6 und Gallengangs-, oder Dünndarmkarzinome
PMS2 entwickeln (gemittelt für alle Mu- und ebenso für Glioblastome ist leicht er-
tationen) beinahe zu 80 % in ihrem Leben höht. Zusätzlich können Talgdrüsenade-
mindestens ein Karzinom. Sie haben eine nome und Keratoakanthome auftreten.
Lebenszeit-Prävalenz für Darmkrebs vonHNPCC: Tumorspektrum und Lebenszeitrisiken
Pauschalangaben für alle HNPCC-Gene (Daten des Deutschen HNPCC-Konsortiums)
Tumor Risiko
30 - 60 % (Frauen),
Kolorektales Karzinom
35 - 75 % (Männer)
Endometriumkarzinom 40 - 50 % (Frauen)
Ovarialkarzinom 7 - 8 % (Frauen)
Magenkarzinom 1-6 %
Karzinom Nierenbecken/Harnleiter 2-8 %
Gallengangskarzinom 1-4 %
Dünndarmkarzinom 1-4 %
ZNS-Tumoren 2%
Pankreaskarzinom 4%
Talgdrüsentumoren
Abhängig vom betroffenen Gen
(Muir-Torre-Syndrom)Genotyp-Phänotyp-Korrelation Das Krankheitsbild wird autosomal-
dominant vererbt. Dementsprechend
Die spezifischen Risiken für die unter- geben Mutationsträger die entspre-
schiedlichen HNPCC-assoziierten Karzi- chende Mutation zu 50 % an ihre Nach-
nome unterscheiden sich entsprechend kommen weiter. Verwandten von Mu-
des betroffenen Gens: tationsträgern wird eine Genetische
Beratung und ggf. eine genetische Dia-
MLH1 und MSH2 haben ähnlich gnostik angeboten.
hohe Prävalenzen in Bezug auf
kolorektale und Endometrium-
Karzinome Genetische Diagnostik
MSH2-Mutationsträger erkranken
häufiger an Urothel-Karzinomen Wenn bei der molekulargenetischen
und Talgdrüsenadenomen Keimbahnmutationsanalyse eine be-
MSH6- und PMS2-Mutationen kannte pathogene Mutation in einem
scheinen seltener und zu einem der HNPCC-Gene festgestellt wird,
späteren Erstdiagnose-Alter ist davon auszugehen, dass damit die
HNPCC-Karzinome zu verursachen krankheitsversursachende Genverände-
(das trifft allerdings nicht auf rung gefunden worden ist. Jedoch kann
Endometriumkarzinome zu) trotz eindeutiger familiärer Häufung
nicht immer eine Mutation nachgewie-
Die spezifischen Risiken, die bei einzel- sen werden. Dann ist entweder ein rein
nen Mutationen in den unterschied- zufälliges Auftreten – ohne oder mit
lichen DNA-Reparaturgenen bestehen, nur geringer genetischer Komponente –
überschneiden sich jedoch für die je- denkbar, ursächlich könnte dann aber
weiligen Karzinome. Aus diesem Grund auch eine nicht untersuchte bzw. bis-
werden die Früherkennungsmaßnah- lang nicht bekannte Mutation sein. Des
men nicht an die jeweilige Mismatch- Weiteren finden sich manchmal VUS
Repair-Mutation angepasst, sondern (Variants of Uncertain Significance),
gelten einheitlich für alle Lynch-Syn- also Varianten ohne bislang beschrie-
drome. bene Krankheitsassoziation oder ohne
bestätigte Signifikanz für das Auftreten
HNPCC-assoziierte Karzinome treten von HNPCC-Tumoren.
bereits bei Mutation eines Allels des
entsprechenden DNA-Reparaturgens auf.Indikationskriterien für eine Amsterdam-II-Kriterien – Alle
genetische Diagnostik Kriterien müssen erfüllt sein:
Eine genetische Diagnostik auf Vorlie- Mindestens drei Familienmit-
gen einer Keimbahnmutation soll dann glieder mit HNPCC-assoziiertem
bei Darmkrebspatienten erfolgen, wenn Karzinom (Kolon/Rektum,
entweder positive Amsterdam II-Kriterien Endometrium, Dünndarm,
(siehe unten) vorliegen oder wenn bei Nierenbecken/Ureter)
positiven revidierten Bethesda-Kriterien Ein Betroffener ist Verwandter
(siehe unten) ein Mikrosatelliten-instabi- ersten Grades der beiden anderen
les Karzinom vorliegt. Betroffenen
Positive Amsterdam-/Bethesda-Kriterien + nachgewiesene MSI
V.a. HNPCC/LYNCH-SYNDROM
Aufklärung gemäß GenDG oder Genetische Beratung
Keimbahnmutationsanalyse
Ergebnismitteilung im Rahmen einer Genetischen Beratung
Nachweis einer Kein Nachweis einer
pathogenen MMR-Gen-Mutation pathogenen MMR-Gen-Mutation
Diagnose Lynch-Syndrom Diagnose HNPCC-Syndrom
Prädiktive Testung weiterer Prädiktive Testung weiterer
Familienmitglieder nach Genetischer Familienmitglieder nicht möglich
Beratung
Ausschluss der Nachweis der
pathogenen pathogenen
Mutation Mutation
Vorsorge
HNPCC – Vorsorge
entsprechend
asympt.
Bevölkerung
Quelle: S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019.Erkrankungen in mindestens Synchrone/metachrone Kolon-/
zwei aufeinanderfolgenden Rektumkarzinome oder HNPCC-
Generationen assoziierte Karzinomerkrankungen
Mindestens ein Betroffener mit (Endometrium, Nierenbecken/
der Diagnose eines Karzinoms vor Ureter, Dünndarm, Magen, Pankreas,
dem 50. Lebensjahr Gallengang, Ovar, hepatobiliäres
Ausschluss einer Familiären System und Gehirn – üblicherweise
Adenomatösen Polyposis (FAP) Glioblastome, Talgdrüsenadenome
und Keratoakanthome), unabhängig
Wenn alle Amsterdam-II-Kriterien zutref- vom Alter
fen, wird zum einen die Keimbahnmuta- Kolorektales Karzinom mit MSI-H
tionsanalyse empfohlen, zum anderen typischer Morphologie (lympozytäre
kann unabhängig vom genetischen Test- Infiltration, muzinöse und/oder
ergebnis die klinische Diagnose HNPCC Siegelring-Differenzierung bzw.
gestellt werden. noduläres Wachstum), diagnostiziert
vor dem 60. Lebensjahr
Aus den revidierten Bethesda-Kriterien Patient mit kolorektalem Karzinom
ergibt sich dagegen nur der Verdacht, und mindestens einem erstgradig
dass bei einem an Darmkrebs erkrank- Verwandten mit einem HNPCC-
ten Patienten eine erbliche Form vor- assoziierten Tumor, dessen Erst-
liegen könnte. Hier muss zunächst noch diagnose vor dem 50. Lebensjahr
die Untersuchung des Tumorgewebes gestellt wurde
auf Mikrosatelliteninstabilität erfolgen. Patient mit kolorektalem Karzinom
Liegt eine solche vor, kann die Diagnose und mindestens zwei erst- oder
durch den Gentest bestätigt werden. zweitgradig Verwandten mit
HNPCC-assoziierten Tumoren (s. o.)
Nach den revidierten Bethesda-Kriterien unabhängig vom Alter
muss mindestens ein Kriterium erfüllt
sein: Die deutsche S3-Leitlinie zum kolorekta-
len Karzinom empfiehlt ein diagnosti-
Kolorektales Karzinom, Erstdiagnose sches Vorgehen entsprechend dem Algo-
vor dem 50. Lebensjahr rithmus (Abbildung siehe links).Konsequenzen und Vorsorge 1. Verwandte ersten Grades von Patien-
ten mit kolorektalem Karzinom sollten
Vorgehen bei Nachweis einer krank- in einem Lebensalter, das 10 Jahre vor
heitsauslösenden Mutation dem Alterszeitpunkt des Auftretens des
Karzinoms beim Indexpatienten liegt,
Wenn eine krankheitsauslösende Muta- erstmals komplett koloskopiert werden
tion in einem Risikogen nachgewiesen (spätestens im Alter von 40 - 45 Jahren).
wird, ist die intensivierte Früherkennung Die Koloskopie sollte bei polypenfreiem
bzw. Nachsorge entscheidend. Darm in der ersten Koloskopie mindes-
tens alle 10 Jahre wiederholt werden.
Ab dem 25. Lebensjahr:
Jährliche körperliche Untersuchung, 2. Erstgradig Verwandte von Patienten
Koloskopie, Bauch-Ultraschall-Unter- aus Familien, die die Amsterdam II-Kri-
suchung, bei Frauen gynäkologische terien (s. o.) erfüllen und gleichzeitig
Untersuchung. eine Mikrosatelliten-Stabilität im Karzi-
nom aufweisen, sollten engmaschiger
Ab dem 35. Lebensjahr: (als alle 10 Jahre) überwacht werden:
Zusätzlich jährlich eine ergänzende Gas- Zeigen mindestens zwei unabhängige
troskopie, bei Frauen Probenentnahmen Karzinome aus der Familie eine Mikro-
aus der Gebärmutter. satelliten-Stabilität, sollte ab dem 25.
Lebensjahr in Intervallen von 3 - 5 Jahren
Aktuell gibt es weder eine ursächliche koloskopiert werden. Ist nur ein Karzi-
Therapie für das HNPCC-Syndrom noch nom aus der Familie untersucht worden
eine Prophylaxe, die über die Empfehlung und weist eine Mikrosatelliten-Stabili-
eines gesunden Lebensstils hinausgeht. tät auf, sollten zusätzlich Früherken-
Die Leitlinie zum kolorektalen Karzinom nungsuntersuchungen auf Endome-
sieht sowohl von einer Vorsorge-Kolekto- triumkarzinom und Magenkarzinom
mie als auch von der Einnahme von ASS ebenfalls in Intervallen von 3 - 5 Jahren
zur Karzinomprophylaxe ab. durchgeführt werden.
Vorgehen bei familiärer Darmkrebs- 3. Bei erstgradig Verwandten von Pa-
häufung ohne Nachweis einer krank- tienten mit kolorektalem Karzinom aus
heitsauslösenden Mutation Familien, in denen die Bethesda-Krite-
rien, nicht aber die Amsterdam-Krite-
Nach der Darmkrebs-Leitlinie gibt es fol- rien erfüllt sind, sollte in kürzeren Inter-
gende Empfehlungen: vallen koloskopiert werden: Wenn keinTumorgewebe zur Untersuchung auf HNPCC-typische Auffälligkeiten zur Ver- fügung steht, sollte das Intervall 3 Jahre nicht überschreiten. Wenn das Tumor- gewebe eine Mikrosatelliten-Stabilität oder eine niedrige Mikrosatelliten- Instabilität zeigt, sollte das Intervall 3 - 5 Jahre betragen. Unterschiede zwischen HNPCC- assoziierten und sporadischen kolorektalen Karzinomen Kolorektale Karzinome im Rahmen eines HNPCC-Syndroms entstehen vornehm- lich rechts-kolisch. Die Adenom-Karzi- nom-Sequenz scheint schneller voranzu- schreiten als bei sporadischen Tumoren, zudem liegen HNPCC-assoziierte Tumo- ren bei Erstdiagnose häufiger in höheren UICC-Stadien vor. Trotzdem haben Mikro- satelliten-instabile, kolorektale Karzino- me eine signifikant bessere Prognose als Mikrosatelliten-stabile Tumore. Es wird vermutet, dass die von den DNA-Repeats (entspricht der Mikrosatelliteninstabili- tät) kodierten Proteine ein höheres immu- nogenes Potential tragen und dass daher HNPCC-assoziierte Darmkrebszellen bes- ser vom Immunsystem erkannt wer- den. Darüber hinaus kann sich auch die Therapie bei HNPCC von der bei spora- dischen Tumoren unterscheiden, da hier bisweilen eine Immun-Checkpoint-Inhi- bitor-Therapie (mit Nivolumab, Pembro- lizumab) möglich ist.
Quellen Møller P et al. Cancer risk and survival in
path_MMR carriers by gene and gender
Krebs in Deutschland für 2013/2014, Ro- up to 75 years of age: a report from the
bert-Koch-Institut, Berlin 2017. Prospective Lynch Syndrome Database.
Gut. 2017;67(7):1306-1316.
S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019.
Zirn B, Mehnert K. Handbuch für die Ge-
netische Sprechstunde. Springer-Verlag
Deutschland 2018.
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syndrome among patients with colorec-
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2012 Oct 17;308(15):1555-65.
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Drescher KM et al. Current hypothe-
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Syndrome patients. Clin Dev Immunol.
2010;2010:170432.
Popat S et al. Systematic Review of Mi-
crosatellite Instability and Colorectal
Cancer Prognosis. J Clin Oncol. 2005 Jan
20;23(3):609-18.Unsere Ärzte,
Ihre Ansprechpartner für
familiären Darmkrebs
Dr. med. Karl Mehnert
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Birgit Zirn
Dr. med. Gabriele du Bois
Dr. med. Silke Hartmann
Helena Böhrer-Rabel
Dr. med. Maren Wenzel
Dr. med. Guntram Borck
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Dr. med. Anna Lena Burgemeister
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Unser Diagnostik-
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